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문제 정의
- 그러므로 본 연구에서는 흰쥐에서 티크로피딘을 니모디핀과 병용투여 시 니모디핀의 약물동태학적 파라미터에 미치는 영향을 검토하고자 하였고, 티크로피딘에 의해 CYP3A4 효소 활성억제를 평가하고자 하였다.
제안 방법
- 그리고 병용투여군의 절대적생체이용률 (AB%)은 [(AUCoral×Dosei.v)/(AUCi.v.×Doseoral)]×100으로 구했으며, 상대적생체이용률(RB%)은 병용투여군의 AUC에 대한 대조군 AUC의 백분율로 구했다.
- 반응은 stop solution을 첨가한 후 45분 후 종결되었다. 대사체의 농도는 여기파장(excitation wavelength) 409 nm로, 형광파장을(emission wavelength) 530 nm로 설정하여 형광광도계 (spectrofluorometer)로 측정하였다. Positive control (1 uM ketoconazole)은 같은 plate에서 시행되었고 99%저해를 나타냈다.
- 대조군 (control)은 니모디핀 16 mg/kg을 물에 용해시켜 경구 투여 하였다. 정맥투여는 니모디핀 4 mg/kg를 주사용 생리식염수에 용해시켜 정맥투여 하였다.
- 정맥투여는 니모디핀 4 mg/kg를 주사용 생리식염수에 용해시켜 정맥투여 하였다. 병용 투여군(coadministration)은 티크로피딘 3 및 10 mg/kg을 각각 병용경구투여 하였다. 혈액은 0, 0.
- 인간의 CYP3A4 효소 활성 억제 실험은 CYP inhibition assay kit를 사용한 multiwell plate에서 시행하였다. 간단히 설명하자면 인간의 CYP 효소는 baculovirus에 감염된 곤충세포를 통해 얻었다.
- 일정한 조건에서 사육한 체중 280 g 전후의 SpragueDawley계 웅성 흰 쥐 (Dae Han Laboratory Animal Research Company, Eumsung, South Korea)를 1군을 6마리씩으로 하여, 물은 자유로이 공급하면서 24시간 절식시킨 후 우측 대퇴동맥에 폴리에틸렌관 (PE50, Intramedic, Clay Adams, NJ, USA)을 삽입하여 혈액을 채취하였으며, 혈액응고를 방지하기 위해 관내에 주사용 생리식염수로 녹인 헤파린 (75 U/ml)를 주입하였다. 그리고 채취한 혈액량만큼의 생리식염수를 등속주입펌프로 보충해 주었다.
- 대조군 (control)은 니모디핀 16 mg/kg을 물에 용해시켜 경구 투여 하였다. 정맥투여는 니모디핀 4 mg/kg를 주사용 생리식염수에 용해시켜 정맥투여 하였다. 병용 투여군(coadministration)은 티크로피딘 3 및 10 mg/kg을 각각 병용경구투여 하였다.
- 최고혈중농도 (Cmax)와 최고혈중농도 도달시간 (Tmax)은 실험동물 각 개체의 실제 측정치에서 구했으며, 소실속도정수 (Kel)는 배설상의 혈중농도의 regression분석에 의해, 반감기 (t½)는 0.693/Kel로 구했다.
- 혈장중 니모디핀 분석은 Mingxin23) 등의 방법을 수정하여 측정하였다. 혈장 0.
대상 데이터
- Louis, MO, USA) 제품을 사용하였다. Ethyl acetate는 준세이화학제품 (Kyoto, Japan)을, 박하유는 대흥약품 (Seoul, Republic of Korea), 그리고 메탄올은 Merck사 (Darmstadt, Germany)의 HPLC 등급을 사용하였다.
- 니모디핀, 니트렌디핀 (nitrendipine, internal standard) 및 티크로피딘은 Sigma-Aldrich사 (St. Louis, MO, USA) 제품을 사용하였다. Ethyl acetate는 준세이화학제품 (Kyoto, Japan)을, 박하유는 대흥약품 (Seoul, Republic of Korea), 그리고 메탄올은 Merck사 (Darmstadt, Germany)의 HPLC 등급을 사용하였다.
