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제안 방법
- "의약품동등성시험관리규정"에 따른 용출액 4가지(pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 시험액 및 물)를 「대한약전」 9개정에 명시된 규정에 따라 제조하여 900 ml씩 사용하였고, 용출액 채취간격(5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120분)과 회전속도(50 rpm) 조건도 고려하였다.
- 5-9) 브롬화옥틸로늄 정과브롬화피나베륨 정의 경우 공정서에 제제의 용출시험이 미설정된 품목이므로 식약청의 "경구용의약품의 용출 규격 설정 지침"10)에 따라 "의약품동등성시험관리규정"11)을 참고하여 용출규격 설정시험을 실시하였다.
- 「대한약전외 의약품 기준」 에 수재된 브롬화옥틸로늄 정과 브롬화피나베륨 정의 정량법은 자외가시부흡광도측정법으로 고시되어 있으나, 본 연구에서는 용출시험 분석방법을 액체크로마토 그래프법으로 확립하여 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 정량한계를 측정하였다. 이 두 정의 HPLC분석조건은 SP^ Column C18 UG 80(250×4.
- 또한 브롬화피나베륨 정의 제조회사별 4개 품목을 선정하여 "경구용 의약품의 용출규격 설정 지침" 예비시험 조건에 따라 용출양상을 비교 검토한 결과 물을 제외한 세가지 용출액에서 모두 45분 이내에 80% 이상에 도달하였으나, 약 pH 7 부근에서는 해당 품목의 안전성이 확보되지 않는 특성을 근거로 시험의 용이성 등을 고려하여 pH 4.0을 시험액으로 선정하였다(Fig. 2).
- 또한, 용출액 중 브롬화옥틸로늄과 브롬화피나베륨의 용출시험의 분석방법 설정의 타탕성을 확인하기 위해 "의약품등 분석법의 밸리데이션에 대한 지침"에 따라 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성을 확인하였다.
- 용출시험 분석방법을 설정하기 위해서는 기존에 보고된 분석방법 등을 참고하여 예비시험을 거쳐 확정하였고, 분석법 밸리데이션을 통하여 분석방법이 적합하다는 것을 나타내었으며, 분석법 밸리데이션은 식약청의 "의약품 등 분석법의 밸리데이션에 대한 지침"12)에 따라 수행하였다. 본 연구에서는 「대한약전외 의약품 기준」 중 용출규격이 미설정된 브롬화옥틸로늄 정과 브롬화피나베륨 정의 용출규격 설정을 위해 검체의 선정, 예비시험, 본시험 등을 통해 두 제제의 품질관리에 적합한 용출규격을 설정하였고, 용출시험 분석법을 확립하였다.
- 본시험 결과 및 실험실간 검증시험 결과를 바탕으로 설정된 용출 규격에 따라 시험약 B, D, E, F 각 1롯트 당 검체 6개를 가지고 용출시험을 실시하였다.
- 본시험 결과 및 실험실간 검증시험 결과를 바탕으로 설정된 용출 규격에 따라 추가 시험약(B, D, E, F) 각 1롯트 당 검체 6개를 가지고 용출시험을 실시하였다(Table VIII, IX). 제품의 제형에 따라 용출초기 시점에는 용출률의 차이를 보였으나, 용출규격 설정 시간에는 용출규격에 모두 적합함을 알 수 있었다.
- 또한, 용출액 중 브롬화옥틸로늄과 브롬화피나베륨의 용출시험의 분석방법 설정의 타탕성을 확인하기 위해 "의약품등 분석법의 밸리데이션에 대한 지침"에 따라 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성을 확인하였다. 본시험 및 실험실간 교차시험 결과 각 용출시험 규격을 브롬화옥틸로늄 정은 30분에서 85% 이상으로 하였고, 브롬화피나베륨 정은 15분에서 80% 이상으로 설정하였으며 추가 시험약에 대해 설정된 규격에 따라 용출 시험을 실시하여 적합여부를 판정하였다. 본 연구결과는 「대한약전외 의약품 기준」 중 용출규격이 미 설정된 경구용 고형제제에 대해 용출규격의 설정과 관리를 통해 의약품의 제조·생산·유통과정에 있어서의 일정한 품질이 확보된 제품을 지속적으로 공급되는데 기여할 것으로 기대된다.
