[논문]보중익기탕(補中益氣湯)의 마우스 경구 단회 투여 독성시험

김종대

[국내논문] 보중익기탕(補中益氣湯)의 마우스 경구 단회 투여 독성시험
Single Oral Dose Toxicity Test of Bojungikkitang (Buzhongyiqi-tang) Aqueous Extract in ICR Mice 원문보기

대한예방한의학회지 = Journal of Society of Preventive Korean Medicine, v.15 no.2, 2011년, pp.21 - 38

Abstract ▼ AI-Helper

Objective : This study was to evaluate the single dose toxicity of Bojungikki-tang(Buzhongyiqi-tang, BJIKT) in male and female mice. Method : Aqueous extracts of BJIKT were administered to female and male ICR mice as an oral dose of 2,000, 1,000 and 500 mg/kg (body weight) according to the recommendation of Korea Food and Drug Administration (KFDA) Guidelines. Animals were monitored for the mortality and changes in body weight, clinical signs and gross observation during 14 days after dosing, upon necropsy ; organ weight and histopathology of 12 principle organs were examined. Results : we could not find any mortality, clinical signs, and changes in the body and organ weight. In addition, no BJIKT-treatment related abnormal gross findings and changes in histopathology of principle organs were detected except for some sporadic accidental findings. Conclusion : The results obtained in this study suggest that the 50% lethal dose and approximate lethal dose of BJIKT aqueous extracts in both female and male mice were considered as over 2,000 mg/kg, the limited highest dosage recommended by KFDA Guidelines, and can be safety used in clinics.

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AI 본문요약
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문제 정의

이에 저자는 임상에서 補益劑로 勞役太甚飮食失節身熱而煩自汗倦怠, 脾胃氣虛로 인한 食少, 脈虛大無力, 四肢無力, 中氣下陷, 內藏下垂 및 不能攝血 등의 증상에 광범위하게 사용하는 보중익기탕(補中益氣湯)^2-4)의 안전성에 대한 객관적 근거를 확보하기 위해 한국식품의약품안전청 의약품 등의 독성시험기준⁴⁾에 명시되어 있는 마우스 경구 단회투여 독성시험을 실시하여 유의한 결과를 얻었기에 보고하고자 한다.
본 연구에서는 보중익기탕 물 추출물의 일반적인 독성시험 중 현재 한국식품의약품안전청 고시 의약품 등의 독성시험기준⁵⁾에 명시되어 있는 마우스 경구 단회투여 독성시험을 실시하여, 장기투여 독성시험과 생식․발생독성시험을 위시한 특수 독성시험에 대한 기초자료를 제공하고, 안전성을 확보하고자 하였다. 현재까지 독성에 대한 자료를 찾아 볼 수 없어, 멸균 증류수에 100mg/ml의 농도까지 용해시켜 20ml/kg의 용량 즉, 2,000mg/kg을 최고 농도로 투여하였다.