데이터처리
- 약물동태학적 파라미터의 유의성 검정은 one-way ANOVA를 적용하여 대조군과 비교해 p<0.05일 때 유의성 있는 차이가 있는 것으로 처리하였다.
이론/모형
- 1 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA, USA) computer program을 이용하였다. 무한대까지의 혈중 농도 곡선 하 면적 (area under the plasma concentration-time curve, AUC)은 trapezoidal rule에 의한 오차를 줄이기 위해 WinNonlin에 의해 계산하였다. 최고혈중농도 (Cmax)와 최고혈중농도 도달시간 (Tmax)은 실험동물 각 개체의 실제 측정치에서 구했으며, 소실속도정수 (Kel)는 배설상의 혈중농도의 regression분석에 의해, 반감기 (t½)는 0.
- 약물동태학 분석은 non-compartmental pharmacokinetic analysis로 WinNonlin software version 4.1 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA, USA) computer program을 이용하였다. 무한대까지의 혈중 농도 곡선 하 면적 (area under the plasma concentration-time curve, AUC)은 trapezoidal rule에 의한 오차를 줄이기 위해 WinNonlin에 의해 계산하였다.
성능/효과
- p>칼슘채널차단제는 혈관이완작용이 있어 고혈압, 협심증 및 부정맥 치료에 널리 사용하고 있다.1) 이 약물들은 혈청 중 세포외액에 있는 칼슘이 심근세포와 혈관 평활근 세포막을 통과하는 통로를 차단하고 심장근육과 혈관평활근의 수축과정을 차단하여 심장 수축력을 감소시키고, 전신의 동맥과 관상동맥을 이완시키며, 또한 신혈관을 이완하여 신장으로 혈액 유입을 증가시키고 사구체 여과율과 나트륨 배설을 증가시켜 신장 혈압을 저하시킨다.2)
- 1. 티크로피딘은 in vitro 상에서 CYP3A4 효소의 활성을 저해하였다.
- 10) 티크로피딘은 in vitro 상에서CYP3A4의 활성을 억제시켰으며, 니모디핀을 티크로피딘 (10 mg/kg)과 병용 투여하였을 때 니모디핀의 혈중 농도 곡선 하 면적 (AUC)이 유의성 (p<0.05)있게 증가되었으며, 상대적생체이용률은 142%로 증가되었다.
- 2. 니모디핀의 혈중 농도 곡선 하 면적 (AUC)은 대조군에 비해 티크로피딘 10 mg/kg 병용 투여군에서 유의성 (p<0.05)있게 증가되었다.
- 3. 상대생체이용률 (RB%)은 티크로피딘 병용 투여군에서 114-142%로 증가하였다.
- 4. 티크로피딘은 니모디핀의 전신클리어런스 (CLt)를 감소시켰다.
- 05)있게 증가된 것은 티크로피딘이 대사효소인 CYP3A4를 억제하여 소장과 간장에서 초회통과효과 (first-pass metabolism)를 감소시킴으로써 전신클리어런스 (CLt)를 감소시켰기 때문인 것으로 사료된다. 따라서 본 실험결과를 토대로 인체에서 티크로피딘과 니모디핀의 상호작용을 검토한 후 투여용량을 조절하는 것이 바람직하다고 사료된다.
- 상대적생체이용율 (RB%)은 티크로피딘 (3및 10 mg/kg) 병용 투여군에서는 114-142%로 증가되었다. 티크로피딘은 니모디핀의 전신클리어런스 (CLt)를 10 mg/kg에서만 대조군에 비해 유의성 (p<0.
- 1 min에서 분리되었으며 분리가 양호 하였다. 이 분석법으로 최소 10 ng/ml까지 측정할 수 있었으며 일내 및 일간 변동계수 (Coefficient of Variation)는 11.3%보다 작았다.
- 이상의 결과를 통해 티크로피딘이 니모디핀과 병용 투여될때 니모디핀의 약물동태학적 파라미터에 영향을 미친 것은 티크로피딘이 대사효소인 CYP3A4활성을 억제와함으로써 전신클리어런스 (CLt)를 감소시켜 니모디핀의 생체이용률을 증가시켰기 때문인 것으로 사료된다.
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