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문제 정의
- 33. The panel shows pvalues for the association testing of genome-wide association data with natural log transformed calorie-adjusted carbohydrate intake. The association was drawn from linear regression analysis adjusted for sex, age, and height on the basis of additive model.
- 동양인을 연구대상으로 열량 및 열량영양소 섭취와 관련된 유전체 정보를 발굴한 연구가 아직 보고된 바 없고 또한 관련 GWAS에 대한 국내외 보고가 전무한 가운데 본 연구는 한국인을 연구대상으로 포함한 GWAS를 통해 열량영양소 섭취량과 관련된 유전체를 발굴하고자 하였다. 앞선 연구에서 나타난 바와 같이, 본 연구에서도 영양섭취와 유전체 정보간의 관련성이 미약하였고 타 인종에서 나타난 결과와 상이한 유전체 위치가 관련 가능성을 보였다.
- 0001)을 통과하며, 소수 대립유전자의 빈도 (minor allele frequency, MAF)가 1%를 넘는 SNPs 만이 본 연구의 분석에서 사용되었다. 따라서 총 352,021 SNPs 정보가 열량 및 열량영양소 섭취량과의 관련성을 보기 위한 GWAS 분석에 포함되었다. GWAS 분석에서 유전자 정보는 미국립보건원의 National Center for Biotechnology Information (NCBI)에서 제공하는 유전자 데이터베이스 (버전: Build 36.
- 본 연구는 한국인 대상의 전장유전체 자료를 이용하여 열량 섭취량 및 열량영양소인 탄수화물, 지방, 단백질 섭취량의 표현형과 관련된 유전형질을 유전자 연관성 분석 (association analysis)을 통하여 발굴하고자 한다.
- 본 연구에 포함된 대상자들은 검증된 유전자형 자료를 갖는 코호트 연구 참여자 4,637명 가운데 80% (3,690명)로, 기초조사 시 연령이 60세 이하이고, 심혈관계질환, 암 및 종양, 당뇨병, 만성신장질환, 고지혈증 등의 의사 진단에 대해 진단받은 적이 없다고 답했던 자들이며 총 열량 섭취량을 적절하게 보고한 것 (코호트 연구 참여자들 가운데 총 열량 섭취량의 표준편차가 ± 6배를 보고한 사람들은 부적절한 섭취량을 보고한 것으로 봄)으로 간주된 자들이었다. 연구 대상자 선정에서 연령을 제한하고, 만성질환의 진단 및 부적절한 열량 섭취량을 보고했던 자들을 제외했던 이유는 열량 영양소의 섭취 상태가 질병으로 인해 바뀌었거나 혹은 전반적인 영양 섭취량이 부정확하게 보고되었을 가능성을 배제하기 위해서였다. 앞선 연구에서 노인 혹은 평균 연령이 60세 가량인 폐경 후 여성들은 열량 섭취량을 부정확하게 보고한다고 지적된 바 있다.
가설 설정
- 6 × 10-6의 p값을 나타냈다. 열성 모델의 가정 하에서는 chromosome 14q32.12의 solute carrier family 24, member 4 (SLC24A4) 유전자에 위치한 2종의 SNPs이 단백질 섭취량과 관련 가능성을 나타냈다.
제안 방법
- 연구 대상자들은 FFQ에 포함된 103종의 식품에 대해 지난 해 동안 섭취했던 평균 섭취횟수 (9종의 범주: 거의 안먹음, 월 1회, 월 2~3회, 주 1~2회, 주 3~4회, 주 5~6회, 하루 1회, 하루 2회, 하루 3회 이상) 및 1회 섭취분량 (3종의 범주)에 대해 답하도록 하였고 이때 연구 조사원들이 제시한 섭취분량에 대한 사진을 참고하였다. FFQ로부터의 식품섭취 상태 및 농촌진흥청 발행의 식품성분분석표9)의 정보를 기초로 하루 평균 총 열량 섭취량 (kcal/day) 및 열량영양소인 탄수화물 (g/day), 지방 (g/day), 단백질 (g/day) 섭취량이 계산되었다. 이들 3대 열량영양소 각각은 잉여법 (residual method)을 이용하여 열량 섭취량을 보정한 값으로 환산되었고 본 연구에서의 열량 섭취량과 함께 표현형 자료로 사용되었다.