- 브롬화옥틸로늄 정 − 용출시험분석법의 밸리데이션 결과 포토다이오드어레이(PDA)를 이용하여 주성분 피크의 단일성 여부를 확인하였다(Fig. 3).
- 브롬화옥틸로늄 정 − 특이성은 표준액 및 용출시험액을 검액으로 하여 이들의 크로마토그램 및 포토다이오드어레이(PDA)를 이용하여 첨가제에 의한 주성분 피크의 간섭여부를 확인하였다.
- 브롬화옥틸로늄 정과 브롬화피나베륨 정의 용출시험조건 설정을 위한 제조회사별 시험약을 선정하여 "경구용의약품의 용출 규격 설정 지침"에 따라 각 용출액(pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 시험액 및 물)에 대한 용출 패턴을 확인하기 위해 예비시험을 수행하였다.
- 브롬화옥틸로늄 정의용출 시험액 및 용출 조건은 「대한약전」 일반시험법 중 용출시험법 제 2법(Paddle법)에 따라 37±0.5℃의 물 시험액 900 ml을 사용하여 회전속도 50 rpm으로 용출액 채취간격(5, 10, 15, 30, 45분)을 설정하여 진행하였다.
- 브롬화피나베륨 정 − 용출시험분석법의 밸리데이션 결과 포토다이오드어레이(PDA)를 이용하여 주성분 피크의 단일성 여부를 확인하였다(Fig. 4).
- 브롬화피나베륨 정 − 특이성은 표준액 및 용출시험액을 검액으로 하여 이들의 크로마토그램 및 포토다이오드어레이(PDA)를 이용하여 첨가제에 의한 주성분 피크의 간섭여부를 확인하였다.
- 브롬화피나베륨 정의 용출 시험액 및 용출 조건은 「대한약전」 일반시험법 중 용출시험법 제 2법(Paddle법)에 따라37±0.5℃의 pH 4.0 시험액 900 ml을 사용하여 회전속도 50 rpm으로 용출액 채취간격(5, 10, 15, 30, 45분)을 설정하여 진행하였다.
- 예비시험 결과를 바탕으로 선정된 용출 시험액 및 용출 조건을 가지고 시험약 A, C 각 3개 롯트 당 검체 12개를 가지고, 본 시험 및 실험실간 검증시험을 실시하였다. 브롬화옥틸로늄 정의용출 시험액 및 용출 조건은 「대한약전」 일반시험법 중 용출시험법 제 2법(Paddle법)에 따라 37±0.
- 예비시험결과를 바탕으로 선정된 용출시험액 및 용출조건을 가지고 시험약 A, C 3개 롯트 당 검체 12개를 가지고 본시험 및 실험실간 검증시험(부산지방식품의약품안전청)을 실시하였다. 그 결과 브롬화옥틸로늄 정의 시험약 A는 30분에 85% 이상 용출되었고(Table IV, V/Fig.
- 5-9) 브롬화옥틸로늄 정과브롬화피나베륨 정의 경우 공정서에 제제의 용출시험이 미설정된 품목이므로 식약청의 "경구용의약품의 용출 규격 설정 지침"10)에 따라 "의약품동등성시험관리규정"11)을 참고하여 용출규격 설정시험을 실시하였다. 용출 규격의 설정 방법은 약물 및 제제의 특성에 따라 용출시험 조건(용출시험장치, 회전속도 및 시험액 등)을 변경하여 실시하였고, 브롬화옥틸로늄 정과 브롬화피나베륨 정의 제제 특성에 맞도록 용출규격을 설정하고자 하였다. 용출시험 분석방법을 설정하기 위해서는 기존에 보고된 분석방법 등을 참고하여 예비시험을 거쳐 확정하였고, 분석법 밸리데이션을 통하여 분석방법이 적합하다는 것을 나타내었으며, 분석법 밸리데이션은 식약청의 "의약품 등 분석법의 밸리데이션에 대한 지침"12)에 따라 수행하였다.
- T Baker사의 HPLC 등급을 사용하였다. 용출기는 Distek(North Brunswick, NJ, USA) 2100C를 사용하였고, HPLC는 Waters사의 US/Alliance 2695 Separations Module, 2998 Photodiode Array Detecter 로 분석하였다.
