Programmed cell death systems are important for an active type of cell deaths. Among them, a type of programmed cell death, autophagy is activated in cancer cells in response to multiple stresses and has been demonstrated to promote tumor cell survival and drug resistance. Thus, in the area of cance...
Programmed cell death systems are important for an active type of cell deaths. Among them, a type of programmed cell death, autophagy is activated in cancer cells in response to multiple stresses and has been demonstrated to promote tumor cell survival and drug resistance. Thus, in the area of cancer, over the time frame form around the 1940s to date, of the 155 small molecules, 73% are other than "synthetic", with 47% actually being either "natural products" or "directly derived therefrom". Autophagy has multiple physiological functions in multicellular organisms, including protein degradation and organelle turnover. Genes and proteins that constitute the basic machinery of the autophagic process were first identified in the yeast system and some of their mammalian orthologues have been characterized as well. Numerous oncogenes, including Akt1, Bcl-2, NF1, PDPK1, class I PI3K, PTEN, and Ras and oncosuppressors, inculuding Bec-1, Bif-1, DAPK-1, p53 and UVRAG suppress or promote the autophagy pathway. Regulation of autophagy in tumors is governed by similar principles of the normal cells, only in a much more complicated manner, given the frequently observed abnormal PI3K activation in cancer and the multitude of interactions between the PI3K/AKT/mTOR pathway and other cell signaling cascades, often also deregulated in tumor cells. Autophagy induction by some anticancer agents underlines the potential utility of its induction as a new cancer treatment modality of development for natural medicines.
Programmed cell death systems are important for an active type of cell deaths. Among them, a type of programmed cell death, autophagy is activated in cancer cells in response to multiple stresses and has been demonstrated to promote tumor cell survival and drug resistance. Thus, in the area of cancer, over the time frame form around the 1940s to date, of the 155 small molecules, 73% are other than "synthetic", with 47% actually being either "natural products" or "directly derived therefrom". Autophagy has multiple physiological functions in multicellular organisms, including protein degradation and organelle turnover. Genes and proteins that constitute the basic machinery of the autophagic process were first identified in the yeast system and some of their mammalian orthologues have been characterized as well. Numerous oncogenes, including Akt1, Bcl-2, NF1, PDPK1, class I PI3K, PTEN, and Ras and oncosuppressors, inculuding Bec-1, Bif-1, DAPK-1, p53 and UVRAG suppress or promote the autophagy pathway. Regulation of autophagy in tumors is governed by similar principles of the normal cells, only in a much more complicated manner, given the frequently observed abnormal PI3K activation in cancer and the multitude of interactions between the PI3K/AKT/mTOR pathway and other cell signaling cascades, often also deregulated in tumor cells. Autophagy induction by some anticancer agents underlines the potential utility of its induction as a new cancer treatment modality of development for natural medicines.
* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.
문제 정의
현재까지 항암제 개발의 새로운 target으로 autophagy system과 관련된 작용기전과 target molecule이 밝혀지고 있으나, 이를 이용한 천연물의약품 분야 특히, 항암제 개발과 관련된 임상연구는 이루어지지 않고 있으며, 천연물 유래의 autophagy inducible compound가 보고된 바 없다. 따라서, 본 연구에서는 autophagy와 관련된 다양한 항암제 개발에 대한 시도와 현재까지 보고된 target molecule에 대하여 새롭게 조명하여 항암제 개발에 있어 특히, 천연물신약의 새로운 target으로 autophagy system에 대한 항암제 개발의 가능성에 대하여 알아보고자 하였다.
Autophagy 활성을 유도하였을 때 기존의 항암제에 대한 효과가 더욱 뚜렷이 나타내고 있는 임상시험결과와 화학요법 항암제 및 방사선조사에 의한 stress 유발 및 autophagy 억제조절자에 대한 inhibitor assay를 통하여 다양한 autophagy의 항암보조제 및 암예방 및 치료효과 연구에도 불구하고 현재까지 천연자원식물로부터 autophagy 활성을 증가시키는 유효성분의 규명연구가 미흡한 실정이다. 이에 본 연구자는 국내 유통되고 있는 한약재 및 자생식물 라이브러리로부터 수 종의 autophagy억제 천연 식물추출물을 탐색한 바 있으며, 이로부터 유효성분 규명 및 작용기전을 연구하고 있다. 이 중 Fig.
