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문제 정의
- 또한 과량의 NA 섭취, NA의 대사산물인 N1-methylnicotinamide 해독 또는 체내 과량 축적된 NA와 N1-methylnicotinamide 체외배출이 원활하게 이루어지지 않을 경우, 혈장 N1-methylnicotinamide가 증가하게 되고 이로 인해 산화적 스트레스와 인슐린 저항성이 유도된다고 Zhou 등(23)은 보고하였다. 따라서 본 연구는 STZ과 NA로 유도된 제2형 당뇨유도모델에서 조 각자 추출물 섭취에 따른 항당뇨 효과를 밝히고, 아울러 당뇨환자를 위한 건강기능성 식품 소재로서 활용가능성을 제시하고자 본 연구를 수행하였다.
- 따라서 본 연구에서도 STZ-NA로 유도된 제2형 당뇨모델 쥐에 GSE 섭취 시 나타난 공복혈당의 저하효과도 이와 같은 이유에 의한 것으로 생각되며, 전보(21)에서 GSE의 α-glucosidase 억제활성을 보고하였다.
제안 방법
- 그리고 당뇨대조군(DC), 당뇨 유발군＋acarbose 4 mg/kg(AC), 당뇨유발군＋조각자 추출물(Gleditschiae Spina ethanol extract) 50 mg/kg (GSE), 그리고 정상군(NC)으로 나누어 10주간 식이와 함께 물을 자유 급여하였다. 10주 동안 매일 식이 섭취량과 음료섭취량 및 매주 체중과 공복혈당을 측정하고, 마지막 주에 경구포도당 부하검사(OGTT)를 실시하였으며, 부검 시 혈액을 채취하여 혈장 TRAP 수준을 측정하였다. 정상군에 비해 당뇨그룹(DC, AC, GSE)의 체중 증가는 유의적으로 감소하였고, 당뇨 유발군들 간에는 유의적 차이가 없었다.
- 01 M citric acid에 녹여 복강주사를 실시하고, 15분 후 nicotinamide 110 mg/kg을 증류수에 녹여 복강주사를 재실시 하였다(24). 1주일 후 미정맥에서 혈액을 채취하여 공복혈당 농도가 300 mg/dL 이상으로 당뇨 유발을 확인한 후에 체중에 따라 난괴법으로 당뇨군, acarbose(AC) 섭취군, 조각자 추출물 투여군(Gleditschiae Spina extract, GSE)으로 나누었으며, 당뇨를 유발시키지 않은 대조군(normal control, NC)을 포함하여 총 4군을 대상으로 10주 동안 동물실험을 수행하였으며, acarbose는 양성대조군으로 사용하였다. 실험동물은 한 마리씩 cage에 넣어 사육하였으며, 사육실의 온도는 20oC, 습도는 55%를 유지하였으며, 명암은 12시간을 주기로 자동 조절하였다.
- GSE 섭취가 STZ-NA로 유발된 당뇨 쥐의 경구 당부하시 미치는 영향을 알아보고자 포도당을 경구투여 후 30분 간격으로(0, 30, 60, 90, 120분) 채혈하여 경구 당부하 검사에 의해 측정된 결과를 Fig. 2A에 나타내었다. 포도당 투여 30분 후부터 혈당이 상승되기 시작하여 정상군보다 당뇨군들에서 유의적으로 상승하였고, 당뇨군들에서는 DC군에 비해 AC 군과 GSE군에서 유의적으로 혈당상승이 억제되었으며, GSE군과 AC군 간에는 유의적인 차이가 나타나지 않았다.
- STZ-NA로 유도된 당뇨쥐에 GSE 섭취 후 매주 혈당 변화를 측정하였다(Fig. 1). 정상군은 10주 동안 정상 수준 공복혈당을 확인할 수 있었고, 당뇨 유발군에서는 453～600 mg/dL의 혈당을 나타내었다.
- 경구 당부하 검사는 실험종료 3일전에 12시간 절식시킨다음 미정맥에서 채혈하여 공복 시 혈당수준을 측정하여 초기혈당으로 한 후 2 g/kg 포도당을 경구투여하고 30, 60, 120분에 미정맥으로부터 혈당측정기(Accu-check, Roche, Berlin, Germany)로 측정하였다.
