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문제 정의
- 그래서 저자는 흰 쥐의 장음에 의한 위 수축력 평가의 유용성을 알아보고자 정상쥐와 당뇨쥐의 장음에 의한 위 수축력 차이를 조사하였고 또 脾胃虛弱型 內傷 환자에 대한 補益藥 투여 후에 나타나는 '虛不收補' 현상이 이들 약물에 의한 위 운동성 약화와 연관되는지를 탐색하기 위해서는 우선적으로 補益藥이 위 수축력에 미치는 영향을 파악할 필요가 있다고 생각하였다.
- 그래서 저자는 흰 쥐의 장음에 의한 위 수축력 평가의 유용성을 알아보고자 정상쥐와 당뇨쥐의 장음에 의한 위 수축력 차이를 조사하였고 또 脾胃虛弱型 內傷 환자에 대한 補益藥 투여 후에 나타나는 '虛不收補' 현상이 이들 약물에 의한 위 운동성 약화와 연관되는지를 탐색하기 위해서는 우선적으로 補益藥이 위 수축력에 미치는 영향을 파악할 필요가 있다고 생각하였다. 이에 저자는 補益藥으로 補中益氣湯과 十全大補湯을 그리고 袪邪藥으로 心下停飮을 목표로 하는 苓桂朮甘湯19을 선택 하여, 이들 처방의 엑기스제가 정상쥐와 당뇨쥐의위 수축력에 미치는 영향을 각각 관찰하였던 바, 유의한 지견을 얻었기에 이를 보고하는 바이다.
- 저자는 본 실험의 목적을 위하여 勞倦傷의 대표적인 처방인 補中益氣湯4과 氣血兩虛, 陰陽俱虛한虛勞에 쓰이는 처방인 十全大補湯4을 일차적으로 선택하였고 이것의 대응처방으로 心下停飮의 水毒에 사용되는 처방인 苓桂朮甘湯18을 사용하여, 이들 처방이 정상쥐 및 STZ유발 당뇨쥐의 위 수축력에 미치는 영향을 알아보고자 하였다. 물론 이들 처방들의 혈당강하작용이 확인된 바 없어서 서양의학의 병인관점에서 보면 처방선정이 적절치 못하다고 평가할 수 있겠지만, 본 실험의 의도는 이들 약물의 위 수축력에 대한 반응성만을 확인하고자함이지 치료효과를 기대한 실험이 아니었고, 또 STZ 유발 당뇨쥐는 인간의 1형 당뇨병에 근치되기 때문에 약물투여 후 혈당의 변동이 생긴다고 볼 수없어서 혈당은 이 실험의 주요변수가 될 수 없다고 생각한다.
가설 설정
- C : Posture of the anesthetized rat and location of the electronic stethoscope in right lower abdomen.
제안 방법
- 5) 1mL에 녹여 1회 정맥 주사하였다. STZ 주사 3일 후, 혈당측정기 (Acu-Chek Active, Roche Diagnostics Korea Co. Ltd., Korea)를 사용하여 혈당을 측정하였으며, 혈액 채취는 꼬리정맥을 통하여 이루어졌다. Liu20의 방식에 따라 공복 상태의 혈당 농도가 350mg/dL 이상인 쥐만을 선별하여 사용하였다.
- 전자청진기는 round disc가 있는 Ag/AgCl electrode (모델 FH-E5SHC-12, Grass)의 전선연결부분을 절단하고, 가운데 뚫려있는 구멍을 확장시킨 후 그 사이로 electret condenser microphone (모델(B) BGO-415L30-C1033®, BSE Co., LTD, Korea)을 삽입하고 disc 안에 단단히 고정시켰다.
- 동물의 상태를 관찰하고 심음과 장음을 구분하기 위한 수단으로 동물의 사지에 심전도용 platinum subdermal needle electrodes (SAFELEAD® , Grass instrument Co., USA)을 매사하여 polygraph(GRASS® , Model 79E, Grass instrument Co., USA)에 연결하였다.