- The panel shows pvalues for the association testing of genome-wide association data with natural log transformed calorie-adjusted carbohydrate intake. The association was drawn from linear regression analysis adjusted for sex, age, and height on the basis of additive model. The Y axis is the negative log10 p-values and the × axis is position of chromosome 10q23.
- 1. The panel shows pvalues for the association testing of genome-wide association data with natural log transformed calorie-adjusted fat intake. The association was drawn from linear regression analysis adjusted for sex, age, and height on the basis of dominant model.
- 본 전장유전체 연관성 분석연구 (GWAS)는 열량 및 열량영양소 섭취량을 양적 표현형으로 하여 관련 유전체를 발굴하고자 하였는데 GWAS 통계수준에서 유의한 관련성을 보인 SNPs을 관찰하지 못한 반면, 관련 가능성을 보인 다수의 intron SNPs을 관찰할 수 있었다. 이러한 결과는 영양소 섭취량의 조사 및 산출에 있어 무작위 오차가 발생했을 가능성이 있고 이로 인해 전장유전체 정보와의 관련성이 희석되어 유의성에 미치지 못한 것으로 보인다.
- 본 연구에서는 기초조사 시 반정량 식품섭취 빈도조사지(semi-quantitative food frequency questionnaire; FFQ)를 이용하여 평소의 영양섭취 상태를 조사하였다. 연구 대상자들은 FFQ에 포함된 103종의 식품에 대해 지난 해 동안 섭취했던 평균 섭취횟수 (9종의 범주: 거의 안먹음, 월 1회, 월 2~3회, 주 1~2회, 주 3~4회, 주 5~6회, 하루 1회, 하루 2회, 하루 3회 이상) 및 1회 섭취분량 (3종의 범주)에 대해 답하도록 하였고 이때 연구 조사원들이 제시한 섭취분량에 대한 사진을 참고하였다. FFQ로부터의 식품섭취 상태 및 농촌진흥청 발행의 식품성분분석표9)의 정보를 기초로 하루 평균 총 열량 섭취량 (kcal/day) 및 열량영양소인 탄수화물 (g/day), 지방 (g/day), 단백질 (g/day) 섭취량이 계산되었다.
- 본 연구에서 영양섭취와 관련 가능성을 나타낸 SNPs은 기타 환경적 혼란 요인, 특히 흡연 및 음주 여부 등과 유의한 관련성을 나타내지 않았기 때문에 분석에서 고려하지 않았다. 유전형으로 부가 (additive), 우성 (dominant), 열성(recessive) 모델의 가정 하에 표현형과의 관련성을 분석하였다. 부가 모델로부터 얻은 관련성에 대한 통계적 유의성 결과인 p값은 분위수 대 분위수 그림 (quantile-quantile plots, Q-Q plots)을 구성하는데 사용되었는데 R 통계 프로그램 (version 2.
- 가장 최근에 보고된 Choquette 등의 연구5)는 Que´bec 가족연구로 프랑스계 캐나다 백인 가족들을 연구 대상자로 포함하였다. 이 연구에서는 3일간의 식사 섭취 기록을 근거로 열량 및 열량영양소 섭취량을 산출하여 연관된 유전체 위치를 발굴하였다. 연구 결과, 열량 섭취는 3q27.
- 7) 코호트 연구의 기초조사는 2001년에서 2002년 사이에 수행되었고 당시 경기도 안산시에 거주했던 40세에서 69세였던 대상자 5,020명 (이 중 생물학적 연령이 40세에서 69세였던 대상자는 5,015명이었고 나머지 5명은 39세였음)의 한국인 남녀 성인이 종합적인 건강검진 및 설문조사를 위하여 고려대학교 의과대학 안산병원을 방문하였다. 훈련된 연구원들에 의해 설문조사가 수행되었는데, 그 설문 내용은 대상자의 일반적 특성 및 건강 상태와 질병에 관한 사항, 질병의 가족력, 생활 습관 등을 포함하였다. 기초 건강검진 시에 혈액 시료가 채취되었고 유전자형 분석을 위해 보관되었다.