- 본 연구는 제2형 당뇨모델 쥐에서 조각자 추출물의 항당뇨 효과를 알아보기 위해 SD계 수컷 흰쥐에 streptozotocin(STZ)을 복강주사 15분 후 nicotineamide(NA)로 복강에 재주사하여 제2형 당뇨를 유발시켰다. 그리고 당뇨대조군(DC), 당뇨 유발군＋acarbose 4 mg/kg(AC), 당뇨유발군＋조각자 추출물(Gleditschiae Spina ethanol extract) 50 mg/kg (GSE), 그리고 정상군(NC)으로 나누어 10주간 식이와 함께 물을 자유 급여하였다. 10주 동안 매일 식이 섭취량과 음료섭취량 및 매주 체중과 공복혈당을 측정하고, 마지막 주에 경구포도당 부하검사(OGTT)를 실시하였으며, 부검 시 혈액을 채취하여 혈장 TRAP 수준을 측정하였다.
- 식이는 AIN-93G를 기준으로 조제하였으며, 4oC에 보관하면서 해당 식이를 자유로이 섭취하도록 하였다. 대조군과 당뇨군은 일반 물을섭취하였으며, AC 섭취군은 acarbose 4 mg/kg, GSE 투여 군은 GSE 50 mg/kg을 매일 제공되는 물에 혼합하여 섭취하도록 하였다. 식이섭취량과 물 섭취량은 매일 기록하였고, 매주 체중과 혈당을 측정하였다.
- 본 연구는 제2형 당뇨모델 쥐에서 조각자 추출물의 항당뇨 효과를 알아보기 위해 SD계 수컷 흰쥐에 streptozotocin(STZ)을 복강주사 15분 후 nicotineamide(NA)로 복강에 재주사하여 제2형 당뇨를 유발시켰다. 그리고 당뇨대조군(DC), 당뇨 유발군＋acarbose 4 mg/kg(AC), 당뇨유발군＋조각자 추출물(Gleditschiae Spina ethanol extract) 50 mg/kg (GSE), 그리고 정상군(NC)으로 나누어 10주간 식이와 함께 물을 자유 급여하였다.
- 84% plasma)에 들어 있는 antioxidant capacity에 비례 하게 된다. 시험관에 phosphate buffer saline(PBS), ABTS, metmyoglobin을 혼합한 후 시료를 넣고 H2O2로 반응시켜 740 nm의 파장에서 UV/VIS spectrophotometer(Shimadzu UV-1601, Tokyo, Japan)를 사용하여 흡광도를 측정하였다. 혈장의 TRAP 농도는 trolox의 calibration curve를 이용하여계산하였으며 Trolox equivalent antioxidant capacity(TEAC, mM)로 표현하였다.
- 실험동물은 한 마리씩 cage에 넣어 사육하였으며, 사육실의 온도는 20oC, 습도는 55%를 유지하였으며, 명암은 12시간을 주기로 자동 조절하였다. 식이는 AIN-93G를 기준으로 조제하였으며, 4oC에 보관하면서 해당 식이를 자유로이 섭취하도록 하였다. 대조군과 당뇨군은 일반 물을섭취하였으며, AC 섭취군은 acarbose 4 mg/kg, GSE 투여 군은 GSE 50 mg/kg을 매일 제공되는 물에 혼합하여 섭취하도록 하였다.
- 대조군과 당뇨군은 일반 물을섭취하였으며, AC 섭취군은 acarbose 4 mg/kg, GSE 투여 군은 GSE 50 mg/kg을 매일 제공되는 물에 혼합하여 섭취하도록 하였다. 식이섭취량과 물 섭취량은 매일 기록하였고, 매주 체중과 혈당을 측정하였다.