- 의 방법을 참조하였다. 대신, 우리는 microphone접촉에 의한 소음 발생을 줄이기 위해 小 동물용 전자 청진기를 자체 제작하였고, 실내 소음의 영향을 가능한 줄이기 위해 별도의 차음상자를 준비하였다.
- 기록을 위하여 흰 쥐에게 물만 공급하고 24시간 금식시킨 후, urethane 800mg/kg을 정맥주사하여마취시켰다. 이후 30분 동안 먼저 애완용 면도기와 제모크림(Veet, Oxy Reckitt Benckiser Korea, Korea) 을 사용하여 털과 수분을 깨끗이 제거하고, 미리 제작된 동물용 자세고정판에 흰 쥐를 앙와위로 고정시켰다(Fig.
- 기록을 위하여 흰 쥐에게 물만 공급하고 24시간 금식시킨 후, urethane 800mg/kg을 정맥주사하여마취시켰다. 이후 30분 동안 먼저 애완용 면도기와 제모크림(Veet, Oxy Reckitt Benckiser Korea, Korea) 을 사용하여 털과 수분을 깨끗이 제거하고, 미리 제작된 동물용 자세고정판에 흰 쥐를 앙와위로 고정시켰다(Fig. 1-C). 동물의 상태를 관찰하고 심음과 장음을 구분하기 위한 수단으로 동물의 사지에 심전도용 platinum subdermal needle electrodes (SAFELEAD® , Grass instrument Co.
- 이 심전도 신호는 장음 신호를 기록하는 A/D converter로 보내졌다. 앞에서 언급된 사전 준비기간 30분을 보낸후, 먼저 30분간 공복 상태를 기록한 다음, 시험 약물을 투여하고 120분간 기록하였다.
- 의 인간 장음 측정에 사용했던 방법을 준용하였다. 우선 예비 실험에서 chart program (LabChart ver 6.1, ADInstruments, Australia)으로 반복된 주파수 분석을 실시하여 흰 쥐의 심호흡음및 motion artifact가 장음의 간섭을 최소화 하는 주파수 영역대를 먼저 찾았다. 본 실험에서는 200-1000Hz 사이가 이 영역에 속하였고 이 사이에 발생하는 장음을 평가대상으로 선택하였다(Fig.
- 이때 sampling rate를 1000/초로 하고 이 소리의 크기를 chart program안에서 전기신호(V)로 전환시켰다. 전환된 신호는 절대값으로 해서 매 10분 동안 누적시켜 누적 전기량(V.s.s.)로 나타내었고이것을 위 수축력으로 간주하였다. 공복상태 30분 동안에는 3개의 누적전기량 data가 구해지고, 처치후 120분 동안에는 12개의 누적전기량 data가 생성 되게 하였다.
- 위 수축력 평가는 motility index로 나타내었다. 먼저 공복 상태의 10분간 누적된 3개의 data의 평균을 구해서 이것을 공복 상태의 대표 수축력으로 삼았고, 투여 매 10분 후의 motility index는 다음과 같이 구하였다.
-
(1) 실험군 설정
정상쥐의 실험군은 4군이 되게 하여, 각각 생리식염수 투여군(NS, n=17), 補中益氣湯 투여군(BJ, n=5), 十全大補湯 투여군(SJ, n=5), 苓桂朮甘湯투여군(YG, n=5)으로 구분하였다. 당뇨쥐의 실험군 역시 4군이 되게 하여, 생리식염수 투여군(n=5), 補中益氣湯 투여군(n=5), 十全大補湯 투여군(n=5), 苓桂朮甘湯 투여군(n=5)으로 구분하였다.
- 정상쥐의 실험군은 4군이 되게 하여, 각각 생리식염수 투여군(NS, n=17), 補中益氣湯 투여군(BJ, n=5), 十全大補湯 투여군(SJ, n=5), 苓桂朮甘湯투여군(YG, n=5)으로 구분하였다. 당뇨쥐의 실험군 역시 4군이 되게 하여, 생리식염수 투여군(n=5), 補中益氣湯 투여군(n=5), 十全大補湯 투여군(n=5), 苓桂朮甘湯 투여군(n=5)으로 구분하였다.