대상 데이터
- 코호트 연구 내용에 대한 자세한 사항은 이미 보고된 바 있다.7) 코호트 연구의 기초조사는 2001년에서 2002년 사이에 수행되었고 당시 경기도 안산시에 거주했던 40세에서 69세였던 대상자 5,020명 (이 중 생물학적 연령이 40세에서 69세였던 대상자는 5,015명이었고 나머지 5명은 39세였음)의 한국인 남녀 성인이 종합적인 건강검진 및 설문조사를 위하여 고려대학교 의과대학 안산병원을 방문하였다. 훈련된 연구원들에 의해 설문조사가 수행되었는데, 그 설문 내용은 대상자의 일반적 특성 및 건강 상태와 질병에 관한 사항, 질병의 가족력, 생활 습관 등을 포함하였다.
- 따라서 총 352,021 SNPs 정보가 열량 및 열량영양소 섭취량과의 관련성을 보기 위한 GWAS 분석에 포함되었다. GWAS 분석에서 유전자 정보는 미국립보건원의 National Center for Biotechnology Information (NCBI)에서 제공하는 유전자 데이터베이스 (버전: Build 36.3)(자료 제공처: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)를 이용하였다.
- 의 논문에서 보고된 바와 같이, 유전자형 분석을 위한 생체시료 확보 및 분석 방법의 주요 내용은 다음과 같다. 기초 건강검진 시 연구 대상자가 8~14시간의 공복 상태일 때 혈액이 채취되었고, 채취된 혈액 시료는 EpsteinBarr virus로 림프세포의 불멸화 (immortalization) 과정을 거친 후 DNA 추출에 이용되었다. 추출된 약 500 ng의 DNA는 Affymetrix Genome-wide Human SNP array 5.
- 본 연구는 열량 및 열량영양소 섭취량과 관련된 유전자 다형성을 발굴하기 위해 도시 지역사회 (안산) 코호트 연구에 속한 40~60세 사의의 남녀 3,690명을 대상으로 전장유전체 연관성 분석을 행하였고 그 연구 결과는 다음과 같다.
- 연구대상은 한국인 유전체역학 코호트 조사사업(Korean Genome Epidemiology Study, KoGES) 중 하나인 안산 지역사회 기반의 전향적 코호트 연구에 포함된 남녀 성인이 었다. 코호트 연구 내용에 대한 자세한 사항은 이미 보고된 바 있다.
- 분석이 완료된 유전체 자료는 정도관리 측면에서 다음의 기준에 의해 여과되었다. 즉, 유전자형 분석실험 결과의 회수율 (call rate)이 95% 이상이고, 설문조사로부터의 성별 정보와 유전자 정보가 일치하며, 연구 대상자 개인 간의 평균 pairwise IBS (identity-bystate) 수치가 0.8 미만으로 대상자 개인 간에 친인척 관계가 성립되지 않는 상태의 기준을 통과한 유전체 자료만이 본 연구에서 사용되었다. 또한 SNPs 자료의 정도관리 측면에서는 SNP 회수율 (SNP call rate)이 95%를 넘고, 대립유전자의 빈도 분포가 Hardy-Weinberg Equilibrium (HWE) 검증 (p-value > 0.
데이터처리
- 유전형으로 부가 (additive), 우성 (dominant), 열성(recessive) 모델의 가정 하에 표현형과의 관련성을 분석하였다. 부가 모델로부터 얻은 관련성에 대한 통계적 유의성 결과인 p값은 분위수 대 분위수 그림 (quantile-quantile plots, Q-Q plots)을 구성하는데 사용되었는데 R 통계 프로그램 (version 2.9.2)을 이용하여 그 분포를 나타냈다.
- 연구 대상자에 대한 기본적인 정보 및 영양섭취 상태는 SAS 프로그램 (SAS 9.1.3, SAS Institute, Cary, NC, USA)의 기술 통계방법 (proc freq 혹은 proc means)을 사용하여 계산되었다. 유전체 정보와 영양섭취량의 관련성을 살펴보기 위해 열량 섭취량 및 열량 섭취량을 보정한 열량영양소 섭취량의 표현형 변수에 대해 자연로그를 취한 후 다변량 직선회귀분석을 행하였다.
- 3, SAS Institute, Cary, NC, USA)의 기술 통계방법 (proc freq 혹은 proc means)을 사용하여 계산되었다. 유전체 정보와 영양섭취량의 관련성을 살펴보기 위해 열량 섭취량 및 열량 섭취량을 보정한 열량영양소 섭취량의 표현형 변수에 대해 자연로그를 취한 후 다변량 직선회귀분석을 행하였다. 직선회귀분석 시에는 기초조사 시의 성별, 연령, 신장을 보정하였고 분석 프로그램으로 PLINK 소프트웨어 (version 1.
