Diabetes is a disease that contains a high concentration of glucose in blood and due to defects in either insulin secretion or insulin action. Although the distinctive causes and factors of diabetes have not been clarified, the genetic factors are suggested as a main susceptibility until now. SNP (S...
Diabetes is a disease that contains a high concentration of glucose in blood and due to defects in either insulin secretion or insulin action. Although the distinctive causes and factors of diabetes have not been clarified, the genetic factors are suggested as a main susceptibility until now. SNP (Single Nucleotide Polymorphism), as the most common genetic variation, has an influence on personal susceptibility for diseases. A nonsynonymous SNP, which changes the amino acid of the protein and its function, is especially important. Therefore, this study hypothesized that there are associations between specific SNPs of the targeted genes. Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) and fat mass and obesity associated (FTO) genes were selected as target genes from the results of genome-wide association and other related research studies. Second, four nonsynonymous SNPs (three in TCF7L2 and one in FTO gene) were selected as target SNPs by using public database of NCBI (National Center for Biotechnology Information). The recruited personnel was classified into three subgroups of diabetes, impaired fasting glucose (IFG) and normal groups. The individual genotypes of each group were analyzed by resequencing. None of genetic variations at four targeted SNP sites was revealed in all samples of this study. However, this study found two new SNPs that were not reported in TCF7L2 gene. One is synonymous SNP, which is heterozygous of C/T and no amino acid change of asparagine/asparagines, was located at c1641 and found in one normal person. Another is nonsynonymous SNP, which is heterozygous of G/A, was located at c1501 and found in two samples. This new discovered nonsynonymous SNP induce the amino acid change from alanine to threonine. Moreover, this new nonsynonymous SNP was found among two persons, one of whom was a diabetes patient and the other one was a person at boundary between IFG and normal, suggesting that this variant might be associated with IFG or diabetes. Even if there is a limitation of sample number for statistical power, this study has an importance due to the discovery of new SNPs. In the future study, a large sample number of diabetes cohort will be needed to investigate the frequency and association with new discovered SNP.
Diabetes is a disease that contains a high concentration of glucose in blood and due to defects in either insulin secretion or insulin action. Although the distinctive causes and factors of diabetes have not been clarified, the genetic factors are suggested as a main susceptibility until now. SNP (Single Nucleotide Polymorphism), as the most common genetic variation, has an influence on personal susceptibility for diseases. A nonsynonymous SNP, which changes the amino acid of the protein and its function, is especially important. Therefore, this study hypothesized that there are associations between specific SNPs of the targeted genes. Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) and fat mass and obesity associated (FTO) genes were selected as target genes from the results of genome-wide association and other related research studies. Second, four nonsynonymous SNPs (three in TCF7L2 and one in FTO gene) were selected as target SNPs by using public database of NCBI (National Center for Biotechnology Information). The recruited personnel was classified into three subgroups of diabetes, impaired fasting glucose (IFG) and normal groups. The individual genotypes of each group were analyzed by resequencing. None of genetic variations at four targeted SNP sites was revealed in all samples of this study. However, this study found two new SNPs that were not reported in TCF7L2 gene. One is synonymous SNP, which is heterozygous of C/T and no amino acid change of asparagine/asparagines, was located at c1641 and found in one normal person. Another is nonsynonymous SNP, which is heterozygous of G/A, was located at c1501 and found in two samples. This new discovered nonsynonymous SNP induce the amino acid change from alanine to threonine. Moreover, this new nonsynonymous SNP was found among two persons, one of whom was a diabetes patient and the other one was a person at boundary between IFG and normal, suggesting that this variant might be associated with IFG or diabetes. Even if there is a limitation of sample number for statistical power, this study has an importance due to the discovery of new SNPs. In the future study, a large sample number of diabetes cohort will be needed to investigate the frequency and association with new discovered SNP.