- 용출시험의 분석방법은 「대한약전외 의약품 기준」에 수록된 브롬화옥틸로늄 정과 브롬화피나베륨 정의 정량법인 자외가시흡광도측정법에 따라 표준액을 각 시험액에 대하여 약 5, 10, 20, 40, 80 µl/ml가 되도록 조제하여 검량선을 작성하였고, 용출 후 검액은 0.45 µm 멤브레인필터로 여과한 후 브롬화옥틸로늄 정은 292 nm, 브롬화피나베륨 정은 243 nm에서 흡광도를 측정하여 용출률을 계산하였다.
- 용출액의 채취간격 시간은 "의약품동등성시험관리규정"의 시험약의 평균용출률이 85%를 넘거나 장용성제제를 제외한 기타 경구용제제의 각각 시험액에서의 120분 전후에서 평균 용출률이 5% 이내 변화되는 시점에서는 시험을 종료하여도 된다는 근거로 120분까지 용출시험의 채취간격을 정하였다.
- 6). 이를 바탕으로 브롬화옥틸로늄 정의 용출 규격을 30분에 85% 이상, 브롬화피나베륨 정의 용출 규격을 15분, 80% 이상으로 설정하였다.
- 4 ml를 취하여 시험액(물)을 가하여 100 ml로 한 정밀성 시험용액을 가지고 분석법의 전 조작을 6회 반복 측정한 결과로부터 상대표준편차(%)를 계산하여 정밀성을 평가하였다. 정량한계는 반응의 표준편차와 검량선의 기울기에 근거하는 방법에 따라 구하였다.
- 표준원액 및 제제 희석액을 취하여 시험액(물)을 넣어 만든 각각 약 10, 20, 40 µl/ml 해당액을 정확성 시험용액으로 하여 각 농도의 정확성 시험용액 I, II, III 용액에 대해서 분석법의 전 조작을 각 농도당 3회씩 반복 측정한 결과로부터 회수율(%)을 계산하여 정확성을 평가하였다. 정밀성은 브롬화옥틸로늄 표준품(99.0%) 약 20 mg을 취하여 시험액(물)에 녹여 정확하게 20 ml로 한 것을 표준원액(약 1.0 mg/ml)으로 하고, 표준원액 3.4 ml를 취하여 시험액(물)을 가하여 100 ml로 한 정밀성 시험용액을 가지고 분석법의 전 조작을 6회 반복 측정한 결과로부터 상대표준편차(%)를 계산하여 정밀성을 평가하였다. 정량한계는 반응의 표준편차와 검량선의 기울기에 근거하는 방법에 따라 구하였다.
- 5, 25, 50 µl/ml 해당액을 정확성 시험용액으로 하여 각 농도의 정확성시험용액 I, II, III 용액에 대해서 분석법의 전 조작을 각 농도당 3회씩 반복 측정한 결과로부터 회수율(%)을 계산하여 정확성을 평가하였다. 정밀성은 브롬화피나베륨 표준품(99.7%) 약 20 mg을 취하여 시험액(pH 4.0)에 녹여 정확하게 20 ml로 한 것을 표준원액(약 1.0 mg/ml)으로 하고, 표준원액 4.0 ml를 취하여 시험액(pH 4.0)을 가하여 100 ml로 한 정밀성 시험용액을 가지고 분석법의 전 조작을6회 반복 측정한 결과로부터 상대표준편차(%)를 계산하여 정밀성을 평가하였다. 정량한계는 반응의 표준편차와 검량선의 기울기에 근거하는 방법에 따라 구하였다.
- 직선성은 브롬화옥틸로늄 표준품(99.0%)을 시험액(물)에 녹여 각각 약 5, 10, 20, 35, 50 µl/ml 해당액을 표준액 I, II, III, IV, V로 하여 분석법의 전 조작을 3회 수행하여 각각 직선식을 구하고, 각 직선식 결정계수(R2)로부터 직선성을 평가하였다.
- 직선성은 브롬화피나베륨 표준품(99.7%)을 시험액(pH 4.0)에 녹여 각각 약 5, 15, 30, 45, 60 µl/ml 해당액을 표준액 I, II, III, IV, V로 하여 분석법의 전 조작을 3회 수행하여 각각 직선식을 구하고, 각 직선식 결정계수(R2)로부터 직선성을 평가하였다.
