[논문]B형 및 C형 간염의 이해

김지훈

B형 및 C형 간염의 이해
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김지훈 (고려대학교의과대학 부속 구로병원 간센터)

Both the enterically transmitted forms of viral hepatitis, hepatitis A and E are self-limited and do not cause chroni chepatitis. Chronic hepatitis occurs in patients with hepatitis B and C as well as in patients with chronic hepatitis D superimposed on chronic hepatitis B. Chronic hepatitis such as hepatitis B or C is important in terms of insurance underwriting and claims. General review of hepatitis B and C was performed in this article.

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문제 정의

만성 B형 간염의 치료 목표는 HBV DNA를 지속적으로 억제하여 만성 B형 간염에 의한 간경변증, 간세포암종, 간부전의 발생을 예방하여 생존율을 높이는 것이 궁극적인 목표이다. 실제 진행된 간 섬유화가 있는 환자 651명에게 라미부딘과 위약을 각각 투여 하고 추적한 연구에서 라미부딘 치료를 받은 환자에서 간세포암종의 발생 (7% vs.
우리나라에서의 만성 간질환의 원인 분포를 보면 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 알코올이 각각 70%, 10%, 10% 정도를 차지하는 3대 원인이다. 본고에서는 B형 및 C형 바이러스에 의한 간질환에 대해 역학과 진단, 치료적 측면을 살펴 보고자 한다.

가설 설정

이 처럼 많은 약제가 사용되고 있지만 아직 한가지 약제가 완전한 B형 간염 바이러스를 제거 할 수 있는 제제는 없으며 각 약제 마다 여러가지 임상적으로 고려 하여야 할 사항이 있으므로 적절한 환자에게 적절한 약제를 투여 하는 것이 중요하다. 약제 선택에서 고려 하여야 할 점을 크게 나누어 보면 세가지가 중요 하다고 하겠는데, 항바이러스 효과가 얼마나 강한가?, 약제에 대한 내성 변이의 발현율은 낮은가?, 부작용의 제한점은 없는가? 이다. 약제의 효과를 평가하는데 가장 궁극적 목표는 장기적 효과, 즉 간경변증, 간세포암종, 사망을 줄이는 효과 일 것이다.