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문제 정의
본 실험에서는 타켓으로 하는 SNP 주변의 서열에서 또 다른 알려지지 않은 변이를 확인하기 위하여, resequencing에 의한 방법을 선택하였다. 우선 SNP 부위를 증폭할 수 있는 PCR primer를 디자인 하였다.
본 연구는 당뇨병과 특정 유전적 변이와의 연관성이 있을 것이라는 가설을 세우고, 후보 유전자를 선정한 후 이 유전자의 특정 단일염기다형성과 당뇨병에서의 연관성을 알아보고자 하였다. 후보 SNP에 대하여 이미 알려진 질병관련 데이터와 본 연구의 결과를 비교 분석하고 또 한국인에서의 경향을 분석하여 이에 보고하는 바이다.
본 연구에서는 당뇨병에 대한 후보 SNP과의 연관성을 살펴보기 위하여, 우선 당뇨병의 진단기준의 하나인 공복혈당장애에 따라 분류하였다. 물론, 식후 2시간 후의 혈당도 중요한 기준이나 정상인 2명의 자료가 없는 관계로 공복혈당을 이용하였다.
. 이러한 연구결과 등을 참조로, 본 연구에서는 당뇨병과 특히 연관성이 높은 것으로 추정되는 TCF7L2와 FTO 유전자를 주요 후보 유전자로 선택하였으며, 두 유전자에서 기능적으로 중요한 nonsynonymous SNP의 연관관계를 확인하고자 하였다.
본 연구는 당뇨병과 특정 유전적 변이와의 연관성이 있을 것이라는 가설을 세우고, 후보 유전자를 선정한 후 이 유전자의 특정 단일염기다형성과 당뇨병에서의 연관성을 알아보고자 하였다. 후보 SNP에 대하여 이미 알려진 질병관련 데이터와 본 연구의 결과를 비교 분석하고 또 한국인에서의 경향을 분석하여 이에 보고하는 바이다.
제안 방법
cgi)라는 프로그램을 이용하였다. Sequencing을 통해 해당부위의 SNP을 깨끗하게 확인하기 위해서는 PCR 산물의 크기가 400-600 basepair가 적당하기 때문에, 이러한 크기를 고려하여 primer를 디자인 하였다(Table 2). 각 혈액에서 추출한 genomic DNA를 주형(template)으로 하여, 디자인 된 primer(바이오니아, 한국) 및 Taq polymerase(솔젠트, 한국)를 이용하여 PCR 하였다.
염기서열 분석 결과, 일정수준 이상의 값(base calling > 30)을 가진 염기서열을 분석대상으로 하였다. 각 해당 샘플의 유전자형 및 새로운 SNP은 염기서열분석 결과의 DNA 서열 및 이들의 electropherogram을 통하여 분석하였다. 한편, 집단 간 각 SNP 위치에서의 유전자형 및 빈도(allele frequency)를 바탕으로 환자-정상군 간의 유의성 분석은 χ2-test를 이용하였다.
Sequencing을 통해 해당부위의 SNP을 깨끗하게 확인하기 위해서는 PCR 산물의 크기가 400-600 basepair가 적당하기 때문에, 이러한 크기를 고려하여 primer를 디자인 하였다(Table 2). 각 혈액에서 추출한 genomic DNA를 주형(template)으로 하여, 디자인 된 primer(바이오니아, 한국) 및 Taq polymerase(솔젠트, 한국)를 이용하여 PCR 하였다. 증폭된 PCR 산물은 ExoSAP-IT (USB, 미국)으로 정제한 후 염기서열분석(마크로젠에 의뢰, 한국) 하여 유전자형 분석을 하였다.
혈액샘플로부터 포도당, cholesterol, triglyceride 등 13개 항목을 검사하였다. 또한 DNA 추출의 경우, 혈액샘플 200 ㎕에서 혈액 DNA 추출 키트인 Exgene Blood SV (GeneAll, Korea)를 이용하여 추출하였다.