- 1주일 후 미정맥에서 혈액을 채취하여 공복혈당 농도가 300 mg/dL 이상으로 당뇨 유발을 확인한 후에 체중에 따라 난괴법으로 당뇨군, acarbose(AC) 섭취군, 조각자 추출물 투여군(Gleditschiae Spina extract, GSE)으로 나누었으며, 당뇨를 유발시키지 않은 대조군(normal control, NC)을 포함하여 총 4군을 대상으로 10주 동안 동물실험을 수행하였으며, acarbose는 양성대조군으로 사용하였다. 실험동물은 한 마리씩 cage에 넣어 사육하였으며, 사육실의 온도는 20oC, 습도는 55%를 유지하였으며, 명암은 12시간을 주기로 자동 조절하였다. 식이는 AIN-93G를 기준으로 조제하였으며, 4oC에 보관하면서 해당 식이를 자유로이 섭취하도록 하였다.
- 100 g 정도의 5주령 Sprague-Dawley 수컷 흰쥐 28마리를 구입하여 1주일간 Lab-chaw 식이(2018S Teklad global 18% protein rodent diet, Harlan, Madison, WI, USA)를 제공하면서 적응시켰다. 제2형 당뇨를 유발시키기 위해 STZ 45 mg/kg을 0.01 M citric acid에 녹여 복강주사를 실시하고, 15분 후 nicotinamide 110 mg/kg을 증류수에 녹여 복강주사를 재실시 하였다(24). 1주일 후 미정맥에서 혈액을 채취하여 공복혈당 농도가 300 mg/dL 이상으로 당뇨 유발을 확인한 후에 체중에 따라 난괴법으로 당뇨군, acarbose(AC) 섭취군, 조각자 추출물 투여군(Gleditschiae Spina extract, GSE)으로 나누었으며, 당뇨를 유발시키지 않은 대조군(normal control, NC)을 포함하여 총 4군을 대상으로 10주 동안 동물실험을 수행하였으며, acarbose는 양성대조군으로 사용하였다.
- 조각자 1.8 kg에 EtOH 20 L를 첨가하여 3일간 상온 추출을 하여 65 g을 획득하여 증류수에 녹여 다시 동결건조를 실시하였다. 3일간 동결건조 후 얻어진 고형분을 -20oC 냉동보관 하면서 사용하였다.
- 시험관에 phosphate buffer saline(PBS), ABTS, metmyoglobin을 혼합한 후 시료를 넣고 H2O2로 반응시켜 740 nm의 파장에서 UV/VIS spectrophotometer(Shimadzu UV-1601, Tokyo, Japan)를 사용하여 흡광도를 측정하였다. 혈장의 TRAP 농도는 trolox의 calibration curve를 이용하여계산하였으며 Trolox equivalent antioxidant capacity(TEAC, mM)로 표현하였다.
대상 데이터
- 100 g 정도의 5주령 Sprague-Dawley 수컷 흰쥐 28마리를 구입하여 1주일간 Lab-chaw 식이(2018S Teklad global 18% protein rodent diet, Harlan, Madison, WI, USA)를 제공하면서 적응시켰다. 제2형 당뇨를 유발시키기 위해 STZ 45 mg/kg을 0.
데이터처리
- 3)Values with different superscripts within in the same column are significantly different at the p<0.05 by Duncan’s multiple range test.
- 실험을 통하여 얻어진 결과는 SPSS/Windows 14.0(Statistical Package for the Social Sciences, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) program을 이용하여 평균±표준오차로 나타내었고, 실험군 간의 평균값의 통계적 유의성은 p<0.05수준에서 Duncan's multiple range test에 의해 검정하였다.
성능/효과
- 경구 당부하 검사 결과에서는 포도당 투여 30분 후부터 혈당이 상승되기 시작하여 정상군보다 당뇨군들에서 유의적으로 상승하였고, 당뇨군들에서는 DC군에 비해 AC와 GSE군에서 유의적으로 혈당상승이 억제되었다. 10주간의 GSE 보충은 DC군에 비해 혈장 내 총항산화(TRAP) 수준을 유의적으로 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서 제2형 당뇨병에서 조각자 추출물을 장기간 투여한다면 혈당증가 억제에 있어 확연한 효과를 보일 것으로 생각된다.