- 유전체 정보와 영양섭취량의 관련성을 살펴보기 위해 열량 섭취량 및 열량 섭취량을 보정한 열량영양소 섭취량의 표현형 변수에 대해 자연로그를 취한 후 다변량 직선회귀분석을 행하였다. 직선회귀분석 시에는 기초조사 시의 성별, 연령, 신장을 보정하였고 분석 프로그램으로 PLINK 소프트웨어 (version 1.06, http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink/) 및 Haploview 소프트웨어 (version 4.1, http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/)을 사용하였다. 본 연구에서 영양섭취와 관련 가능성을 나타낸 SNPs은 기타 환경적 혼란 요인, 특히 흡연 및 음주 여부 등과 유의한 관련성을 나타내지 않았기 때문에 분석에서 고려하지 않았다.
이론/모형
- 본 연구에서는 기초조사 시 반정량 식품섭취 빈도조사지(semi-quantitative food frequency questionnaire; FFQ)를 이용하여 평소의 영양섭취 상태를 조사하였다. 연구 대상자들은 FFQ에 포함된 103종의 식품에 대해 지난 해 동안 섭취했던 평균 섭취횟수 (9종의 범주: 거의 안먹음, 월 1회, 월 2~3회, 주 1~2회, 주 3~4회, 주 5~6회, 하루 1회, 하루 2회, 하루 3회 이상) 및 1회 섭취분량 (3종의 범주)에 대해 답하도록 하였고 이때 연구 조사원들이 제시한 섭취분량에 대한 사진을 참고하였다.
- FFQ로부터의 식품섭취 상태 및 농촌진흥청 발행의 식품성분분석표9)의 정보를 기초로 하루 평균 총 열량 섭취량 (kcal/day) 및 열량영양소인 탄수화물 (g/day), 지방 (g/day), 단백질 (g/day) 섭취량이 계산되었다. 이들 3대 열량영양소 각각은 잉여법 (residual method)을 이용하여 열량 섭취량을 보정한 값으로 환산되었고 본 연구에서의 열량 섭취량과 함께 표현형 자료로 사용되었다. 본 연구에서 사용한 FFQ의 신뢰성 정도는 Ahn 등10)에 의해 보고된 바 있고, 열량영양소를 열량 섭취량으로 보정한 후가 그 전에 비해 12일간의 섭취 기록으로부터 계산된 섭취량과 더 높은 상관성을 나타냈다.
성능/효과
- 1) 열량 및 열량영양소 섭취량에 대해 전장유전체 연관성 연구 통계수준에서 유의한 관련성을 보인 단일염기다형성(SNPs)은 관찰되지 않았다.
- 6) GWAS는 가족 단위가 아닌 인구집단을 대상으로 유전체전장을 대표할 수 있는 SNPs 분석을 행하기 때문에 새로운 유전체 위치 및 유전변이를 발굴하고 다유전적 특징 (multigenetic trait)에 대한 연구 측면에서 연관분석 연구보다 우세하다.6) 그러나 열량 및 열량영양소 섭취와 관련된 GWAS 결과는 국내외적으로 아직 보고된 바가 없으며 관련 유전체 연관분석 연구조차도 동양인을 대상으로 보고된 바가 없다.
- 001의 결과를 나타냈다. SORBS1 유전자에 위치한 SNPs의 소수 대립유전자의 존재는 탄수화물 섭취량과 음의 상관관계를 나타냈다.
- 001 미만의 GWAS 결과를 나타냈다. rs3785403 및 rs2188355의 소수 대립유전자 비율은 34%를 보였고, SNPs의 소수 대립유전자의 존재는 탄수화물 섭취량과 음의 상관 관계를 나타냈다. 열성 모델의 가정 하에서 chromosome 20에 위치한 angiopoietin 4 (ANGPT4) 유전자의 intron 부위에 있는 단 2종의 SNPs이 p값 < 0.