- 각 실험에 사용된 약물의 기준용량은 성인 체중 60kg당 하루 3포를 복용하는 것을 기준으로 하여, 쥐에 대해서 하루 분량을 1회 투여하는 것으로 해서 쥐 무게 대비 하루투여량(각 125mg/kg)을 2mL 생리식염수에 녹여서 사용하였다. 대조군에는 생리식염수 2mL를 사용하였다.
- 하지만 흰 쥐의 장음기록은 장 폐색과 관련한 주파수 분석을 시도했던 Mancy18에 의해 처음 시도된 적이 있었으나 그 이후 추가적인 보고는 아직 없는 실정이며 이것은 아마도 청진의 기술적 어려움에서 비롯되었을 것으로 추정한다. 그래서 저자는 Mancy의 방법을 개선해서 흰쥐의 장음을 기록하고자 하였는데, 이를 위해 전자 청진기와 실내소음의 간섭을 줄이고자 차음상자를 별도로 제작하였다. 그리하여 이 장치를 통해 흰 쥐의 장음을 성공적으로 기록할 수 있었다.
- 그리고 본 실험의 장음측정장치로 흰 쥐의 위 수축력이 평가될 수 있는지를 확인하기 위해서 적당한 병태모형이 필요하였다. 이에 저자는 STZ에 의해 당뇨병이 유발된 흰 쥐는 당독성에 의해 당뇨병성 위마비가 일어나게 되며33, 위 배출 저하, 비정상 위 서파의 증가28, 위 수축력이 저하34,35되는등 위 운동성 장애가 발생한다는 선행 보고가 있어서 본 실험의 병태모델로 삼았고, 생리식염수 2mL를 투여한 후의 정상쥐와 당뇨쥐에 대한 반응을 측정하여 gastric motility index를 구하였다.
- 그리고 본 실험의 장음측정장치로 흰 쥐의 위 수축력이 평가될 수 있는지를 확인하기 위해서 적당한 병태모형이 필요하였다. 이에 저자는 STZ에 의해 당뇨병이 유발된 흰 쥐는 당독성에 의해 당뇨병성 위마비가 일어나게 되며33, 위 배출 저하, 비정상 위 서파의 증가28, 위 수축력이 저하34,35되는등 위 운동성 장애가 발생한다는 선행 보고가 있어서 본 실험의 병태모델로 삼았고, 생리식염수 2mL를 투여한 후의 정상쥐와 당뇨쥐에 대한 반응을 측정하여 gastric motility index를 구하였다. 여기서, 저자는 이 모델을 당뇨질환과 무관하게 식후의 위 수축력이 떨어지는 병태의 한 예로서 활용하였으며 全胃的 억제형인 미주신경절단이나 약물에 의한 선택적 억제모형은 적절치 않다고 판단하여 일단 배제하였다.
- 본 실험에서 이들 약물들의 위 수축력 변화는각 시점과 공복에 대한 개별 약의 식후 경시적 변화로 평가되었다. 각 시점의 유의성은 정상쥐의 경우 10분에, 당뇨쥐의 경우는 110분에 관찰되었는데 약물간의 차별성은 정상쥐에서 나타났고 당뇨쥐에서는 그러하지 못하였다.
- 장음 청진에 의한 흰 쥐의 위 수축력 평가의 가능성과 脾胃虛弱型의 內傷患者에게 補益藥에 의한 '虛不受補' 현상이 위 운동성 약화와 관계되는지를 알아보기 위해서 2종의 補益藥인 補中益氣湯, 十全大補湯과 水毒을 제거하는 苓桂朮甘湯을 선택하여 정상 및 당뇨쥐에 각각 투여한 후, 2시간 동안의 gastric motility index를 기록하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
대상 데이터
- 이 실험은 경희대학교 동물실험윤리위원회의 승인을 얻은 후 이루어졌다. 생후 6주령(약 200g)의 Sprague-Dawley종 수컷 흰쥐(샘타코바이오코리아 Inc., Korea)가 사용되었다. 동물은 300~400g이 될때까지 약 4주 동안 사육되었으며, 그 동안 12시간 간격으로 밝음과 어둠의 주기가 있는 실험실 환경에서 고형사료(삼양사사료 Co.
