무정자증 불임남성에서 관찰된 SRY 유전자의 중복을 동반한 일동원체성 derivative Y 염색체 Monocentric Derivative Y Chromosome with Duplication of the SRY Gene in an Azoospermic Male원문보기
Y 염색체의 구조적 이상은 남성의 정상적인 고환의 분화와 정자생성과정에 영향을 미친다. 본 증례의 무정자증 남성의 혈액세포에서 관찰된 비정상 Y 염색체는 SRY를 포함한 부분적 단완 중복과 Yq12 이질염색질 결실로 재배열된 일동원체성 derivative Y 염색체이다. 이러한 형태의 Y 염색체에 대해서는 매우 드물게 보고되어 있다. 이는 분자세포유전학 및 분자유전학 검사를 통하여 46,X,der(Y)(pter${\rightarrow}$q11.23::p11.2${\rightarrow}$ pter).ish der(Y)(DYZ3+,DYZ1-,SRY++) 의 결과를 얻었다. 증례의 남성은 비정상 Y 염색체를 가졌음에도 불구하고 정상적인 고환의 크기와 혈액내 성호르몬의 수치는 정상이었다. 하지만 양측성 정계정맥류와 고환생검결과 정자형성기능저하증의 소견을 보였다. 이러한 비정상 Y 염색체는 부계의 감수분열 또는 배발생 초기 단계에서 Y 염색체 자매염색분체의 재배열 또는 Y 염색체내 비대립동종재조합(Non-allelic homologous recombination) 현상 때문에 일어난 것으로 생각되며 환자의 생식세포 분열과정 중 X-Y 성염색체 PAR1 (pseudoautosomal region 1) 부위가 접합하는 2가염색체 (X-Y bivalent) 형성장애기전으로 정자생성 또는 정자성숙 단계에 문제가 생긴 것으로 생각된다. 또한 남성특이영역(male specific region of the Y chromosome, MSY)에서 불임과 관련된 유전자들의 결실과 변이 등의 원인도 배제할 수 없을 것이다. 본 증례는 무정자증 불임남성의 생식과 관련된 표현형이 다양한 원인으로 결정될 수 있음을 시사하며 아울러 불임남성에 대한 보다 정확하고 자세한 분자 세포 유전학적 분석들이 불임 남성의 치료에도 도움이 될 것이라 생각한다.
Y 염색체의 구조적 이상은 남성의 정상적인 고환의 분화와 정자생성과정에 영향을 미친다. 본 증례의 무정자증 남성의 혈액세포에서 관찰된 비정상 Y 염색체는 SRY를 포함한 부분적 단완 중복과 Yq12 이질염색질 결실로 재배열된 일동원체성 derivative Y 염색체이다. 이러한 형태의 Y 염색체에 대해서는 매우 드물게 보고되어 있다. 이는 분자세포유전학 및 분자유전학 검사를 통하여 46,X,der(Y)(pter${\rightarrow}$q11.23::p11.2${\rightarrow}$ pter).ish der(Y)(DYZ3+,DYZ1-,SRY++) 의 결과를 얻었다. 증례의 남성은 비정상 Y 염색체를 가졌음에도 불구하고 정상적인 고환의 크기와 혈액내 성호르몬의 수치는 정상이었다. 하지만 양측성 정계정맥류와 고환생검결과 정자형성기능저하증의 소견을 보였다. 이러한 비정상 Y 염색체는 부계의 감수분열 또는 배발생 초기 단계에서 Y 염색체 자매염색분체의 재배열 또는 Y 염색체내 비대립동종재조합(Non-allelic homologous recombination) 현상 때문에 일어난 것으로 생각되며 환자의 생식세포 분열과정 중 X-Y 성염색체 PAR1 (pseudoautosomal region 1) 부위가 접합하는 2가염색체 (X-Y bivalent) 형성장애기전으로 정자생성 또는 정자성숙 단계에 문제가 생긴 것으로 생각된다. 또한 남성특이영역(male specific region of the Y chromosome, MSY)에서 불임과 관련된 유전자들의 결실과 변이 등의 원인도 배제할 수 없을 것이다. 본 증례는 무정자증 불임남성의 생식과 관련된 표현형이 다양한 원인으로 결정될 수 있음을 시사하며 아울러 불임남성에 대한 보다 정확하고 자세한 분자 세포 유전학적 분석들이 불임 남성의 치료에도 도움이 될 것이라 생각한다.
Structural abnormalities of the Y chromosome affect normal testicular differentiation and spermatogenesis. The present case showed a rare monocentric derivative Y chromosome with partial duplication of Yp including the SRY gene and deletion of Yq12 heterochromatin. The karyotype was 46,X,der(Y)(pter...