- 001 미만의 결과를 나타냈다. rs726175 및 rs4918918의 소수 대립유전자 비율은 각각 35%, 42%를 보였고, SNPs의 소수 대립유전자의 존재는 탄수화물 섭취량과 음의 상관 관계를 나타냈다. 그 외, 부가 모델 및 열성 모델의 가정 하에서 각각 상이한 SNPs이 관련 가능성을 나타냈는데, 몇몇의 SNPs이 chromosome 12에 위치한 transmembrane protein 132D (TMEM132D), chromosome 14에 위치한 tripartite motif-containing 9 (TRM9), chromosome 11에 위치한 suppression of tumorigenicity 14 (ST14), chromosome 7에 위치한 ring finger protein 216 (RNF216) 유전자의 intron 부위에 포함되어 있었다.
- 1와 약하지만 주목할 만한 연관성을 보여주었다. 가장 유의하게 연관된 유전자 마커 (genetic marker)로는 열량섭취의 경우 D20S857, 탄수화물 섭취량은 D1S551, 지방 섭취량은 D1S1631, 단백질 섭취량은 D20S869로 나타났다. 반면, 흑인에서도 영양섭취와 관련된 유전체 위치가 발굴되었으나 연관성이 약했고, 백인에서 나타난 결과와는 다른 유전체 위치 및 마커가 나타나, 인종 간에 차이가 있음을 보여주었다.
- 그 결과, 전장유전체 관련성 연구의 통계적 유의성 (보정 전 p값 < 1 × 10-7 혹은 Bonferroni 보정이나 오류 발견율 보정 후 p값 < 0.05)에 미치는 SNPs이 발굴되지 못한 반면, 관련 가능성을 보인 다수의 SNPs이 나타났다.
- 만약 SORBS1 유전자 다형성이 탄수화물 섭취량과 비만 위험을 결정하는 관련성을 갖는다면, 탄수화물 식품에 대해 과다섭취 성향을 나타내는 SORBS1의 야생형 소유자인 비만인의 경우 체중 감소 시 열량영양소의 구성을 저탄수화물 식이로 변화시켜 줌으로써 저열량 식사에 대한 순응도를 장기화시키고 고열량 섭취로의 전이를 지연시킬 수 있는 개인맞춤 영양치료의 효과를 기대해 볼 수 있을 것이다. 그 외 연구 결과에서 유전형 모형에 따라 탄수화물 섭취량은 TMEM 132D, TRIM9, ST14, RNF216 등의 유전자에 있는 SNPs과, 단백질 섭취량은 SLC37A3 및 SLC24A4 유전자에 있는 SNPs과, 지방 섭취량은 PRKCB1 및 ANGPT4 유전자에 있는 SNPs과 관련 가능성을 보였다. 특히 지방 섭취량과 관련 가능성이 있는 signals이 PRKCB1 유전자 위치에서 뚜렷이 나타났다.
- 하루 평균 열량 섭취량의 범위는 386 kcal에서 4,630 kcal로, 탄수화물 섭취량의 범위는 56 g에서 890 g, 단백질 섭취량의 범위는 18 g에서 242 g, 지방 섭취량의 범위는 4 g에서 154 g으로 나타났다. 또한, 탄수화물, 단백질, 지방의 열량 섭취량 백분율 평균은 각각 69.3%, 14.0%, 15.4%로 산출되었다.
- 이들 3대 열량영양소 각각은 잉여법 (residual method)을 이용하여 열량 섭취량을 보정한 값으로 환산되었고 본 연구에서의 열량 섭취량과 함께 표현형 자료로 사용되었다. 본 연구에서 사용한 FFQ의 신뢰성 정도는 Ahn 등10)에 의해 보고된 바 있고, 열량영양소를 열량 섭취량으로 보정한 후가 그 전에 비해 12일간의 섭취 기록으로부터 계산된 섭취량과 더 높은 상관성을 나타냈다.11)
- 부가 모델 및 우성 모델의 가정 하에서 관련 가능성을 보인 SNPs은 chromosome 5, 7에 위치한 SNPs으로 특히 2종의 SNPs인 rs6955063과 rs7777468은 5.1 × 10-6에서 1.6 × 10-6 사이의 p값을 나타내었고 solute carrier family 37 (glycerol3-phosphate transporter), member 3 (SLC37A3) 유전자의 intron에 포함되어 있었다.