본 연구에서는 당뇨병에 대한 후보 SNP과의 연관성을 살펴보기 위하여, 우선 당뇨병의 진단기준의 하나인 공복혈당장애에 따라 분류하였다. 물론, 식후 2시간 후의 혈당도 중요한 기준이나 정상인 2명의 자료가 없는 관계로 공복혈당을 이용하였다.
비록 샘플수가 적지만, 새로 발견된 SNP을 포함하여 각 SNP에서 당뇨병, 공복혈당장애 그리고 정상인 간의 연관관계를 확인해 보았다(Table 6). 당뇨병과 공복혈당장애을 포함한 집단과 정상과의 비교(Table 6A), 당뇨병과 정상(Table 6B), 공복혈당장애와 정상(Table 6C), 그리고 당뇨병과 공복혈당장애 간의 비교(Table 6D)에서 모두 유의한 관계를 확인할 수는 없었다.
염기서열분석 결과에서 원하는 타겟 SNP 부위를 확인하기 위하여, DNA 서열 및 이들의 electropherogram을 분석하였다. 타겟으로 하는 4개의 nonsynonymous SNP에서는 52명 전부에서 전혀 유전적 변이를 발견하지 못하였다.
본 실험에서는 타켓으로 하는 SNP 주변의 서열에서 또 다른 알려지지 않은 변이를 확인하기 위하여, resequencing에 의한 방법을 선택하였다. 우선 SNP 부위를 증폭할 수 있는 PCR primer를 디자인 하였다. Primer 디자인은 “Primer3” (http://biotools.
각 혈액에서 추출한 genomic DNA를 주형(template)으로 하여, 디자인 된 primer(바이오니아, 한국) 및 Taq polymerase(솔젠트, 한국)를 이용하여 PCR 하였다. 증폭된 PCR 산물은 ExoSAP-IT (USB, 미국)으로 정제한 후 염기서열분석(마크로젠에 의뢰, 한국) 하여 유전자형 분석을 하였다.
피험자 중 다음의 기준시험(실시 3주 이내에 스크리닝 검사를 통과한 자, 공복 혈청 혈당이 110-190 ㎎/㎗, 식후 2시간 혈청 혈당이 130-250 ㎎/㎗인 자)에 적합한 피험자들만을 그 대상으로 선정하여 대한당뇨병학회의 진단 및 분류기준7)에 따라 공복 정맥혈 혈장 포도당 농도가 126 ㎎/㎗이상은 당뇨병, 110-126 ㎎/㎗은 공복혈당장애, 110 ㎎/㎗ 미만은 정상으로 구분하였다.
본 연구의 계획서는 각 기관의 임상시험 심사위원회(IRB, Institutional Review Board) 로부터 승인을 받았으며 시험에 참가한 모든 피험자로부터 서면동의를 받았다. 혈액샘플로부터 포도당, cholesterol, triglyceride 등 13개 항목을 검사하였다. 또한 DNA 추출의 경우, 혈액샘플 200 ㎕에서 혈액 DNA 추출 키트인 Exgene Blood SV (GeneAll, Korea)를 이용하여 추출하였다.
대상 데이터
2006년 12월 1일부터 2007년 5월 31일까지 임상시험에 참여한 환자를 대상으로 하였다.
경원대학교 인천한방병원과 경희대학교 부속한방병원에서 진행된 ‘지각과 상엽 복합추출물이 내당능장애에 미치는 영향’이라는 임상시험을 위하여 참가한 피험자들을 대상으로 연구를 진행하였다.
. 따라서, 본 연구에 참여한 환자의 대부분이 제Ⅱ형 당뇨병에 속하는 점을 감안하여 TCF7L2와 FTO 유전자들을 타겟 유전자로 선정하였다.
본 연구에서는 현재까지 전유전체 분석 등에 의해 보고된8-11) 제Ⅱ형 당뇨병과 가장 연관이 있을 것으로 예상되는 TCF7L2와 FTO 유전자를 후보 유전자로 선정하였다. 후보 유전자들 각각의 많은 SNP들 중에서 아미노산 서열에 변화를 일으키는 nonsynonymous SNP을 그 대상으로 하였다.