Structural abnormalities of the Y chromosome affect normal testicular differentiation and spermatogenesis. The present case showed a rare monocentric derivative Y chromosome with partial duplication of Yp including the SRY gene and deletion of Yq12 heterochromatin. The karyotype was 46,X,der(Y)(pter${\rightarrow}$q11.23::p11.2${\rightarrow}$pter).ish der(Y)(DYZ3+,DYZ1-,SRY++), confirmed through a FISH study. Even though the patient possessed an abnormal Y chromosome, testicular biopsy showed normal testicular volumes in the proband, with gonadal hormonal levels in the normal range but bilateral varicocele and hypospermatogenesis. We speculate that the abnormal Y chromosome arose from sister chromatids during Y chromosome recombination or intra chromosomal NAHR (non-allelic homologous recombination) during meiosis in the patient's father or in the very early stages of embryogenesis. The derivative Y chromosome might interfere in the meiotic stage of spermatogenesis, leading to the developmental arrest of germ cells. The present case illustrates that the infertility phenotype can have various causes. Also, it emphasizes the importance of accurate and various genetic analyses and could aid in male infertility treatment.
Structural abnormalities of the Y chromosome affect normal testicular differentiation and spermatogenesis. The present case showed a rare monocentric derivative Y chromosome with partial duplication of Yp including the SRY gene and deletion of Yq12 heterochromatin. The karyotype was 46,X,der(Y)(pter${\rightarrow}$q11.23::p11.2${\rightarrow}$pter).ish der(Y)(DYZ3+,DYZ1-,SRY++), confirmed through a FISH study. Even though the patient possessed an abnormal Y chromosome, testicular biopsy showed normal testicular volumes in the proband, with gonadal hormonal levels in the normal range but bilateral varicocele and hypospermatogenesis. We speculate that the abnormal Y chromosome arose from sister chromatids during Y chromosome recombination or intra chromosomal NAHR (non-allelic homologous recombination) during meiosis in the patient's father or in the very early stages of embryogenesis. The derivative Y chromosome might interfere in the meiotic stage of spermatogenesis, leading to the developmental arrest of germ cells. The present case illustrates that the infertility phenotype can have various causes. Also, it emphasizes the importance of accurate and various genetic analyses and could aid in male infertility treatment.
* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.
문제 정의
특히 Y 염색체의 구조적 이상에는 결실, 고리염색체, Y-상염색체 또는 X-Y 성염색체 전좌, 등완염색체, 이동원체성 염색체들이 많이 관찰되며 이러한 이상들은 생식기관 형성저하증, 생식선 발생장애, 정자생성 또는 정자성숙장애, 성호르몬 분비장애, 모호 생식기 등 남성의 생식기능에 유해한 결과를 초래할 수 있다. Y 염색체의 구조적 이상 중에서도 중심절이 두 개인 이동원체(dicentric) 형태는 비교적 흔하게 발견되지만 본 증례에서는 SRY 를 포함한 부분적 단완 중복과 Yq12 이질염색질 결실로 재배열된일동원체성 derivative Y 염색체가 관찰되어 보고하고자 한다.
제안 방법
일반적인 세포유전학 검사로 환자의 말초혈액으로부터 배양 후 얻은 혈액세포를 GTL-분염법을 이용하여 20개의 유사분열 전·중기세포에서 핵형을 관찰하였다.
대상 데이터
29세 남성으로 무정자증을 주소로 내원하였고, 외형상 특이소견은 보이지 않았다. 조직학적 소견으로 고환의 크기(testis volume) 는정상(오른쪽 20 mL, 왼쪽 20 mL) 이었으나, 양측성 정계정맥류(bilateral varicoceles) 소견을 보였고, 외과적 절제술(varicocelectomy) 이력이 있었다.
이론/모형
분자세포유전학 검사로 Y 염색체의 구체적인 구조적 이상을 확인하기 위하여 형광동소보합법(fluorescence in situ hybridization, FISH)을시행하였다. CEP X Spectrum Green/LSI SRY Spectrum Orange (Vysis, Abott), Y alpha satellite locus (DYZ3) Spectrum Orange/Y satellite III locus(DYZ1) Spectrum Green (Vysis, Abott) 의위치특이탐색자를 이용하여 검사한 결과, Y 염색체의 중심절은 하나이고 장완의 이질염색질(Yq12) 부위는 결실되었으며 성결정유전자 SRY는 Y 염색체 양쪽 말단에서 모두 관찰되었다(Fig.