성능/효과
Carcinogenesis에 대한 동물시험에서 또한 autophagy 능력이 억제됨이 확인되었다. Chemical carcinogen으로 유도된 Preneoplastic 간조직에서 분리된 세포 및 primary hepatocelluar carcinomas에서 정상세포에 비하여 autophagy 형성이 억제됨이 보고되었으며, hepatocelluar carcinomas로부터 분리된 autophagic vesicle에서 lysosomal enzyme의 활성이 억제되어 있음이 보고되었다 (Schwarze and Seglen 1985; Canuto et al.
즉, growth factor signaling은 PI3K/AKT/mTOR pathway의 활성을 촉진시킴으로써 결론적으로 autophagy를 억제한다. 여기에 관여되는 단백질 및 ligand 중 GPCR (G-protein coupled receptor) antagonist들은 growth factor receptor를 억제하며, lithium과 carbamazepine은 class I PI3K를 억제, perifostine과 AKT/PKB signaling inhibitor-2 (API-2)는 AKT 활성을 억제한다.
세계 항암제 시장은 2000년 기준 북미 47%, 아시아, 아프리카, 호주가 26%, 유럽이 26%를 차지 하고 있으며, 세계항암제 시장규모는 2000년 18조에서 매년 8~10%, 국내 항암제 시장규모는 2000년 900억에서 년평균 20%이상 성장하고 있다. 천연물 유래항암제는 taxol이 가장 시장 규모가 크며, 현재 전체 의약품 시장에서 천연물의약품및 천연물유래 의약품이 약 60%를 차지 하고 있는 것을 감안하면 천연물 항암제의 시장은 지속적으로 발전할 것으로 기대된다. 따라서 기존에 개발되어 임상에 사용되고 있는 target을 대상으로 천연물로부터 항암제 개발이 우선 진행될 것으로 보여지며, 이후 천연물 특유의 작용 기전이 밝혀 질 수 있을 것으로 기대된다.
따라서, 현재 미국에서는 항말라리아제인 HCQ의 autophagy 활성을 이용하여 HCQ와 bortezomib, temozolomide, ixabepilone, carboplatin, paclitaxel 및 bevacizumab와의 병용요법을 암치료 임상에서 시도하고 있다 (Chen and Karantza-Wadsworth 2009). 현재 본 연구실에서도 cisplatin 등 기존의 세포독성 항암제로 유도된 암세포의 stress상태에서 autophagy를 활성화 시키는 천연식물추출물을 처리하였을 때 암세포의 세포성장 억제가 크게 증가됨을 확인한 바 있다 (data not shown).
후속연구
Autophagy를 조절하는 다양한 oncogene 및 oncosuppressor에 대한 inhibitor 또는 activator를 천연자원식물로부터 탐색하여 새로운 항암타겟의 천연식물추출물을 개발하거나 이에 대한 유효성분의 규명 또는 이에 대한 유도체의 합성을 통하여 새로운 개념의 항암제 및 항암보조제로서 천연물신약의 개발이 가능할 것으로 판단된다.
천연물 유래항암제는 taxol이 가장 시장 규모가 크며, 현재 전체 의약품 시장에서 천연물의약품및 천연물유래 의약품이 약 60%를 차지 하고 있는 것을 감안하면 천연물 항암제의 시장은 지속적으로 발전할 것으로 기대된다. 따라서 기존에 개발되어 임상에 사용되고 있는 target을 대상으로 천연물로부터 항암제 개발이 우선 진행될 것으로 보여지며, 이후 천연물 특유의 작용 기전이 밝혀 질 수 있을 것으로 기대된다. 현재 임상에서 항암제로서의 주요 target은 Table 1과 같으며, 항암효과뿐 만 아니라 암환자의 고통을 줄여주거나 암환자의 골손실을 억제해주는 zoledronic acid 등도 포함될 수 있다 (Allgayer and Fulda 2008).
2007). 따라서, oncogene과 oncosupperssor들은 p53, mTOR 및 class III PI3K signaling 등에 의하여 autophagy를 조절하고 있는 것으로 요약될 수 있으며, 이들 유전자 및 단백질의 발현 및 signaling에 대한 inhibitor 또는 activator에 대한 연구를 통하여 autophagy를 조절함으로써 새로운 항암성분을 규명할 수 있을 것으로 사료된다 (Table 3).