염기서열 분석 결과, 일정수준 이상의 값(base calling > 30)을 가진 염기서열을 분석대상으로 하였다.
제Ⅱ형 당뇨병과 가장 연관이 있을 것으로 예상되는 TCF7L2와 FTO 유전자를 후보 유전자로 선정하였다. 후보 유전자들 각각의 많은 SNP들 중에서 아미노산 서열에 변화를 일으키는 nonsynonymous SNP을 그 대상으로 하였다.
데이터처리
한편, 집단 간 각 SNP 위치에서의 유전자형 및 빈도(allele frequency)를 바탕으로 환자-정상군 간의 유의성 분석은 χ2-test를 이용하였다.
성능/효과
Total cholesterol은 당뇨병 환자 215.8 ㎎/㎗(± 40.6), 공복혈당장애 189.6 ㎎/㎗(±25.6) 그리고 정상인 183.7 ㎎/㎗(± 38.2)로 당뇨병 환자가 정상인에 비해 약 17.5％정도 높은 수치의 통계적 유의성을 보여주었고(P=0.022), LDL cholesterol은 당뇨병 환자 146.6 ㎎/㎗(± 36.6), 공복혈당장애 131.7 ㎎/㎗(± 24.0) 그리고 정상인 119.5 ㎎/㎗(±26.5)로 역시 당뇨병 환자가 정상인에 비해 약 22.7％정도 높은 수치를 보여주었다(P=0.028).
각 PCR 조건은 각 PCR 증폭산물의 예상크기인 rs3197486 (445 basepair), rs2757886 (551 basepair), rs58719567 (584 basepair), rs16952624 (534 basepair) 모두 전기영동(electrophoresis)에서 확인되었다(Fig. 1).
각 그룹 간 세부 임상자료 분석 결과, 공복혈당과 내당능장애의 수치는 통계적으로 유의한 차이를 각각 보였다(P<0.001).
각 그룹별 전체적인 임상자료 분석한 결과로 체질량지수의 경우 당뇨병 환자는 23.3 ㎏/㎡(± 1.8), 공복혈당장애는 24.3 ㎏/㎡(± 2.6), 정상인은 23.2 ㎏/㎡(± 2.7)로 통계적 유의성을 보여주지 않았다(P>0.05)(Table 4).
비록 샘플수가 적지만, 새로 발견된 SNP을 포함하여 각 SNP에서 당뇨병, 공복혈당장애 그리고 정상인 간의 연관관계를 확인해 보았다(Table 6). 당뇨병과 공복혈당장애을 포함한 집단과 정상과의 비교(Table 6A), 당뇨병과 정상(Table 6B), 공복혈당장애와 정상(Table 6C), 그리고 당뇨병과 공복혈당장애 간의 비교(Table 6D)에서 모두 유의한 관계를 확인할 수는 없었다.
. 또한 이것을 분석한 결과로 각각의 TT 유전자형의 경우 내당능장애(impaired glucose tolerance) 상태에서 당뇨병으로 진행될 위험성이 높았으며, metformin 이라는 당뇨치료제를 복용하는 그룹보다 위약(placebo)를 복용한 집단에서 그 영향이 높게 나타났다21). 다시 말해, 이러한 유전자형의 차이는 약물의 대사와도 연관이 있다고 추측할 수 있다.
본 연구에 참여한 52명의 샘플에서는 후보로 선정된 TCF7L2와 FTO 유전자의 4개 nonsynonymous SNP에 대한 유전적 변이가 전혀 발견되지 않았다. TCF7L2 유전자의 SNP만 발견되었을 뿐 공개 데이터에는 알려진 빈도가 없었다.
4％)로써 50명당 약 1명에서 SNP이 발견되는 것을 의미한다. 본 연구에서는 rs16952624 유전자 변이가 발견되지 않았는데 이는 샘플수가 적은 것으로 판단된다.