- STZ-NA로 유도된 당뇨그룹(DC, AC, GSE)의 체중 증가는 정상군에 비해 유의적으로 감소하였고, 당뇨 유도군들 간에는 유의적 차이가 없었다(Table 1). 이는 STZ에 의한 당뇨 모델에서 체중 감소를 보고한 Shin의 연구(26)와 일치한 결과이다.
- 정상군은 10주 동안 정상 수준 공복혈당을 나타내었고, acarbose는 8주부터 공복혈당이 유의적으로 감소하였으며, 9주까지 GSE군은 DC군보다 공복혈당은 낮았지만 유의적 차이는 보이지 않다가 마지막 10주에서는 DC군보다 공복혈당이 유의적으로 감소하였다. 경구 당부하 검사 결과에서는 포도당 투여 30분 후부터 혈당이 상승되기 시작하여 정상군보다 당뇨군들에서 유의적으로 상승하였고, 당뇨군들에서는 DC군에 비해 AC와 GSE군에서 유의적으로 혈당상승이 억제되었다. 10주간의 GSE 보충은 DC군에 비해 혈장 내 총항산화(TRAP) 수준을 유의적으로 증가시키는 것으로 나타났다.
- 정상군에 비해 당뇨그룹(DC, AC, GSE)의 체중 증가는 유의적으로 감소하였고, 당뇨 유발군들 간에는 유의적 차이가 없었다. 식이섭취량, 음료섭취량 및 식이이용효율은 정상군에 비해 당뇨 그룹 DC, AC, GSE에서 유의적으로 높게 나타났으나, 음료섭취량은 DC에 비해 AC, GSE군에서 유의적으로 감소하였다. 정상군은 10주 동안 정상 수준 공복혈당을 나타내었고, acarbose는 8주부터 공복혈당이 유의적으로 감소하였으며, 9주까지 GSE군은 DC군보다 공복혈당은 낮았지만 유의적 차이는 보이지 않다가 마지막 10주에서는 DC군보다 공복혈당이 유의적으로 감소하였다.
- 식이와 물 섭취량은 정상군에 비해 당뇨그룹 DC, AC, GSE에서 유의적으로 높게 나타났다. Kim(29)의 연구에서도 정상군에 비해 당뇨군에서 다식현상을 보고하였고, 이는 인슐린이 결핍된 쥐에게서 NPY(neropeptide Y) mRNA의 증가와 시상하부의 leptin 수용체의 작용저하로 식이섭취량이 현저히 증가에 의한 것으로 Malabu 등(30)은 보고하였으며, 인슐린이 보충되었을 때는 이러한 식이섭취량의 증가는 낮출 수 있다고 하였다.
- 이는 STZ에 의한 β-세포 파괴와 동시에 NA에 의한 insulin 내성 작용으로 인한 것으로 Pari와 Srinivasan(24)는 보고하였다. 양성대조군 acarbose 는 8주부터 공복혈당이 유의적으로 감소하였으며, 9주까지 GSE군은 DC군보다 공복혈당은 낮았지만 유의적 차이는 보이지 않다가 마지막 10주에서는 DC군보다 공복혈당이 유의적으로 감소하였다. 10주 이상의 계속적인 GSE 섭취 시 acarbose와 유사한 혈당상승 억제 효과를 나타낼 것으로 생각된다.
- 10주 동안 매일 식이 섭취량과 음료섭취량 및 매주 체중과 공복혈당을 측정하고, 마지막 주에 경구포도당 부하검사(OGTT)를 실시하였으며, 부검 시 혈액을 채취하여 혈장 TRAP 수준을 측정하였다. 정상군에 비해 당뇨그룹(DC, AC, GSE)의 체중 증가는 유의적으로 감소하였고, 당뇨 유발군들 간에는 유의적 차이가 없었다. 식이섭취량, 음료섭취량 및 식이이용효율은 정상군에 비해 당뇨 그룹 DC, AC, GSE에서 유의적으로 높게 나타났으나, 음료섭취량은 DC에 비해 AC, GSE군에서 유의적으로 감소하였다.
