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문제 정의
- 2010년 현재 진행되고 있는 IPF 대상 임상시험들에 대해 기술한 보고이다.
- IPF가 급성 악화를 보이는 것처럼 non-IPF ILD에서도 급성 악화의 임상경과를 보일 수 있다는 것을 보고한 논문들이다.
- 02). 이 보고는 amyopathic type의 DM연관 ILD환자가 전형적인 type의 DM연관 ILD환자에 비해 예후가 매우 나쁘다는 점을 잘 보여준 연구다.
제안 방법
- DLco가 예측치의 35% 이하인 진행된 IPF 180명을 대상으로 미국에서 시행된 a double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial로서, sildenafil과 대조약을 1:1 무작위로 12주간 복용한 후(period 1) 추가 12주 동안은 모든 환자가 sildenafil을 복용하게 했다(period 2). PEP는 6분 도보 검사에서 도보거리 20% 증가인데 period 1 종료 시에 측정하였다.
- IPF 급성 악화 시의 유전자 발현을 이해하기 위해 8명의 IPF 급성 환자, 23명의 안정상태 IPF환자, 15명의 대조군 폐에서 RNA를 추출하여 조사하였다. CCNA2와 αdefensins는 가장 많이 발현이 증가된 유전자들 중 하나이다.
- Imatinib (Gleevec)가 섬유화에 관여하는 PDGF 등의 억제제인 점에 착안하여 119명의 미국/멕시코 IPF환자를 대상으로 시행한 an investigator-initiated, multicenter, multinational, double-blind, placebo-controlled randomized phase II clinical trial로서, 96주째에 imatinib 투여군은 PEP인 time to progression과 time to death에서 대조군과 비교해 차이가 없었고 SEP에서도 의미 있는 차이가 없었다. 결국 imatinib은 IPF환자에서 생존율이나 폐기능에 있어 개선효과를 가져오지 못했다고 결론지었다.
- Lymphangioleiomyomatosis (LAM)이나 tuberous sclerosis complex 환자에서 발견되는 angiomyolipoma (AML) 은 mTOR pathway가 활성화되어 나타나는 것으로 기전이 밝혀져서, mTOR 신호전달억제제인 sirolimus를 25명의 환자에게 12개월 동안 투여하고 24개월을 추적하였다. 12개월 약물투여를 완료한 20명에서 12개월째 AML volume은 기저치의 53.
- DLco가 예측치의 35% 이하인 진행된 IPF 180명을 대상으로 미국에서 시행된 a double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial로서, sildenafil과 대조약을 1:1 무작위로 12주간 복용한 후(period 1) 추가 12주 동안은 모든 환자가 sildenafil을 복용하게 했다(period 2). PEP는 6분 도보 검사에서 도보거리 20% 증가인데 period 1 종료 시에 측정하였다. Sildenafil 복용 환자의 10%에서만 도보거리 20% 증가가 가능해서 대조군의 7%에 비해 차이가 없었고 SEP인 동맥혈 가스 분석치, DLco, 호흡곤란 정도, QOL 등의 SEP에서는 유의한 차이를 보였다.
- 미국에서 폐이식을 받은 IPF환자를 single-lung transplantation (SLT)군과 bilateral-lung transplantation (BLT) 군으로 나누어 생존기간 등을 분석하였다. 중앙 생존기간은 BLT군에서 5.
- 섬유화된 폐에서 발견되는 myofibroblasts는 골수에서 나오는 fibrocytes에서도 유래되는 것으로 알려져 있는데, 전체 백혈구 중 차지하는 혈청 fibrocyte의 %를 51명의 안정 상태 IPF환자와 7명의 급성 악화 IPF환자에서 측정하여 7명의 정상인과 10명의 급성 호흡곤란증후군 환자를 대조군으로 비교한 연구이다. 혈청 fibrocyte %는 정상인에 비해 안정상태 IPF환자에서 2.
- 이로써 혈청 fibrocyte %는 IPF환자의 질환활동성을 잘 반영하고 초기 사망률을 예측하는 지표로 유용함을 시사하였다. 이 연구의 결과를 토대로 혈청 fibrocyte %는 IPF Network에서 진행하는 prednisone, azathioprine and N-acetylcysteine: a three arm study that evaluates responses in IPF (PANTHER) 임상시험에서 기저, 중간 추적 및 연구종료 단계에 측정하도록 설계되었다37.
- 이에 최근 발표된 중요 review article을 참고문헌에 소개하고1-25, 최근 1∼2년 내에 발표된 ILD 관련 original article 만을 6개의 주제로 나누어 기술 하고자 한다.