연구대상자 총 52명의 환자에서 대한당뇨학회의 진단 및 분류기준에 따라서 당뇨 환자는 19례(36.5％), 내당능장애 14례(26.9％), 정상인 19례(36.5％)였다(Table 3).
최근 백인뿐만 아니라, 한국인을 포함하는 아시아인 6,719명을 대상으로 TCF7L2와 FTO 유전자 등의 7개 유전자에 존재하는 13개의 SNP에서 그 연관성을 분석한 결과, 이 두 개 유전자의 특정 2개 SNP을 보면 FTO 유전자의 경우 홍콩인과 한국인 사이에 약간의 차이가 있고 TCF7L2 유전자의 경우 각 집단에서는 통계적으로 연관성이 없지만 두 집단을 통합한 통계분석 결과 아시아인에서도 제Ⅱ형 당뇨병과 연관성이 있는 것으로 나타났다8,16,23). 이러한 연구결과 등을 참조로, 본 연구에서는 당뇨병과 특히 연관성이 높은 것으로 추정되는 TCF7L2와 FTO 유전자를 주요 후보 유전자로 선택하였으며, 두 유전자에서 기능적으로 중요한 nonsynonymous SNP의 연관관계를 확인하고자 하였다.
후속연구
. Intron에 위치하는 SNP은 주로 유전자 발현 조절에 영향을 미치거나 혹은 exon 들을 접합시키는 splicing 과정에 관여하기 때문에, 아직 정확한 기능이 밝혀지진 않았지만 FTO 유전자의 rs9939609는 아마도 개인 간에 유전자의 발현과 관련하여 체질량지수에 영향을 미칠 것으로 기대된다. 다시 말해, 이러한 FTO 유전자의 조절에 의해 체질량 및 비만이 증가되고, 결국 당뇨병에 대한 감수성이 증가한다는 것이다.
개인의 유전적 변이가 질병에 대한 감수성이 높은 유전자 혹은 원인 유전자에 존재한다면, 질병의 진단 및 치료에 이용될 수 있으며 더 나아가 예방법 개발에도 유용하게 이용될 수 있다. 그러나, 대부분의 SNP은 유전자와 유전자 사이의 intergenic DNA영역(gSNP, ～75％)과 단백질 합성에 관여하지 않는 intron 부위(iSNP, ～24％)에 존재하고 있다.
001). 다시 말해, 본 연구에 사용된 샘플의 공복혈당에 의한 분류는 당뇨병과 유전적 변이를 연구하는데 판단기준이 된다는 것을 직접적으로 의미하고 있다. 기타 임상자료 분석결과, total cholesterol 및 LDL cholesterol의 수치가 정상인에 비해 상당히 높았다(P<0.
더 정확한 유전적 연관성을 얻기 위해서는 더 많은 혹은 대규모 당뇨병 집단에서의 연구가 필요하다. 또한 이 SNP은 비극성과 소수성(hydrophobic)의 alanine에서 극성(polar)과 친수성(hydrophilic)을 가진 threonine으로 변화하기 때문에 분자생물학적인 연구가 필요할 것으로 기대된다.
향후 대규모의 집단을 대상으로 한 유전자형 분석을 필요하겠으나 본 연구결과로는 이 부위에서의 변이는 그 낮은 빈도로 인하 여 유전자 연관성은 없을 것으로 보인다. 또한 rs2757884의 경우에는 공개 데이터에서도 0％로 나타났는데, 만약 본 연구에서 한국인 특유의 빈도가 관찰된다면 인종 혹은 민족 간의 변이에 대한 차이를 분석할 것으로 기대하였다. 그러나 52명의 샘플은 비록 적은 수이기는 하나 이 부위에서의 유전적 변이 또한 그 빈도가 극히 낮은 것으로 보인다.