- 동양인을 연구대상으로 열량 및 열량영양소 섭취와 관련된 유전체 정보를 발굴한 연구가 아직 보고된 바 없고 또한 관련 GWAS에 대한 국내외 보고가 전무한 가운데 본 연구는 한국인을 연구대상으로 포함한 GWAS를 통해 열량영양소 섭취량과 관련된 유전체를 발굴하고자 하였다. 앞선 연구에서 나타난 바와 같이, 본 연구에서도 영양섭취와 유전체 정보간의 관련성이 미약하였고 타 인종에서 나타난 결과와 상이한 유전체 위치가 관련 가능성을 보였다. 특히 동양인의 식습관을 반영하는 고탄수화물 섭취와 관련하여 다수의 SNPs이 SORBS1 유전자에 존재함을 확인할 수 있었다.
- 이 연구에서는 3일간의 식사 섭취 기록을 근거로 열량 및 열량영양소 섭취량을 산출하여 연관된 유전체 위치를 발굴하였다. 연구 결과, 열량 섭취는 3q27.3에서 가장 강한 연관성을 보여주었고, 탄수화물, 지방, 단백질 섭취량 각각 1p32.2, 1p35.3, 10p15.3과 가장 높은 LOD 값을 보여주었다. 특히 3q27.
- 열성 모델의 가정 하에서 chromosome 20에 위치한 angiopoietin 4 (ANGPT4) 유전자의 intron 부위에 있는 단 2종의 SNPs이 p값 < 0.001의 GWAS 결과를 나타냈다.
- 열성 모델의 가정 하에서는 chromosome 14의 solute carrier family 24 (sodium/potassium/calcium exchanger), member 4 (SLC24A4) 유전자에 위치한 2종의 SNPs이 관련 가능성을 보여주었고, 다른 2종의 SNPs이 p값 < 0.001의 GWAS 결과를 보여주었다.
- Table 5는 열량을 보정한 지방 섭취량과의 관련성을 분석한 GWAS 결과를 나타낸다. 유전형 모델에 따라 통계적 유의성을 보여준 SNPs은 관찰되지 못했고 관련 가능성을 보인 SNPs은 부가 모델의 가정 하에서 chromosome 7에서, 우성 모델의 가정 하에서는 chromosome 12와 16에서, 열성 모델의 가정 하에서는 chromosome 1과 20에서 나타났다. 특히 p값이 7 × 10-6 정도를 나타내는 2종의 SNPs인 rs3785403 및 rs2188355 등은 chromosome 16에 위치한 protein kinase C, beta (PRKCB1) 유전자의 intron에 포함되어 있고 이들 2종의 SNPs을 제외한 다른 12종의 SNPs도 p값이 0.
- 이상의 연구 결과를 종합해보면, 본 연구는 열량 및 열량 영양소 섭취량을 양적 형질로 하여 관련 유전체를 발굴하고자 하였고, 전장유전체 상관성 연구의 통계수준에서 유의한 관련성을 보인 단일염기다형성은 관찰하지 못했으나 관련 가능성이 있는 유전자 다형성을 관찰하였다. 약한 관련성의 결과는 영양소 섭취량의 조사 및 산출에 있어 무작위 오차가 발생하여 유전체 정보와의 관련성이 희석되어 유의성에 미치지 못한 것으로 보인다.
- 05)에 미치는 SNPs이 발굴되지 못한 반면, 관련 가능성을 보인 다수의 SNPs이 나타났다. 이와 관련된 유전체 위치는 부가 모델의 가정 하에서는 chromosome 5와 8, 우성 모델의 가정 하에서는 chromosome 8, 11, 16, 그리고 열성 모델의 가정 하에서는 chromosome 2, 4, 5, 7로 나타나, 유전형 모델에 따라 다른 SNPs이 관련 가능성을 보여 주었다. 전장유전체 관련성 연구에서는 30만개 가량의 SNPs 사이에 유의한 차이가 있는지를 알아보기 위해 다중 비교 검정을 시행하고, 이 때 오류를 최소화하고자 관련성의 통계적 유의 수준을 보정 전 p값 < 1 × 10-7 정도로 보고 있다.