특히, autophagy의 작용기전으로 Mtor pathway, p53에 의한 조절, class III PI3K 등의 경로를 통하여 조절되고 있으며, 여기에 관여하는 inhibitor로서의 oncogene 및 activator로서의 oncosuppressor들이 다양하게 밝혀지고 있다. 따라서, 이러한 inhibitor 및 activator로 작용하는 oncogene, oncosuppressor 및 작용 기전에 관여하는 modulator들을 조절할 수 있는 물질을 규명하여 기존의 항암제에 대한 보조요법이나 새로운 작용기전의 항암제 개발이 가능할 것이다. 또한, 암세포에 대한 세포독성을 유발하거나 stress상태의 암세포에 autophagy 활성을 촉진시킬 경우 암세포 성장이 크게 저해됨이 보고되고 있으며, 방사선조사시의 내성암에도 autophagy 활성 촉진자에 의하여 내성이 억제될 수 있는 가능성이 보고되고 있다.
또한, 앞서 기술된 autophagy system을 억제하는 조절자에 대한 inhibitor를 이용할 경우 다양한 항암보조제의 개발이 가능할 것으로 판단된다. 최근의 연구결과에 따르면 class III PI3K의 inhibitor로 알려져 있는 chloroquine계화합물, 3-methyladenine (3-MA)과 histone deacetylase inhibitor인 SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid)의 혼합투여로 인한 CML (chronic myelogenous leukemia) 세포에서의 암세포 성장저해 연구가 보고된 바 있다 (Carew et al.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
Autophagy는 어떤 것이며, 어떤 것과 차별화되나요?
Autophagy는 programmed cell death의 하나의 작용 메커니즘으로 apoptosis와 유사하지만 apoptosis와는 세포의 형태 및 작용기전 면에서 차별화되고 있다. 특히, autophagy의 작용기전으로 Mtor pathway, p53에 의한 조절, class III PI3K 등의 경로를 통하여 조절되고 있으며, 여기에 관여하는 inhibitor로서의 oncogene 및 activator로서의 oncosuppressor들이 다양하게 밝혀지고 있다.
천연물의약품은 무엇인가요?
천연물의약품은 식물, 동물, 미생물 및 세포내용물과 광물 등 자연계에 존재하는 물질을 의약품으로 사용하는 것을 말하며, 광범위하게 정의되는 첨단 바이오기술을 포함하는 바이오의약품의 일부로 정의될 수 있다. 이러한 천연물 중 특히 식물에는 다양한 성분들이 서로 상호 작용하면서 혼합되어 있는 형태로 다양한 질환에 대한 조합치료 (combination therapy)에 이용될 수 있으며, 생체 내에서 다중 타겟에 영향을 미치므로 천연물에 함유되어 있는 다양한 성분이 함유되어 있는 조추출물 (crude extract), 용매분획물 (solvent fraction)을 의약품으로 이용하거나, 이로부터 분리된 단일성분 화합물 또는 이에 대한 유도체를 합성하여 새로운 의약품에 대한 개발이 시도되고 있다.
세포의 malignant transformation과의 연관성에 대한 연구로 정상 세포에 비해 암세포에서는 어떤 변화가 있나요?
1970년대에서 1980년대까지 autophagy 활성과 세포의 malignant transformation과의 연관성에 대한 연구가 진행되었다. 특히 정상세포에 비하여 암세포에서는 autophagy의 활성이 매우 약하게 발현되고 있는 것으로 보고되고 있으며, 암세포의 성장환경 중 세포가 매우 밀집되거나 serum 및 아미노산이 결핍되었을 경우 autophagy의 활성이 증가되어 세포사를 유도할 수 있을 것으로 보고된 바있다. 즉 transformed cell의 경우 nutrient 및 serum의 결핍 상태에서 autophagy가 활성화되어 protein이 degradation되어 세포사가 나타나는 것으로 많은 연구자에 의하여 관찰되었다 (Gunn et al.