더 정확한 유전적 연관성을 얻기 위해서는 더 많은 혹은 대규모 당뇨병 집단에서의 연구가 필요하다. 또한 이 SNP은 비극성과 소수성(hydrophobic)의 alanine에서 극성(polar)과 친수성(hydrophilic)을 가진 threonine으로 변화하기 때문에 분자생물학적인 연구가 필요할 것으로 기대된다.
TCF7L2 유전자에 대한 분자적 정보가 아직 부족하나 최근 당뇨병과의 연관성이 계속 입증되면서 그 중요성이 강조되고 있다. 이 부위를 단일염기 돌연변이를 만들어 다양한 분자적 연구를 통하여 이 SNP의 기능을 밝힐 수 있으며, 한편으로는 이 유전자의 유전자 조절부위에서의 SNP들을 집중적으로 연구할 필요성도 요구된다.
하나는 synonymous SNP으로서 c1614에 위치하고 있으며 C가 T로 바뀌지만 아미노산 asparagine에서 asparagine으로 동일하게 변화하는 SNP이다. 최근 MDR1 유전자에서 발견된 synonymous(혹은 silent) SNP이 비록 아미노산의 변화를 일으키지는 않지만, 약물반응에 대한 중요한 기능을 가진다고 보고되었기24) 때문에 대규모 집단을 대상으로 이 새로운 SNP의 비율이 당뇨병과 정상인 사이에 차이를 보인다면 앞으로 이 새로운 변이에 대한 연구가 필요할 것으로 기대된다.
본 연구에서 rs3197486과 rs58719567에 어떠한 유전자 변이도 발견되지 않았다. 향후 대규모의 집단을 대상으로 한 유전자형 분석을 필요하겠으나 본 연구결과로는 이 부위에서의 변이는 그 낮은 빈도로 인하 여 유전자 연관성은 없을 것으로 보인다. 또한 rs2757884의 경우에는 공개 데이터에서도 0％로 나타났는데, 만약 본 연구에서 한국인 특유의 빈도가 관찰된다면 인종 혹은 민족 간의 변이에 대한 차이를 분석할 것으로 기대하였다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
최근 당뇨병 인구가 늘고 있는 이유는?
최근 들어 사회 경제적인 발전으로 과식, 운동부족, 스트레스 증가 등으로 인하여 당뇨병 인구가 늘고 있는 상황이다1). 특히 우리나라의 당뇨병은 서구와는 다른 발병양상과 임상양상은 나타내고 있어 유전적 감수성과 환경인자의 상호영향이 크게 작용할 것이라고 여기고 있다2).
당뇨병은 유전적 인자와 어떠한 관련이 있는가?
당뇨병은 유전적인 요인과 크게 관여한다고 보고되고 있고 당뇨병 환자의 약 55％는 부모가 모두 당뇨병이고, 부모 중 한쪽이 당뇨병일 경우 약 25％ 이상이 당뇨병으로 발병 한다는 보고가 있다. 당뇨병과 관련하여 유전자 및 유전적 변이와의 연관성이 오래 전부터 연구되어왔으며, 최근 서양에서 대규모 제Ⅱ형 당뇨병 환자들을 대상으로 전유전체 연관성 분석을 하여 새로운 연관 유전적 변이들을 찾기도 하였다3-6).
우리나라 당뇨병의 특징은 무엇인가?
우리나라도 최근 들어 사회 경제적인 발전으로 과식, 운동부족, 스트레스 증가 등으로 인하여 당뇨병 인구가 늘고 있는 상황이다1). 특히 우리나라 당뇨병의 특징은 서구에 비해 베타세포의 분비능력이 낮은 것으로 보고되고 있으며, 제Ⅰ형 당뇨병의 유병율은 매우 낮은 반면, 제Ⅰ형과 제Ⅱ형 당뇨병의 구분이 어려운 비전형적 당뇨병의 빈도가 높다는 것이다. 이는 서구와 다른 환경적, 유전적 인자의 원인이 작용할 것이라는 추측을 가능하게하고, 따라서 당뇨병의 병인론과 임상적 특징 그리고 유전인자에 대한 많은 연구가 필요하다2).
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