- 폐포대식세포에서 만들어져서 폐섬유화세포의 콜라겐 생성을 증가시키는 CC-chemokine ligand 18 (CCL18)을 72명의 IPF환자 혈청에서 진단 당시와 추적 시 측정하여 예후 반응 정도를 평가하였다. 기저 혈청 CCL18이 높을수록 6개월 후 FVC 감소(r=0.
대상 데이터
- Lee et al. Cryptogenic organizing pneumonia: serial high-resolution CT findings in 22 patients. AJR Am J Roentgenol 2010;195:916-2246.
성능/효과
- α-defensin 발현은 상피세포에서 나타나면서 혈청수치도 안정상태의 IPF환자보다 의미 있게 높아(p ＜0.05) 급성 악화의 생체표지자로 이용할 수 있음을 시사하였다.
- 11명의 amyopathic dermatomyositis (aDM)-ILD환자와 16명의 classic DM (DM)-ILD환자의 임상경과를 후향적으로 분석한 결과, aDM-ILD환자에서 2개월 내 급성 ILD로 발현한 환자가 더 많았고(64% vs. 19%; p＜0.05) PaO2/FiO2 ratio가 유의하게 낮았으며(258 mm Hg vs. 385 mm Hg; p=0.0018), 사망률도 45%로 DM-ILD환자의 6%에 비해 유의하게 높았다(p＜0.02). 이 보고는 amyopathic type의 DM연관 ILD환자가 전형적인 type의 DM연관 ILD환자에 비해 예후가 매우 나쁘다는 점을 잘 보여준 연구다.
- 1998년에서 2004년까지 rheumatoid arthritis (RA) 연관 사망을 조사한 결과, 임상적으로 의미 있는 RA-ILD는 약 10%에서 관찰되었고 전체 RA 사망률은 해가 갈수록 감소했으나 RA-ILD로 인한 사망률은 특히 여성에서 28.3% 증가했다. 따라서 RA환자에서 ILD 발병은 생존기간 단축과 연관된다고 주장하였다.
- 24개월째 평균 FEV1과 FVC는 각각 기저치에 비해 각각 61±411 mL, 346±712 mL 증가해 있었다.
- 47명의 급성 악화 IPF환자, 20명의 안정상태 IPF환자와 20명의 급성 폐손상환자의 혈청에서 KL-6, von Willebrand factor, SP-D, receptor for advanced glycation endproduct (RAGE)와 같은 세포 활동성/손상지표, IL-6와 같은 전신 염증지표와 protein C, thrombomodulin과 같은 coagulation/fibrinolysis지표를 측정한 결과, 급성 악화 IPF환자에서 이런 혈청지표가 모두 유의하게 상승하여 제 2형 폐포상피세포가 IPF 급성 악화에서 중추적 역할을 한다는 것을 시사하였다.
- 결체조직질환(collagen vascular disease, CVD)과 연관된 UIP환자의 예후는 IPF에 비해 좋다고 알려져 있는데, IPF환자에 비해 CVD-UIP 환자를 시사하는 임상적, 방사선학적 및 병리학적 차이를 후향적으로 분석한 연구이다. CVD-UIP 환자가 IPF환자에 비해 나이가 젊고 여성이 많았으며 흉부 HRCT에서 폐기종점수가 낮았고 honeycombing이 없는 비전형적 CT 소견을 더 많이 보였다. 폐조직 검사 소견에서는 CVD-UIP 환자에서 germinal center가 많은 것이 IPF와 가장 잘 구별할 수 있는 점(OR, 2.
- PEP는 6분 도보 검사에서 도보거리 20% 증가인데 period 1 종료 시에 측정하였다. Sildenafil 복용 환자의 10%에서만 도보거리 20% 증가가 가능해서 대조군의 7%에 비해 차이가 없었고 SEP인 동맥혈 가스 분석치, DLco, 호흡곤란 정도, QOL 등의 SEP에서는 유의한 차이를 보였다. 심각한 부작용은 관찰되지 않았다.
- Imatinib (Gleevec)가 섬유화에 관여하는 PDGF 등의 억제제인 점에 착안하여 119명의 미국/멕시코 IPF환자를 대상으로 시행한 an investigator-initiated, multicenter, multinational, double-blind, placebo-controlled randomized phase II clinical trial로서, 96주째에 imatinib 투여군은 PEP인 time to progression과 time to death에서 대조군과 비교해 차이가 없었고 SEP에서도 의미 있는 차이가 없었다. 결국 imatinib은 IPF환자에서 생존율이나 폐기능에 있어 개선효과를 가져오지 못했다고 결론지었다.