참고문헌 (67)
Abedin MJ, Wang D Mcdonnell MA, Lehmann U, Kelekar A
Ahlberg J, Yucel T, Eriksson L, Glaumann H (1987) Characterization of the proteolytic compartment in rat hepatocyte nodules. Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol 53:79-88
Apel A, Herr I, Schwarz H, Rodemann HP, Mayer A (2008) Blocked autophagy sensitizes resistant carcinoma cells to radiation therapy. Cancer Res 68:1485-1494
Chen G, Burger MM (2004) p150 overexpression in gastric carcinoma: the addociation with p53. Apopotosis and cell proliferation. Int. J. Cancer 84:95-100
Chen N, Karantza-Wadsworth V (2009) Role and regulation of autophagy in cancer. Biochimica et Biophysica Acta 1793:1516-1523
Cockle SM, Dean RT (1984) Distinct proteolytic mechanisms in serum-sufficient and serum-restricted fibroblasts. Transformed 3T3 cells fail to regulate proteolysis in relation to culture density only during serum-sufficiency. Biochem J 221:53-60
Cully M, You H, Levine AJ, Mak TW (2006) Byond PTEN mutations: the PI3K pathway as an integrator of multiple inputs during tumorigenesis. Nat. Rev. Cancer 6:184-192
Daido S, Kanzawa T, Yamamoto A, Takeuchi H, Kondo Y, Kondo S (2004) Pivotal role of the cell death facor BNIP3 in ceramide-induced autophagic cell death in malignant glioma cells. Cancer Res 64:4286-4293
Dedenhardt K, Mathew R, Beaudoin B, Bray K, Anderson D, Chen G, Mukherjee C, Shi Y, Gelinas C, Fan Y, Nelson DA, Jin S, White E (2006) Autophagy promotes tumor cell survival and restricts necrosis, inflammation, and tumorigenesis. Cancer cell 10:51-64
Degenhardt K, Mathew R, Beaudoin B, Bray K, Anderson D, Chen G, Mukherjee C, Shi Y, Gelinas C, Fan Y, Nelson DA, Jin S, Whtie E (2006) Autophagy promotes tumor cell surval and restricts necrosis, inflammation, and tumorigenesis. Cancer Cell 10:51-64
Eugenia M, Lorenzo G, Oliver K, Jose-Miguel V, Algredo C, Maria Chiara M, Guido K (2009) Anti- and pro-tumor functions of autophay. Biochimcal et Biophysica Acts 1793:1524-1532
Hamacher-Brady A, Brady NR, Logue SE, Sayen MR, Jinno M Kirshenbaum LA, Gottlieb RA, Gustafsson AB (2007) Response to myocardial ischemia/reperfusion injury involves Bnip3 and autophagy. Cell Death Differ 14:146-157
Harrison B, Kraus M, Burch L, Stevenc C, Craig A, Gordon-Weeks P, Hupp TR (2008) DAPK-1 binding to a linar peptide motif in MAP1B stimulates autophagy and membrane blebbing. J. Biol. Chem 283:9999-1014
Jonathan R, Green JR (2002) Pharmacologic profile of zoledronic acid: a highly potent inhibitor of bone resorption. Durg Dev Res 55:210-24
Karantza-Wadsworth V, Patel S, Kravchuk O, Chen G, Mathew R, Jin S, White E (2007) Autophagy mitigates metabolic stress and genome damage in mammary tumorigenesis. Genes Dev 21:1621-1635
Knecht E, Hernandez YJ, Grisolia S (1984) Regulation of lysosomal autophagy in transformed and non-transformed mouse fibroblasts under several growth conditions. Exp Cell Res 154:224-232
Kwon JY, Cheon SH, Lee HR, Han JY, Kim DI (2009) Production of biopharmaceuticals in transgenic plant cell suspension sultures. J Plant Biotechnol 36:309-319
Liang C, Lee JS, Inn KS, Gack MU, Li Q, Roberts EA, Vergen I, Deretic V, Feng P, Akazawa C, Jung JU (2008) Beclin1-binding UVRAG targets the class C Vps Complex to coordinate autophagosome maturation and endocytic trafficking, Nat. Cell Bio 10:776-787
Ling C, Lee JS, Inn KS, Gack MU, Li Q, Roberts EA, Vergne I Deretic V, Feng P, Akazawa C, Jung JU (2008) Beclin1-binding UVRaG targets the class C Vps complex to coordinate autophagosome maturation and endocytic trafficking. Net Cell Biol 10:776-787
Ling XH, Jackson S, Seaman M, Brown K, Kempkes B, Hibshoosh H, Levine B, (1999) Induction of autophagy and inhibiton of tumorigenesis by beline 1. Nature 402:672-676
Liu D, Aguirre Ghiso J, Estrada Y, Ossowski L (2002) EGFR is a transducer of the urokinase receptor initiated signal that is required for in vivo growth of a human carcinoma. Cancer Cell 1:445-57