- 2004년에 보고된 Collaku 등의 HERITAGE (The Health, Risk Factors, Exercise Training, and Genetics) 가족 연구3)는 당뇨병, 심혈관계 질환, 그외 다른 만성 질환을 가지고 있지 않은 17세에서 65세 사이의 347명의 백인 및 그들의 형제와 99명의 흑인 및 그들의 형제를 포함하여 개인의 평소 식습관을 조사하였다. 조사 도구로 Willett의 FFQ를 이용하였고 열량 및 열량영양소들의 절대적 섭취량 및 열량섭취에 대한 3대 영양소 구성비를 표현형으로 하여 연관성 (linkage)을 갖는 유전체 위치를 발굴한 결과, 백인에서 열량 섭취 및 지방 섭취량 (g)과 유의한 연관성을 갖는 위치는 chromosome 1p21.2와 1p13.2로 나타났고, 또한 열량 섭취, 탄수화물, 지방, 단백질의 절대적 섭취량 모두와 유의한 연관성을 갖는 위치는 20q13.13로 나타났다. 특히 탄수화물 섭취량은 1p22.
- 특히 p값이 7 × 10-6 정도를 나타내는 2종의 SNPs인 rs3785403 및 rs2188355 등은 chromosome 16에 위치한 protein kinase C, beta (PRKCB1) 유전자의 intron에 포함되어 있고 이들 2종의 SNPs을 제외한 다른 12종의 SNPs도 p값이 0.001 미만의 GWAS 결과를 나타냈다.
- 앞선 연구에서 나타난 바와 같이, 본 연구에서도 영양섭취와 유전체 정보간의 관련성이 미약하였고 타 인종에서 나타난 결과와 상이한 유전체 위치가 관련 가능성을 보였다. 특히 동양인의 식습관을 반영하는 고탄수화물 섭취와 관련하여 다수의 SNPs이 SORBS1 유전자에 존재함을 확인할 수 있었다. SORBS1은 c-Cbl-associated protein (CAP)을 암호화하는데 이 단백질은 인슐린 신호전달 체계 및 포도당 이용에 관여한다.
- 그 외 연구 결과에서 유전형 모형에 따라 탄수화물 섭취량은 TMEM 132D, TRIM9, ST14, RNF216 등의 유전자에 있는 SNPs과, 단백질 섭취량은 SLC37A3 및 SLC24A4 유전자에 있는 SNPs과, 지방 섭취량은 PRKCB1 및 ANGPT4 유전자에 있는 SNPs과 관련 가능성을 보였다. 특히 지방 섭취량과 관련 가능성이 있는 signals이 PRKCB1 유전자 위치에서 뚜렷이 나타났다. PRKCB1 유전자는 protein kinase C 단백질을 암호화하는데 관여하는 유전자군에 속한다.
- 13로 나타났다. 특히 탄수화물 섭취량은 1p22.3과 가장 유의한 연관성을 보여주었고, 지방 섭취량은 12q14.1와 약하지만 주목할 만한 연관성을 보여주었다. 가장 유의하게 연관된 유전자 마커 (genetic marker)로는 열량섭취의 경우 D20S857, 탄수화물 섭취량은 D1S551, 지방 섭취량은 D1S1631, 단백질 섭취량은 D20S869로 나타났다.
- 즉 SAFHS (The San Antonio Family Heart Study)에 참여했던 42가구의 가족들을 포함하는 1,431명 연구 대상자들에게 멕시칸인들의 식습관을 반영하도록 변형된 Willett의 FFQ를 이용하여 영양섭취 상태를 조사하였고, 열량 섭취 및 지방, 포화지방, 단백질 섭취량과 가장 연관성이 높은 유전체 위치로 chromosome 2p22를 보고하였다. 특히 포화지방 섭취량의 logarithm of odds (LOD) 값이 2.62로 가장 높게 나타났는데 이 값은 혈청 렙틴이나 체지방량을 공변수로 통계적 모델에 포함하였을 때 1.7 혹은 1.9로 감소하는 것을 보여줘 체지방과 밀접한 관계를 갖는 것으로 제의되었다. 2p22는 앞선 유전체 연구들에서 비만,16) 혈청 중성지방17) 및 렙틴,18) 대사증후군19)과 관련된 유전체 위치로 나타난 바 있다.