- 기관지 폐포 세척술(bronchoalveolar lavage, BAL) 소견이 포함되어 있지 않은 2002년 IPF 임상적 진단기준을 만족하는 74명의 ILD환자에서 BAL의 유용성을 평가한 결과, BAL lymphocytosis ＞30%를 보이는 6명(8%)은 최종적으로 비특이성 간질성 폐렴(Nonspecific interstitial pneumonia, NSIP) (3명)과 과민성 폐렴(3명)으로 진단되어 아직도 IPF 진단에 있어 BAL이 유용하다는 것을 주장 하였다. 그러나, 모든 환자에서 폐조직 검사가 이루어지지 않은 점과 BAL lymphocytosis가 없는 나머지 68명의 환자에서도 충분한 문진과 임상 경과관찰이 이루어졌는지 여부가 불분명한 점이 제한점이라 할 수 있다.
- 기저 혈청 CCL18이 높을수록 6개월 후 FVC 감소(r=0.59, p＜0.0001) 및 TLC 감소 (r=0.54, p＜0.0001)와 밀접한 상관관계를 가졌고, 혈청 농도 150 ng/mL 이상이 폐기능 감소를 가장 잘 예측하는 cut-off value이면서 사망률 증가와 관련이 있어(hazard ratio [HR]=7.98; 95% CI, 2.49∼25.51; p=0.0005), 혈청 CCL18이 IPF환자의 진행 및 사망을 예측하는 생체표지자로 이용될 수 있음을 보여주었다.
- 기저치에 비해 12개월째 평균 1초간 노력성 호기량(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)은 118±330 mL 증가했고(p=0.06), 노력성 폐 활량(forced vital capacity, FVC)은 390±570 mL 증가했다(p＜0.001).
- 87) 것을 시사한다고 하였다. 기존의 보고에 비해 연령이 IIP 진단에 영향을 준다는 것, 즉 고령의 환자일수록 IPF일 가능성이 높다는 것을 보여 주었다. 그러나 전체 대상환자 중에 IPF환자가 너무 많다는 단점이 있어 전향적인 연구를 통해 확인이 필요하다.
- 네덜란드의 familial IPF환자 20명과 비가족성 IPF환자 20명에서 surfactant protein (SP)-C 유전자변이를 조사한 결과, SP-C 유전자변이가 familial IPF에서는 25%, 비가족성 IPF에서는 0% 발견되었다. SP-C 유전자변이가 성인 familial IPF 발생의 한 원인이라는 것을 발견한 점에서 의의가 있다.
- 001). 또한 혈청 fibrocyte가 5% 이상인 IPF환자의 평균 생존기간은 7.5개월로, 5% 이하인 IPF환자의 27개월에 비해 유의하게 낮았다(p＜0.0001). 이로써 혈청 fibrocyte %는 IPF환자의 질환활동성을 잘 반영하고 초기 사망률을 예측하는 지표로 유용함을 시사하였다.
- 7%였으며, 발생 위험인자는 흡연력이 전혀 없는 경우와 낮은 FVC였다. 병원사망률은 50.0%였고 1년 생존율과 5년 생존율은 각각 56.2%, 18.4%였다.
- 0001). 이로써 혈청 fibrocyte %는 IPF환자의 질환활동성을 잘 반영하고 초기 사망률을 예측하는 지표로 유용함을 시사하였다. 이 연구의 결과를 토대로 혈청 fibrocyte %는 IPF Network에서 진행하는 prednisone, azathioprine and N-acetylcysteine: a three arm study that evaluates responses in IPF (PANTHER) 임상시험에서 기저, 중간 추적 및 연구종료 단계에 측정하도록 설계되었다37.
- 제2형 폐포상피세포에서 손상 초기에 분비되어 혈청에서 상승하는 SP-A를 82명의 IPF환자에서 측정하여 진단 당시 혈청 SP-A 농도가 1년 내 사망률과 폐이식까지의 기간과 밀접한 관련이 있음(HR=3.27; 95% CI, 1.49∼7.17; p=0.003)을 보여줘서, 질환활동성이 높은 IPF환자를 찾아내는 데 도움을 줄 수 있다는 점을 시사하였다.
- 중앙값 53개월 추적한 폐조직 검사 확진 83명 idiopathic NSIP 환자를 후향적으로 분석한 결과, 5년 생존율은 74%였으나 36%의 환자에서 재발을 보였고 8명(8%)에서 CVD가 발생하였다.