성능/효과

(2) 현재 항바이러스 치료를 받은 경험이 없는 초치료 환자에서 전세계적으로 가장 추천되는 항바이러스제는 엔테카비어, 테노포비어, 페길레이트 인터페론이지만 최근까지 미국과 대한 간학회에서는 다른 약제들에 대해서도 치료에 시도 할 수 있다고 정하고 있다. 항바이러스 치료를 시작하면 언제까지 치료를 하여야 할까? 페길레이트 인터페론에 대해서는 3상 연구에서 1년 결과를 보고 하여⁽²²⁾ 이후 1년 치료가 표준으로 여겨지고 있다.
이 약제는 C형 간염 바이러스의 비구조단백질이 형성하는 단백분해효소(protease) 저해제들로 두가지가 2010년에 3상 연구가 종료 되었다.⁽³⁶⁾ 이들 제제를 표준 치료인 페길레이트 인터페론과 리바비린과 병용하여 세가지 약제를 사용 하였을 때 1형 만성 C형 간염에서 70%까지 치료 효과를 높였다. 둘째는 genome wide association analysis가 발전함에 따라 C형 간염에서 자연 회복 되거나 치료시에도 반응이 좋은 환자가 IL28B rs12979860 유전자의 유전적 다형성(single nucleotide polymorphism)을 가지며 이 경우 유전형 1형의 표준 치료에서 80%까지 지속적 바이러스 반응을 나타낸다는 것이다.
(5) 만성화 초기단계로 HBV DNA의 복제가 활성화 되어 있으나 간 조직에 거의 염증이 없고 ALT도 정상 수치를 유지하고 있는 면역 관용기로 HBeAg은 양성을 보인다. 시간이 경과 하면서 체내 면역능이 바이러스 제거에 나서 HBV DNA가 큰 유동을 보이면서 간 조직내 염증이 일어나고 ALT가 상승 되는 면역 제거기로 이때까지는 HBeAg도 양성이다.
다만 ALT가 5배 이상 상승한 환자의 35%까지 6개월내에 자연적인 HBeAg 혈청 전환이 일어난다는 보고도 있어⁽¹²⁾ ALT 상승이 없었던 환자에서 ALT의 상승이 보인 경우 3-6개월 정도 자연적인 혈청전환 유무를 추적 한 후 치료를 시작하는 것은 장기적 치료가 중요한 만성 B형 감염 환자에서 꼭 필요한 전략이다. 3,482명의 만성 B형 간염 환자를 전향적으로 추적하여 질병의 경과를 본 연구에서 HBV DNA 20,000- 2,000 IU/ml 이상에서 뚜렷한 간경변증과(OR : 3.6) 간세포암종의(OR:2.3) 발생이 증가한다는 보고에 따라 치료 기준으로 요구되는 HBV DNA는 20,000- 2,000 IU/ml 이다.^(13)(14) HBeAg/ antiHBe의 상태만으로는 치료 여부를 결정하는 기준이 되지 못하며 ALT와 HBV DNA를 고려 하여 치료 여부가 결정 된다.
결론적으로 B형 간염은 혈액 또는 체액으로 감염 되며 6개월 이상 감염이 지속되는 만성화 가 발생할 수 있다. 만성 B형 간염은 면역 관용기, 면역 제거기, 비증식성 간염 보유기, 재활성화기를 역동적으로 전환 하면서 감염이 지속되고 간 조직에 변화를 일으켜 장기적으로 간경변증, 간세포암종, 사망의 합병증을 일으킨다.
결론적으로 C형 간염은 혈액 또는 체액으로 감염 되며 6개월 이상 감염이 지속되는 만성화 가 발생할 수 있다. 만성 C형 간염으로 진행하면 바이러스의 감염과 함께 간 조직의 염증이 지속되고 간 조직에 변화를 일으켜 장기적으로 간경변증, 간세포암종, 사망의 합병증을 일으킨다.
⁽³⁶⁾ 이들 제제를 표준 치료인 페길레이트 인터페론과 리바비린과 병용하여 세가지 약제를 사용 하였을 때 1형 만성 C형 간염에서 70%까지 치료 효과를 높였다. 둘째는 genome wide association analysis가 발전함에 따라 C형 간염에서 자연 회복 되거나 치료시에도 반응이 좋은 환자가 IL28B rs12979860 유전자의 유전적 다형성(single nucleotide polymorphism)을 가지며 이 경우 유전형 1형의 표준 치료에서 80%까지 지속적 바이러스 반응을 나타낸다는 것이다.^(37)(38) 이와 같은 최근의 발전을 토대로 C형 간염에서 치료효과를 높이고 치료 기간도 줄이고자 하는 연구가 이루어지고 있어 향후 상당한 변화가 있을 것으로 보인다.
만성 B형 간염의 치료 목표는 HBV DNA를 지속적으로 억제하여 만성 B형 간염에 의한 간경변증, 간세포암종, 간부전의 발생을 예방하여 생존율을 높이는 것이 궁극적인 목표이다. 실제 진행된 간 섬유화가 있는 환자 651명에게 라미부딘과 위약을 각각 투여 하고 추적한 연구에서 라미부딘 치료를 받은 환자에서 간세포암종의 발생 (7% vs.4%), Child-Pugh 점수의 증가 (9% vs. 3%), 전체적인 질병의 진행 (18% vs. 8%) 모두에 있어서 라미부딘 치료군에서 유의한 효과가 나타나 적절한 항바이러스 치료가 환자의 예후에 매우 중요하다는 것을 확인 해 주었다.⁽¹⁰⁾ 다만 이 연구에서 두군간의 유의한 차이로 인해 연구가 중단 되어 실제 생존율의 차이까지는 증명하지 못하였다.