- , Korea)가 사용되었다. 동물은 300~400g이 될때까지 약 4주 동안 사육되었으며, 그 동안 12시간 간격으로 밝음과 어둠의 주기가 있는 실험실 환경에서 고형사료(삼양사사료 Co., Korea)와 물을 충분히 공급받았다.
- 실험에 사용된 補中益氣湯(Bojoongikkitang, 이하 BJ라 함), 十全大補湯(Sipjeondaebotang, 이하 SJ라 함), 苓桂朮甘湯(이하 YG라 함)은 제약회사(Tsumura Co., Japan)에서 생산된 엑기스 제제를 사용하였다. 각 처방의 구성 약물과 용량은 Table 1에 정리하였고, 한 포 분량은 각 2.
- , Korea)를 사용하여 혈당을 측정하였으며, 혈액 채취는 꼬리정맥을 통하여 이루어졌다. Liu20의 방식에 따라 공복 상태의 혈당 농도가 350mg/dL 이상인 쥐만을 선별하여 사용하였다. 이후 추적검사를 통하여, 실험종료까지 이 동물들은 고혈당 상태로 사육되었다.
- 1, ADInstruments, Australia)으로 반복된 주파수 분석을 실시하여 흰 쥐의 심호흡음및 motion artifact가 장음의 간섭을 최소화 하는 주파수 영역대를 먼저 찾았다. 본 실험에서는 200-1000Hz 사이가 이 영역에 속하였고 이 사이에 발생하는 장음을 평가대상으로 선택하였다(Fig. 2). 이때 sampling rate를 1000/초로 하고 이 소리의 크기를 chart program안에서 전기신호(V)로 전환시켰다.
데이터처리
- 모든 자료는 평균±표준편차(mean±SD)로 나타내었고, 통계처리는 SPSS 12.0K for windows(SPSS Korea Datasolution Co., Korea)를 이용하였다.
- , Korea)를 이용하였다. 2군 간의 비교에는 Mann-Whitney U test를 사용하였으며, 3군 이상 사이의 비교에는 Kruskal-Wallis test를 사용하였다. 모든 test에서 유의수준은 p<0.
이론/모형
- 장음 기록은 실내에서 single microphone을 이용하여 마취된 흰 쥐 복벽에서 장음을 기록했던 Mancy18의 방법을 참조하였다. 대신, 우리는 microphone접촉에 의한 소음 발생을 줄이기 위해 小 동물용 전자 청진기를 자체 제작하였고, 실내 소음의 영향을 가능한 줄이기 위해 별도의 차음상자를 준비하였다.
- 흰 쥐 장음의 신호처리와 위 수축력 평가는 Tomomasa21의 인간 장음 측정에 사용했던 방법을 준용하였다. 우선 예비 실험에서 chart program (LabChart ver 6.
- sound energy는 위 수축력을 반영한다고 하였으며 이것의 식전 식후의 비를 motility index로 사용하였다. 하지만 흰 쥐의 장음기록은 장 폐색과 관련한 주파수 분석을 시도했던 Mancy18에 의해 처음 시도된 적이 있었으나 그 이후 추가적인 보고는 아직 없는 실정이며 이것은 아마도 청진의 기술적 어려움에서 비롯되었을 것으로 추정한다.
성능/효과
- 생리식염수 2mL 투여 후의 장음은 정상쥐와 당뇨쥐의 병태에 따른 위 수축력 변화를 잘 보여주 었다. 정상쥐의 경우, 투여 후 120분 동안 평균 1.09～1.18 범위의 motility index를 보여주어 지속적 으로 공복보다 높은 위 수축력이 유지되었으나, 당뇨쥐의 경우 투여 50분까지는 평균 0.99～1.03의 motility index를 보여 공복 수준의 위 수축력을 유지하였고, 그 이후 70분간은 평균 0.83～0.87의 motility index를 보여주어 공복보다 낮은 위 수축력을 보였다. 그러나 두 군 간의 유의성은 120분 동안 일률 적으로 나타나지는 않았고, 투여 후 10, 60, 70, 80, 90, 110, 120분 일 때 나타났다(각 p<0.