성능/효과
분자세포유전학 검사로 Y 염색체의 구체적인 구조적 이상을 확인하기 위하여 형광동소보합법(fluorescence in situ hybridization, FISH)을시행하였다. CEP X Spectrum Green/LSI SRY Spectrum Orange (Vysis, Abott), Y alpha satellite locus (DYZ3) Spectrum Orange/Y satellite III locus(DYZ1) Spectrum Green (Vysis, Abott) 의위치특이탐색자를 이용하여 검사한 결과, Y 염색체의 중심절은 하나이고 장완의 이질염색질(Yq12) 부위는 결실되었으며 성결정유전자 SRY는 Y 염색체 양쪽 말단에서 모두 관찰되었다(Fig. 2).
일반적인 세포유전학 검사로 환자의 말초혈액으로부터 배양 후 얻은 혈액세포를 GTL-분염법을 이용하여 20개의 유사분열 전·중기세포에서 핵형을 관찰하였다. International Systemic for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN, 2009) 명명법에 준하여 최소 550 밴드이상의 고해상도를 지닌 세포를 분석하였고, Y 염색체의 크기가 너무 작은 것을 의심하여 CBG-분염법과 DA-DAPI 분염법으로 Y 염색체를 관찰한 결과, 장완의 Yq12 이질염색질 부위가 보이지 않는 구조적 이상을 보였다(Fig. 1).
조직학적 소견으로 고환의 크기(testis volume) 는정상(오른쪽 20 mL, 왼쪽 20 mL) 이었으나, 양측성 정계정맥류(bilateral varicoceles) 소견을 보였고, 외과적 절제술(varicocelectomy) 이력이 있었다. 고환조직정자채취술(testicular sperm extraction, TESE) 고환생검결과, 정자형성기능저하증(hypospermatogenesis, 0-10 spermatids/tubules)과 고환위축증(testicular atrophy) 또는 지주세포 증후군(Sertoli-cell-only syndrome)이 의심되는 소견을 보였다.
본 증례를 통하여 무정자증 불임남성의 생식과 관련된 표현형은 다양한 원인으로 결정될수 있음을 보여주었다. 또한 Y 염색체의 크기에 대한 다양성 때문에 정상 Y 염색체로 잘못 판독될 가능성을 시사하였다. 따라서 무정자증 불임남성의 Y 염색체의 크기와 형태의 다양성에 대하여 좀더 세심한 관찰이 필요하며, 경우에 따라 추가적인 실험을 통해 보다정확한 Y 염색체의 정보를 제공함으로써 불임남성의 적절한 치료에도 도움이 될 것으로 생각한다.
본 증례를 통하여 무정자증 불임남성의 생식과 관련된 표현형은 다양한 원인으로 결정될수 있음을 보여주었다. 또한 Y 염색체의 크기에 대한 다양성 때문에 정상 Y 염색체로 잘못 판독될 가능성을 시사하였다.
분자유전학적 검사로는 환자의 말초혈액으로부터 추출한 genomic DNA를 검체로 16개 STS (sequence tagged site) 마커를 이용한 중합효소연쇄반응으로 Yp 부위와 Yq11 부위의 Azoospermia factor region (AZF)의 미세결실은 없는 것으로 확인하였다(Fig. 3).
위의 결과들을 종합하여 볼 때 Y 염색체의 이질염색질 부위는 결실되고그 부위에SRY 를포함하는 단완의 일부가 중복된 것으로 생각되어지며, 최종적으로 46,X,der(Y)(pter→q11.23::p11.2→pter).
29세 남성으로 무정자증을 주소로 내원하였고, 외형상 특이소견은 보이지 않았다. 조직학적 소견으로 고환의 크기(testis volume) 는정상(오른쪽 20 mL, 왼쪽 20 mL) 이었으나, 양측성 정계정맥류(bilateral varicoceles) 소견을 보였고, 외과적 절제술(varicocelectomy) 이력이 있었다. 고환조직정자채취술(testicular sperm extraction, TESE) 고환생검결과, 정자형성기능저하증(hypospermatogenesis, 0-10 spermatids/tubules)과 고환위축증(testicular atrophy) 또는 지주세포 증후군(Sertoli-cell-only syndrome)이 의심되는 소견을 보였다.
후속연구
또한 Y 염색체의 크기에 대한 다양성 때문에 정상 Y 염색체로 잘못 판독될 가능성을 시사하였다. 따라서 무정자증 불임남성의 Y 염색체의 크기와 형태의 다양성에 대하여 좀더 세심한 관찰이 필요하며, 경우에 따라 추가적인 실험을 통해 보다정확한 Y 염색체의 정보를 제공함으로써 불임남성의 적절한 치료에도 도움이 될 것으로 생각한다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
남성불임은 어떻게 구분되는가?