후속연구

최근 C형 간염에서 단배분해 효소저해제가 개발되어 치료 효과를 더욱 향상시키고 있으며 치료 반응과 예후에 연관되는 유전적다형성이 존재 한다는 사실도 밝혀졌다. 이런 발전은 곧 임상에 적용되어 치료 효과를 높이고 치료 기간을 줄이는 변화를 구현 할 수 있을 것으로 기대 된다.
최근 C형 간염에서는 괄목할 만한 두가지 방향의 발전이 이루어 지고 있는 데, 첫째는 새로운 항바이러스 치료제가 3상 연구를 끝내고 시판 될 예정이라는 것이다. 이 약제는 C형 간염 바이러스의 비구조단백질이 형성하는 단백분해효소(protease) 저해제들로 두가지가 2010년에 3상 연구가 종료 되었다.
하지만 이들 질환의 정복에는 아직도 풀어야 할 숙제들이 많고 특히 치료 대상이 않되거나 치료에 실패한 환자에 있어서의 대처는 갈길이 멀다 하겠다. 하지만 2000년대 후반에 들면서 B형 간염에서나 C형 간염 모두에서 한단계 변화 할 수 있는 이정표가 될 발전들이 있었고 지속적인 노력이 이루어지고 있으므로 앞으로 B, C형 간염의 관리와 치료는 더 발전 할 것으로 기대된다.

핵심어

질문

논문에서 추출한 답변

B형 간염 바이러스란 무엇인가?

B형 간염 바이러스는 Hepadnaviridae에 속하는 부분적인 이중 나선 구조의 DNA 바이러스로 HBsAg gene, X gene, polymerase gene, Core gene의 4개의 open reading frame을 가진다. 간세포로 침입한 후 HBV DNA는 핵내에서 부분 이중 구조가 완전한 이중 구조로 형성 되면서 새로운 바이러스를 형성하는 template가 되는데 이를 covalently closed circular (ccc) DNA라 부르며 간세포내의 인간 DNA에 통합(integration) 될수 있어 지속적인 감염의 원인이 되고 B형 간염 치료의 많은 발전에도 불구하고 완전한 퇴치를 어렵게 하는 이유이며 간세포의 변이를 유발하여 간세포암종의 발생을 일으키는 원인이 된다.

B형 간염 바이러스가 간세포로 침입하면 어떤 문제가 발생하는가?

B형 간염 바이러스는 Hepadnaviridae에 속하는 부분적인 이중 나선 구조의 DNA 바이러스로 HBsAg gene, X gene, polymerase gene, Core gene의 4개의 open reading frame을 가진다. 간세포로 침입한 후 HBV DNA는 핵내에서 부분 이중 구조가 완전한 이중 구조로 형성 되면서 새로운 바이러스를 형성하는 template가 되는데 이를 covalently closed circular (ccc) DNA라 부르며 간세포내의 인간 DNA에 통합(integration) 될수 있어 지속적인 감염의 원인이 되고 B형 간염 치료의 많은 발전에도 불구하고 완전한 퇴치를 어렵게 하는 이유이며 간세포의 변이를 유발하여 간세포암종의 발생을 일으키는 원인이 된다. cccDNA는 전사후 HBeAg, HBcAg, polymerase 그리고 다양한 크기의 HBsAg을 형성하고 세포질로 나온 pregenomic RNA가 nucleocapsid 내에서 인간의 역전사 효소를 통해 DNA로 형성 되어 자기 복제가 완성 된다.

B형 간염과 관련된 임상에서 사용 되는 혈청학적 표지자는 무엇이 있는가?

B형 간염과 관련된 임상에서 사용 되는 혈청학적 표지자에는 HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc-IgG, antiHBc-IgM, HBV DNA 가 있다. 이들 각각의 의미를 요약하면 Table 1과 같다.

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