- 표준원액 및 제제 희석액을 취하여 시험액(pH 4.0)을 넣어 만든 각각 약 12.5, 25, 50 µl/ml 해당액을 정확성 시험용액으로 하여 각 농도의 정확성시험용액 I, II, III 용액에 대해서 분석법의 전 조작을 각 농도당 3회씩 반복 측정한 결과로부터 회수율(%)을 계산하여 정확성을 평가하였다.
- 표준원액 및 제제 희석액을 취하여 시험액(물)을 넣어 만든 각각 약 10, 20, 40 µl/ml 해당액을 정확성 시험용액으로 하여 각 농도의 정확성 시험용액 I, II, III 용액에 대해서 분석법의 전 조작을 각 농도당 3회씩 반복 측정한 결과로부터 회수율(%)을 계산하여 정확성을 평가하였다.
대상 데이터
- 브롬화옥틸로늄 표준품은 동화약품, 브롬화피나베륨 표준품은 일양약품에서 제공받아 사용하였다. ethanol은 Merck사 제품이고, sodium chloride, hydrochloric acid, acetic acid, sodium acetate, sodium phosphate dibasic anhydrous, potassium phosphate monobasic은 Sigma-Aldrich사로부터 구입하였으며, acetonitril과 methanol은 J.T Baker사의 HPLC 등급을 사용하였다. 용출기는 Distek(North Brunswick, NJ, USA) 2100C를 사용하였고, HPLC는 Waters사의 US/Alliance 2695 Separations Module, 2998 Photodiode Array Detecter 로 분석하였다.
- 실험에 사용된 시험약은 임의적으로 선택한 브롬화옥틸로늄 40 mg을 함유한 제조회사별 2개 품목과 브롬화피나베륨 50 mg을 함유하는 제조회사별 4개 품목을 선정하였다. 「대한약전외 의약품 기준」의 브롬화옥틸로늄 정과 브롬화피나베륨 정의 정량법에 따라 함량시험을 하였을 때, 품목별로 함량차이가 5% 이내인 로트를 검체로 선정하였다(Table I).
- 브롬화옥틸로늄 표준품은 동화약품, 브롬화피나베륨 표준품은 일양약품에서 제공받아 사용하였다. ethanol은 Merck사 제품이고, sodium chloride, hydrochloric acid, acetic acid, sodium acetate, sodium phosphate dibasic anhydrous, potassium phosphate monobasic은 Sigma-Aldrich사로부터 구입하였으며, acetonitril과 methanol은 J.
- 0 시험액 900 ml을 사용하여 회전속도 50 rpm으로 용출액 채취간격(5, 10, 15, 30, 45분)을 설정하여 진행하였다. 실험실간 검증시험은 동 연구과제를 수행하고 있는 6개 지방청 중 임의적으로 선택된 부산지방식품의약품안전청에서 실시하였다.
- 실험에 사용된 시험약은 임의적으로 선택한 브롬화옥틸로늄 40 mg을 함유한 제조회사별 2개 품목과 브롬화피나베륨 50 mg을 함유하는 제조회사별 4개 품목을 선정하였다. 「대한약전외 의약품 기준」의 브롬화옥틸로늄 정과 브롬화피나베륨 정의 정량법에 따라 함량시험을 하였을 때, 품목별로 함량차이가 5% 이내인 로트를 검체로 선정하였다(Table I).
이론/모형
- 검체로 선정한 로트(A-1, C-1)의 검체 6개를 가지고 「대한약전」 일반시험법 중 용출시험법 제 2법(Paddle법)에 따라 시험하였다. "의약품동등성시험관리규정"에 따른 용출액 4가지(pH 1.
- 용출시험 분석방법을 설정하기 위해서는 기존에 보고된 분석방법 등을 참고하여 예비시험을 거쳐 확정하였고, 분석법 밸리데이션을 통하여 분석방법이 적합하다는 것을 나타내었으며, 분석법 밸리데이션은 식약청의 "의약품 등 분석법의 밸리데이션에 대한 지침"12)에 따라 수행하였다.
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