- 그럼에도 불구하고 열량 및 열량영양소 섭취량에 관한 국내외 GWAS 연구 보고가 전무하기 때문에, 본 연구 결과에서 관련 가능성을 보인 유전자에 대한 정보는 비만과 관련된 영양유전체 및 개인 맞춤 영양 (personalized nutrition) 분야에 중요한 단초를 제공할 것으로 사료된다. 특히, 연구 결과에서 chromosome 10에 위치한 SORBS1 유전자의 다형성이 탄수화물 섭취량과, chromosome 16에 위치한 PRKCB1 유전자의 다형성이 지방 섭취량과 가장 뚜렷한 관련 가능성을 보여주었다.
후속연구
- 23) 본 연구는 열량영양소 섭취와 관련하여 전장유전체 연관분석 결과를 국내외 처음으로 보고한다는데 큰 의의가 있는 반면, 전장유전체 연관분석의 통계적 유의 수준에는 미치지 못한 약한 관련성이 intron에 위치한 SNPs에서 나타났고, 동일한 결과를 다른 연구 대상자 군에서 재확인 (replication)하지 못했다는 점이 연구의 제한점이었다.
- 약한 관련성의 결과는 영양소 섭취량의 조사 및 산출에 있어 무작위 오차가 발생하여 유전체 정보와의 관련성이 희석되어 유의성에 미치지 못한 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고 열량 및 열량 영양소에 관한 전장유전체 연관성 분석 연구에 대한 국내외적 보고가 전무하기 때문에 본 연구 결과는 비만과 관련된 영양유전체 및 개인 맞춤 영양 (personalized nutrition) 분야에 중요한 단초를 제공한 것으로 사료되며, 탄수화물 및 지방 섭취와 관련 가능성을 보인 유전자에 대해서는 후속 전장유전체 연관성 분석 연구 및 유전자 기능성 연구를 통한 평가가 요구된다.
- 이러한 결과는 영양소 섭취량의 조사 및 산출에 있어 무작위 오차가 발생했을 가능성이 있고 이로 인해 전장유전체 정보와의 관련성이 희석되어 유의성에 미치지 못한 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고 열량 및 열량영양소 섭취량에 관한 국내외 GWAS 연구 보고가 전무하기 때문에, 본 연구 결과에서 관련 가능성을 보인 유전자에 대한 정보는 비만과 관련된 영양유전체 및 개인 맞춤 영양 (personalized nutrition) 분야에 중요한 단초를 제공할 것으로 사료된다. 특히, 연구 결과에서 chromosome 10에 위치한 SORBS1 유전자의 다형성이 탄수화물 섭취량과, chromosome 16에 위치한 PRKCB1 유전자의 다형성이 지방 섭취량과 가장 뚜렷한 관련 가능성을 보여주었다.
- 주로 무작위적인 과소평가가 초래되었을 가능성이 크기 때문에 결과적으로 희석된 관련성을 초래한 것으로 보인다. 따라서 영양소 섭취량을 더 정확하게 측정하거나 연구 대상자의 수를 증가시킨 대규모 연구가 요구되며, 열량영양소 섭취와 관련 가능성을 보였던 유전자에 대해 기능적 연구 (functional study) 및 더 정밀한 분석 (fine mapping) 연구를 함으로써 관련 유전자가 영양섭취, 비만 및 비만 관련 질환에서 어떤 역할을 하는지 규명할 필요가 있다.
- 22) 그러나 SORBS1 유전자가 열량영양소 섭취량 및 비만과 관련되는지에 대해서는 현재 더 많은 연구가 요구되어진다. 만약 SORBS1 유전자 다형성이 탄수화물 섭취량과 비만 위험을 결정하는 관련성을 갖는다면, 탄수화물 식품에 대해 과다섭취 성향을 나타내는 SORBS1의 야생형 소유자인 비만인의 경우 체중 감소 시 열량영양소의 구성을 저탄수화물 식이로 변화시켜 줌으로써 저열량 식사에 대한 순응도를 장기화시키고 고열량 섭취로의 전이를 지연시킬 수 있는 개인맞춤 영양치료의 효과를 기대해 볼 수 있을 것이다. 그 외 연구 결과에서 유전형 모형에 따라 탄수화물 섭취량은 TMEM 132D, TRIM9, ST14, RNF216 등의 유전자에 있는 SNPs과, 단백질 섭취량은 SLC37A3 및 SLC24A4 유전자에 있는 SNPs과, 지방 섭취량은 PRKCB1 및 ANGPT4 유전자에 있는 SNPs과 관련 가능성을 보였다.
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