전체 불임의 원인 중에서 약 40-60% 가 남성 쪽에 원인이 있는 것으로 보고되고 있으며 남성불임은 정액검사의 결과에 따라 정자의 수가 부족한 희소정자증(oligozoospermia)과 정자가 없는 무정자증(azoospermia)으로 크게 분류할 수 있다. 정자생성과 정자성숙 장애가 있는 비폐쇄성(non-obstructive) 무정자증 남성에게서 염색체 이상을 동반하는 경우가 10-15% 발견되며1), 대부분의 염색체 이상은 성염색체의 수적 ․ 구조적 이상들로 나타난다.
Y 염색체의 구조적 이상에는 무엇이 있는가?
정자생성과 정자성숙 장애가 있는 비폐쇄성(non-obstructive) 무정자증 남성에게서 염색체 이상을 동반하는 경우가 10-15% 발견되며1), 대부분의 염색체 이상은 성염색체의 수적 ․ 구조적 이상들로 나타난다. 특히 Y 염색체의 구조적 이상에는 결실, 고리염색체, Y-상염색체 또는 X-Y 성염색체 전좌, 등완염색체, 이동원체성 염색체들이 많이 관찰되며 이러한 이상들은 생식기관 형성저하증, 생식선 발생장애, 정자생성 또는 정자성숙장애, 성호르몬 분비장애, 모호 생식기 등 남성의 생식기능에 유해한 결과를 초래할 수 있다. Y 염색체의 구조적 이상 중에서도 중심절이 두 개인 이동원체(dicentric) 형태는 비교적 흔하게 발견되지만 본 증례에서는 SRY 를 포함한 부분적 단완 중복과 Yq12 이질염색질 결실로 재배열된일동원체성 derivative Y 염색체가 관찰되어 보고하고자 한다.
정계정맥류는 인체에 어떠한 영향을 주는가?
이러한 정계정맥류는 전체 남성 인구의 약 15%에서 발견되고 남성 불임의 원인 중 하나이다. 이 질환에서 고환의 조정기능이 장애되는 기전에 대해서는 명확히 밝혀지지 않았지만 신(renal) 및 부신(adrenal) 정맥혈 역류, 내분비 장애, 저산소증, 음낭온도 상승효과 등이 있으며 정자의 농도, 운동성, 형태 및 수정능 등에 다양하게 영향을 미친다. 외과적 교정술(vastectomy) 후 정액지표 및 가임능이개선된다는 보고가 있다.
참고문헌 (11)
Peschka B, Leygraaf J, Van der Ven K, Montag M, Schartmann B, Schubert R, et al. Type and frequency of chromosome aberrations in 781 couples undergoing intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 1999;14:2257-63.
Roovere T, Peters M, Horelli-Kuitunen N, Molter- Vaar T, Punab M, Rootsi S, et al. Cytogenetic and molecular characterization of the derivative Y chromosome: a case study of an azoospermic patient. Clin Genet 2007;72:460-3
Cohen MM, Shaw MW, MacCluer JW. Racial differences in the length of the human Y chromosome. Cytogenetics 1996;5:34-52.
Bobrow M, Pearson PL, Pike MC. Length variation in the quinacrine-binding segment of human Y chromosomes of different sizes. Cytogenetics 1971;10:190-8.
Nazarenko SA, Nazarenko LP, Baranova VA. Intra-individual polymorphism of human Y chromosome as a result of deletion in the heterochromatin region. Genetika 1987;23:918-21.
Cohen G, Manuel A, Cohen M, Fagan K, Grunstein H. A deletion of heterochromatin only of the Y chromosome in an azoospermic male. Hum Genet 1983;64:297-300.
Moro E, Marin P, Rossi A, Garolla A, Ferlin A. Y chromosome microdeletions in infertile men with varicocele. Mol Cell Endocrinol 2000;61:67-71.
Tse JYM, Yeung WSB, Lau EYL, Tam PC, So WWK, Tang MHY, et al. Transmission of the Y chromosome microdeletion to a baby boy conceived after intracytoplasmic sperm injection. Chin Med J 2001;114;97-9.
Rabea Abol Magd Abobakr, Rashad Mahmoud Mostafa, Somaya Hosny Mahmoud, Hoda Yousry Abdallah, Gehan Hussein Ibrahim. Detection of azoospermia factor (AZF) microdeletion on Y chromosome in infertile men with azoospermia or severe oligozoospermia. Egypt J Derm & Androl 2009;29:65-72.
Shi YC, Cui YX, Zhou YC, Wei L, Jiang HT, Xia XY, et al. A rare Y chromosome constitutional rearrangement: a partial AZFb deletion and duplication within chromosome Yp in an infertile man with severe oligoasthenoteratozoospermia. Int J Andrology 2010 [Epub ahead of print].
Cui YX, Shi YC, Liu Q, Xia XY, Lu HY, Shao HF, et al. A case of agonadism associated with Y chromosome rearrangement: Cytogenetic and molecular studies. J Androl 2009;30:650-4.
AI-Helper
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.