- 식이섭취량, 음료섭취량 및 식이이용효율은 정상군에 비해 당뇨 그룹 DC, AC, GSE에서 유의적으로 높게 나타났으나, 음료섭취량은 DC에 비해 AC, GSE군에서 유의적으로 감소하였다. 정상군은 10주 동안 정상 수준 공복혈당을 나타내었고, acarbose는 8주부터 공복혈당이 유의적으로 감소하였으며, 9주까지 GSE군은 DC군보다 공복혈당은 낮았지만 유의적 차이는 보이지 않다가 마지막 10주에서는 DC군보다 공복혈당이 유의적으로 감소하였다. 경구 당부하 검사 결과에서는 포도당 투여 30분 후부터 혈당이 상승되기 시작하여 정상군보다 당뇨군들에서 유의적으로 상승하였고, 당뇨군들에서는 DC군에 비해 AC와 GSE군에서 유의적으로 혈당상승이 억제되었다.
- 1). 정상군은 10주 동안 정상 수준 공복혈당을 확인할 수 있었고, 당뇨 유발군에서는 453～600 mg/dL의 혈당을 나타내었다. 이는 STZ에 의한 β-세포 파괴와 동시에 NA에 의한 insulin 내성 작용으로 인한 것으로 Pari와 Srinivasan(24)는 보고하였다.
- 포도당 곡선 하면적(area of under curve, AUCs)은 DC 그룹(47046 min·mg/dL)보다 AC(30446 min·mg/dL)와 GSE 섭취군(31860 min·mg/dL)에서 유의적으로 감소하여 혈당 상승 억제 효과를 보였다(Fig. 2B).
- 2A에 나타내었다. 포도당 투여 30분 후부터 혈당이 상승되기 시작하여 정상군보다 당뇨군들에서 유의적으로 상승하였고, 당뇨군들에서는 DC군에 비해 AC 군과 GSE군에서 유의적으로 혈당상승이 억제되었으며, GSE군과 AC군 간에는 유의적인 차이가 나타나지 않았다. 이와 같은 경향은 90분까지 지속되었고, 120분에서 DC 그룹은 공복혈당 수준으로 감소하여 AC와 GSE 섭취 그룹의 혈당과 유의적 차이를 나타내지 않았다.
- 3과 같다. 혈장 TRAP 수준은 정상군에 비해 DC군에서 감소하는 경향을 보였고, AC군의 혈장 TRAP은 DC군보다 상승되었지만 이들 모두 유의적 차이는 보이지 않았다. 그러나 GSE군에서 DC군보다 혈장 TRAP 수준이 유의적으로 상승하였다.
후속연구
- 따라서 본 연구에서도 STZ-NA로 유도된 제2형 당뇨모델 쥐에 GSE 섭취 시 나타난 공복혈당의 저하효과도 이와 같은 이유에 의한 것으로 생각되며, 전보(21)에서 GSE의 α-glucosidase 억제활성을 보고하였다. 그러나 GSE 의 어떤 성분에 의한 것인지는 아직 보고된 바 없기에 성분 규명이 추후 연구되어야 할 것으로 생각된다.
- 10주간의 GSE 보충은 DC군에 비해 혈장 내 총항산화(TRAP) 수준을 유의적으로 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서 제2형 당뇨병에서 조각자 추출물을 장기간 투여한다면 혈당증가 억제에 있어 확연한 효과를 보일 것으로 생각된다. 이는 조각자 추출물의 항산화 활성과도 연관이 있을 것으로 추측되며, 향후 조각자 추출물의 혈당강하작용 효과를 가지는 물질의 분리 및 정제에 대한 연구가 이루어져야 할 것으로 사료된다.
- 따라서 제2형 당뇨병에서 조각자 추출물을 장기간 투여한다면 혈당증가 억제에 있어 확연한 효과를 보일 것으로 생각된다. 이는 조각자 추출물의 항산화 활성과도 연관이 있을 것으로 추측되며, 향후 조각자 추출물의 혈당강하작용 효과를 가지는 물질의 분리 및 정제에 대한 연구가 이루어져야 할 것으로 사료된다.
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