Lockwood TD, Minassian IA (1982) Protein turnover and proliferation. Failure of SV-3T3 cells to increase lysosomal proteinases, increase protein degradation and cease net protein accumulation. Biochem J 206:251-258
Lopiccolo Y, Blumenthal Gm, Bernstenin WB, Dennis PA (2008) Targeting the PI3K/ Akt/mTOR pathway: effective combinations and clinical considerations, Drug Resist. Updat 11:32-50
Lu Z, Luo RZ, Lu Y, Zhang X, Yu Q, Khare S, Kondo S, Kondo Y, Yu Y, Mills GB, Liao WS, Bast Jr RC (2008) The tumor suppressor gene ARHI regulates autophagy and tumor dormancy in human ovarian cancer cells. J. Clin invest 118: 3917-3929
Maiuri MC, Le Toumelin G, Criollo A, Rain JC, Gautier F, Juin P, Tasdemir E, Functional G, Troulinaki K, Tavernarakis N, Hickman JA, Geneste O, Kroemer G (2007) Functional and physical interaction between Bcl-X(L) and a BH30like domain in Belin-1. EMBO J 26:2527-2539
Marino G, Salvador-Montoliu N, Fueyo A, Knecht E, Mizushima N, Lopezotine C (2007) Tissue-specific autophagy alterations and increased tumorigenesis in mice deficient in Atg4C/ autophagun-3. J.Biol Chem 282:18573-18583
Mathew R, Kongara S, Beaudoin B, Karp CM, Bray K, Degenhardt K, Chen G, Jin E, White E (2007) Autophagy suppresses tumor progression by limiting chromosomal instability. Genes Dev 21:1367-1381
Morselli E, Tasdemir E, Maiuri MC, GAlluzzi L, Kepp O, criollo A, Vicencio JM, Soussi T, Kroemer G (2008) Mutant p53 protein localized in the cytoplasm inhibits autophagy. Cell Cycle 7:3056-3061
Qadir MA, Kwok B, Dragowska WH, To KH, Le D, Bally MB, Gorski SM (2008) Macroautophgy inhibition sensitizes tamoxifen-resistant breast cancer cells and enhances mitochondrial depolarization, Breast Cancer Res. Treat.
Ramsey HJiMR, Hayes DN, Fan C, Kozlowski MP, Torrice C, Wu DC, Shimamura T, Prerea SA, Liang MC, Cai D, Naumov GN, Bao L, Contreras CM, Li D, Chen L, Krishnamurthy J, Koivunen J, Chirieac LR, Padera RF, Bronson RT, Lindeman NI, Christiani DC, Lin X, Shapiro GI, Janne PA, Johnson BE, Meyerson M, Kwiatkowski DJ, Castrillon DH, Bardeesy N, Sharpless NE, Wong KK (2007) LKB1 modulates lung cancer differentiation and metastasis. Nature 448: 807-810
Rashmi R, Pillai SG, Vijayalingam S, Ryerse J, Chinnadurai G (2008) BH3-only protein BIK induces caspase-independent cell death with autophagic features in Bcl-2 null cells. Oncogene 27:1366-1375
Reef S, Zalckvar E, Shifman O, Bialik S, Sabanay H, Oren M, Kimchi A (2006) Ashort mitochondrial form of p19ARF induces autophagy and caspase- independent cell death. Mol. Cell 22:463-475
Samaddar JS, Gaddy VT, Duplantier J, Thandavan SP, Shah M, Smith MJ, Browning D, Rawson J, Smith SB, Barrett JT, Schoenlein PV (2008) A role for macroautophagy in protection against 4-hydroxytamoxifen-induced cell death and the dwvwlopment of antiestrogen resistance, Mol. Cancer Ther 7:2977-2987
Schwarze PE and Seglen PO (1985) Reduced autophagic activity, improved protein balance and enhanced in vitro survival of hepatocytes isolated from carcinogen-treated rats Exp Cell Res 157: 15-28
Takahashi Y, Coppola D, Matsushita N, Cualing HD, Sum M, Sato Y, Liang C, Jung JU, Chenh JQ, Mul JJ, Pledger WJ, Wang HG, (2007) Bif-1 interacts with Beclin 1 through UVRAG and regulates autophagy and tumorigenesis. Net, Cell Biol 9:1142-1151
Tasdemir E, Maiuri MC, Galluzzi L, Vitale I, Djavaheri-Mergny M, D’amelio M, Criollo A, Morselli E, Zhu C, Harper F, Nannmark U, Samara C, Pinton P, Szabadkai G, Pierron G, Blomgren K, Tavernarakis N, Codogno P, Cecconi F, Kroemer G (2008) Regulation of autophagy by cytoplsdmic p53. Nat. Cell Biol 25:1025-1040
Ueno T, Sato W, horie Y, Komatsu M, Tanida I, Yoshida M, Ohshima S, Mak TW, Watanabe S, Kominami E (2008) Loss of Pten, a tumor suppressor, csuses the strong inhibition of autophagy without affecting LC3 lipidation. Autophagy 4:692-700
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.