- 진단 당시 폐암이 없었던 103명의 일본 IPF환자를 추적한 결과, 총 21명(20.4%)에서 폐암이 발병하였고 누적발생률은 1년째 3.3%, 5년째 15.4%, 10년째 54.7%로 증가하였다. 다변량분석에서는 진단 당시의 연령이 폐암 발병의 유일한 예측인자였다(HR=1.
- 총 275명의 IPF환자를 대상으로 일본에서 시행된 a multicentre, double-blind, placebo-controlled randomized phase III clinical trial로서, pirfenidone 고용량군 (1,800 mg/day), pirfenidone 저용량군(1,200 mg/day), 대조군을 2:1:2의 비율로 나누어 최종적으로 267명에서 52주째에 효과를 분석할 수 있었다. Primary end point (PEP)는 FVC 변화였고 secondary end point (SEP)는 progression-free survival (PFS)이었다.
- 폐조직 검사로 확진되었고 추적 흉부 HRCT를 시행한 22명의 cryptogenic organizing pneumonia 환자에서 중앙값 8개월 후 추적한 흉부 HRCT 소견 변화를 후향적으로 분석한 결과, 27%에서는 완전 관해를 보였고 68%에서는 병변의 감소를 보였으며 1명에서만 병변이 변화 없이 관찰되었다. 병변이 남아 있는 경우의 흉부 HRCT 소견은 63%에서 fibrotic NSIP 소견과 유사하였다.
- 폐조직 검사로 확진된 50명 NSIP환자에서 중앙값 72개월 후 추적한 흉부 HRCT 소견 변화를 후향적으로 분석한 결과, ground-glass opacity와 consolidation은 감소하였으나 coarseness of fibrosis와 traction bronchiectasis는증가했으며 78%의 환자에서 전반적인 폐병변 정도가 감소하거나 안정상태를 유지하였다. 흉부 HRCT 진단이 NSIP에 합당했던 환자들이 UIP에 합당하거나 다른 진단을 시사했던 환자들에 비해 생존기간이 길었으며(각각 p ＜0.
- 폐조직 검사로 확진된 55명 IPF환자의 흉부 HRCT를 후향적으로 3명의 영상의학과 의사가 임상정보 없이 독립적으로 진단한 결과, 34명(62%)의 환자에서는 다른 진단이내려졌는데 NSIP (53%), 과민성 폐렴(12%), 유육종증 (9%), organizing pneumonia (3%), 여러 가지 진단 가능성(23%)으로 나타났다. 따라서 IPF환자의 흉부 HRCT 소견이 굉장히 다양하다는 것을 보여주는 연구라고 하겠다.
- 폐조직 검사로 확진된 97명의 IPF환자와 38명의 nonIPF 특발성 간질성 폐렴(idiopathic interstitial pneumonia, IIP) 환자를 후향적으로 분석하여 IPF 진단을 예측할 수 있는 임상지표를 찾아낸 결과, 고령의 나이(odd ratio [OR], 1.10; 95% confidence interval [CI], 1.06∼1.16), 흉부 HRCT의 간질 평가 점수(OR, 17.20; 95% CI, 5.41∼54.70)가 IPF 진단 예측지표이고 흉부 HRCT의 GGO 증가가 IPF가 아니라는(OR, 0.61; 95% CI, 0.43∼0.87) 것을 시사한다고 하였다.
- 흉부 HRCT 진단이 NSIP에 합당했던 환자들이 UIP에 합당하거나 다른 진단을 시사했던 환자들에 비해 생존기간이 길었으며(각각 p ＜0.001, p=0.022), 다변량 분석에서는 coarseness of fibrosis만이 유일한 예후 예측지표였다(HR=1.480; 95% CI, 1.100∼1.990).
후속연구
- 심각한 부작용은 관찰되지 않았다. 결국 이 연구에서 sildenafil은 IPF환자에서 운동능력 향상 효과를 입증하는 데는 실패했지만 일부 SEP를 달성하여 향후 임상연구 필요성의 여지가 남아 있다.
- 미국, 유럽, 캐나다의 81개 center에서 모집된 826명의 IPF환자를 대상으로 interferon gamma-1b와 대조약을 2:1비율로 투여하면서 PEP를 생존기간으로 정하여 전향적 연구를 시행하였지만, 추적 중앙값 64주째인 2차 중간평가에서 interferon gamma-1b군의 사망률 15%가 대조군의 13%와 차이가 없어 임상연구가 중단되었다. 이로써 interferon gamma-1b는 IPF에서 효과가 전혀 없음이 입증되었고 향후 치료제로 사용하지 말라고 권고되었다.
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