- 05)에서만 인정되었다. 苓桂朮甘湯군은 투여 후 0-20분과 80-120분에서 생리식염수군보다 높은 위 수축력 상태를 보였고, 투여 후의 경시적 변화도 공복보다 높은 위 수축력 상태를 나타내었다. 補中益氣湯군은 투여 후 110분까지 생리식염수 군보다 낮은 위 수축력 상태를 보였을 뿐만 아니라 투여 30분까지는 오히려 공복보다 더 떨어지는 양상이 나타났고, 이 현상은 70분 후에 이르러서야 회복되었다.
- 苓桂朮甘湯군은 투여 후 0-20분과 80-120분에서 생리식염수군보다 높은 위 수축력 상태를 보였고, 투여 후의 경시적 변화도 공복보다 높은 위 수축력 상태를 나타내었다. 補中益氣湯군은 투여 후 110분까지 생리식염수 군보다 낮은 위 수축력 상태를 보였을 뿐만 아니라 투여 30분까지는 오히려 공복보다 더 떨어지는 양상이 나타났고, 이 현상은 70분 후에 이르러서야 회복되었다. 十全大補湯군 역시 補中益氣湯군과 마찬가지로 생리식염수군보다 낮은 위 수축력 상태를 보였으며, 투여 30분부터는 공복보다 약간 떨어지는 위 수축력 상태를 지속하였다(Fig.
- 당뇨쥐에 대한 補中益氣湯, 十全大補湯, 苓桂朮甘湯 투여 후, 위 수축력 변화의 유의성은 110분 (p<0.05)에서만 나타났고, 투여 55분 이후부터는 생리식염수군보다 상대적으로 높은 위 수축력 상태를 나타내었다.
- 단 약물 간의 차이는 뚜렷하지 않았다. 투여 후의 경시적 변화를 관찰하면, 苓桂朮甘湯군과 十全大補湯군은 공복보다 높은 위 수축력 상태를 유지하였고, 투여 70분 이후부터는 十全大補湯군이 정상쥐의 경우와는 다르게 苓桂朮甘湯군보다 강한 위 수축력을 보였다. 반면, 補中益氣湯군은 투여 30분 이후부터 motility index가 1이하로 떨어지는 공복보다 낮은 위 수축력 상태를 지속하였다(Fig.
- 그래서 저자는 Mancy의 방법을 개선해서 흰쥐의 장음을 기록하고자 하였는데, 이를 위해 전자 청진기와 실내소음의 간섭을 줄이고자 차음상자를 별도로 제작하였다. 그리하여 이 장치를 통해 흰 쥐의 장음을 성공적으로 기록할 수 있었다.
- 이와 반대로 당뇨쥐의 경우, 생리식염수 투여 후의 정상쥐에서 보였던 장음의 증가가 없이, 도리어 공복보다 장음의 발생이 떨어졌는데, 이것 역시 당뇨병성 위 마비 환자의 장음 결과34와 유사하였다. 이로써, 본 연구에 사용된 장음 측정 방법은 흰 쥐의 위 수축력 연구에 적용할 수있다는 것이 확인되었고, 새로운 실험 방법을 개발 했다는 것에 그 의의가 있다고 하겠다.
- 그러므로 脾胃虛弱型 內傷 환자에게는 十全大補湯을 조심스럽게 사용하는 것이 바람직하며, 다른 위 운동성 평가 방법에 의해 추가적인 규명이 필요하다고 생각한다. 반면, 苓桂朮甘湯은 정상쥐의 경우 각시점의 약물 간 비교에서 투여 10분에 일시적이지만 가장 높은 수축력을 보여주었고 경시적 변화에서도 정상 및 당뇨쥐 모두에서 공복대비 투여 후위 수축력의 증가를 보여주었다. 이것은 苓桂朮甘湯에 위 수축력 촉진 효능이 있는 것이 인정되며, 적출 위 절편을 사용한 in vitro 실험에서도 이러한 효능이 확인된 바 있어서38, 위 운동성 촉진제로서 역할이 기대되었다.
- 끝으로, 위 수축력 촉진 측면에서 위의 세 가지 약물을 정리하면, 苓桂朮甘湯이 제일 우수했고 그다음으로 十全大補湯, 그리고 補中益氣湯은 억제효과를 보였다. 본 실험에서의 補中益氣湯과 十全大補湯이 補益藥 전체를 대변할 수 없으나, 본 실험에서 위 수축력 억제 현상이 확인된 이상, 위 수축력이 떨어지는 脾胃虛弱型 內傷患者의 치료효율을 제고시키기 위해서 후속실험을 통해 여러 補益藥 이 위 수축력에 미치는 영향을 평가할 필요가 있다.
- 1. 장음 청진은 정상쥐와 당뇨쥐의 위 수축력 차이를 유의하게 구분시켰다.
- 2. 위 수축력에 대해 補中益氣湯은 억제를, 十全大補湯은 중간적인 그리고 苓桂朮甘湯은 촉진효과를 보였다.
- 따라서 위의 결론은 위 수축력이 떨어지는 脾胃虛弱證의 內傷患者을 補中益氣湯으로 치료할 때 虛不收補 현상을 일으킬 가능성이 있으며 이것을 방지하기 위해서 환자의 위 운동성을 사전에 측정할 필요가 있음을 제시하였다.
후속연구
- 따라서 脾胃虛弱型 內傷에 대한 補益藥의 '虛不受補' 현상이 위 운동성 약화와 관련한 부작용일수 있는지를 알아보기 위해서는 우선적으로 補益藥의 위 수축력에 미치는 영향을 확인할 필요가 있으며, 그것도 정상인 경우와 위 수축력이 떨어진 비정상 상태를 동시에 추적할 필요가 있었다.
- 유의성이 있었던 정상쥐의 경우는 苓桂朮甘湯, 생리식염수, 十全大補湯 그리고 補中益氣湯 순으로 위 수축력이 높았는데, 補中益氣湯의 경우 투여 후 전반부는 위 수축력이 공복보다 더 내려갔었다. 하지만 약물간의 차별성을 명확하게 하기 위해서는 추가적인 실험이 있어야 할 것으로 판단되었다. 한편, 공복에 대한 개별 약의 투여 후 경시적 변화는 十全大補湯을 제외하고는 일정한 양상을 보였다.
- 苓桂朮甘湯의 위 수축력 촉진 효과의 기전도 분명히 할 수 없으나 Shibata42의 보고에 따르면 한약의 위 수축력 촉진효과는 약물자극에 의한 미주신경 콜린성 섬유의 흥분성반사로 설명하고 있다. 어째든 이들 약물들의 위 수축력 억제 및 촉진의 기전은 추후 실험을 통해 규명할 필요가 있다고 생각한다.
- 예를 들어, 人蔘은 고혈압 쥐에게 저용량에서는 혈압 상승 작용이, 고용량에서는 오히려 혈압강하 작용이 있는데43, 이 연구에서 나타난 이중 현상도 저자는 아마도 병태에 따른 약물의 반응성 차이로만 추정할뿐 구체적인 이유를 설명할 수 없었다. 아울러 補中益氣湯의 위 수축력 억제가 藥性의 厚膩함에 의한 것이라고 생각되면, 향후 임상에서의 적절한 활용을 위하여 藥性의 厚膩함에 대한 본질적인 연구가 있어야 한다는 것을 이 연구의 결과는 제시하고 있다.
- 끝으로, 위 수축력 촉진 측면에서 위의 세 가지 약물을 정리하면, 苓桂朮甘湯이 제일 우수했고 그다음으로 十全大補湯, 그리고 補中益氣湯은 억제효과를 보였다. 본 실험에서의 補中益氣湯과 十全大補湯이 補益藥 전체를 대변할 수 없으나, 본 실험에서 위 수축력 억제 현상이 확인된 이상, 위 수축력이 떨어지는 脾胃虛弱型 內傷患者의 치료효율을 제고시키기 위해서 후속실험을 통해 여러 補益藥 이 위 수축력에 미치는 영향을 평가할 필요가 있다.
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