제안 방법

암수 각 20마리의 ICR 마우스(6-wk old upon receipt, SLC, Japan)를 9일간의 순화과정을 거쳐 실험에 사용하였으며, 순화과정 및 실험 전 기간 동안 온도(20∼25℃)와 습도(30∼35%)가 조절된 사육실에서 마우스용 polycarbonate 사육상자에 5마리씩 수용하여 사육하였고, 명암 주기(light : dark cycle)는 12시간 주기로 조절하였으며, 사료(Samyang, Korea)와 음수는 자유롭게 공급하였다.
암수 각 20마리의 ICR 마우스(6-wk old upon receipt, SLC, Japan)를 9일간의 순화과정을 거쳐 실험에 사용하였으며, 순화과정 및 실험 전 기간 동안 온도(20∼25℃)와 습도(30∼35%)가 조절된 사육실에서 마우스용 polycarbonate 사육상자에 5마리씩 수용하여 사육하였고, 명암 주기(light : dark cycle)는 12시간 주기로 조절하였으며, 사료(Samyang, Korea)와 음수는 자유롭게 공급하였다. 모든 실험동물은 투여일 및 최종 부검일 18시간 전 절식을 실시하였으며(이 기간에도 음수는 자유롭게 공급하였다), picric acid로 개체를 식별하였다.
또한 모든 실험동물의 체중을 투여전 1일, 투여직전, 투여 후 1, 2, 7, 13 및 14일(최종 희생일)에 각각 측정하였으며, 실험 시작시 개체차이에 따른 체중의 변화를 최소화 하기 위하여, 투여일∼투여 후 7일, 투여 후 7일∼13일 및 투여일∼투여 후 14일간의 체중 증가량인 증체량을 각각의 체중을 이용하여 산출하였다.
현재까지 보중익기탕의 독성에 대한 보고를 찾아볼 수 없어, 한국식품의약품안전청 고시 제 2009-116호⁵⁾에 의거하여, 설치류 최고 한계투여 용량인 2,000 mg/kg을 최고 용량으로 설정하였으며, 공비 2로 1,000 및 500mg/kg을 중간 및 저용량 투여군으로 설정하였다. 또한 암수 각각에 대한 매체 대조군을 추가 하였으며, 실험 동물은 암수 각각 군당 5마리씩 실험에 사용하였다.
또한 암수 각각에 대한 매체 대조군을 추가 하였으며, 실험 동물은 암수 각각 군당 5마리씩 실험에 사용하였다. 모든 투여군에서는 보중익기탕 물 추출물을 멸균 증류수에 용해시켜 20ml/kg의 용량으로 존데(sonde)가 부착된 1ml 주사기를 이용하여 강제 경구투여 하였다. 식이와 음수에 따른 약물의 흡수 변화를 최소화 하기 위해, 투여 후 대략 3시간 동안 사료와 음수 공급을 제한하였다.
모든 실험동물의 임상증상을 투여 전후에 각각 functional observational battery test^5-6)를 기초하여 동물의 행동, 자극에 대한 반응성, 각성도 및 경계성, 자세 및 보행 이상 등에 관한 일반증상을 관찰, 기록하였으며, 투여일 이후에도 하루에 최소한 2번씩 모든 실험동물의 임상 증상을 관찰, 기록하였다. 또한 모든 실험동물의 체중을 투여전 1일, 투여직전, 투여 후 1, 2, 7, 13 및 14일(최종 희생일)에 각각 측정하였으며, 실험 시작시 개체차이에 따른 체중의 변화를 최소화 하기 위하여, 투여일∼투여 후 7일, 투여 후 7일∼13일 및 투여일∼투여 후 14일간의 체중 증가량인 증체량을 각각의 체중을 이용하여 산출하였다.
투여 14일 후 모든 실험동물은 이산화탄소 마취 하에 부검을 실시하고, 주요 장기를 위주로 이상 육안소견을 각각 관찰, 기록하였다.
모든 실험동물은 육안부검 소견을 관찰 기록한 후 하기의 장기에 대한 절대 중량을 각각 측정하였으며, 체중의 변화에 수반된 이차적 변화를 최소화하기 위해 체중에 대한 각각의 장기 절대중량의 비율인 상대 중량을 산출하였다.
상기의 조직을 10% 중성포르말린에 18시간 이상 고정시킨 다음, 탈수를 거쳐 파라핀 포매 후 3μm의 절편을 제작하였다.
이후 hematoxylin & eosin(H&E) 염색을 실시하고, 광학현미경 하에서 이상 유무를 관찰, 기록하였다.
비등 분산일 경우에는 비모수 검증인 Kruskal-Wallis H test를 실시하여 유의성이 인정된 경우에는, Mann-Whitney U(MW) test를 실시하여 군간의 유의성을 검증하였다. 반수치사량 및 95% 신뢰한계(confidence limits)를 Probit 방법으로 측정하였으며, 임상 증상, 육안부검 및 조직병리학적 소견은 각각 그 정도에 따라 0 (normal), 1+ (slight), 2+ (moderate) 및 3+ (severe)로 구분하였다. 통계처리 및 Probit 방법은 SPSS for Windows(Release 14.
보중익기탕 물 추출물 투여와 관련 있는 사망례는 실험 전 기간동안 관찰되지 않아, 모든 실험동물(5/5 ; 100%)을 최종부검을 실시하였다(Table 2).
에 명시되어 있는 마우스 경구 단회투여 독성시험을 실시하여, 장기투여 독성시험과 생식․발생독성시험을 위시한 특수 독성시험에 대한 기초자료를 제공하고, 안전성을 확보하고자 하였다. 현재까지 독성에 대한 자료를 찾아 볼 수 없어, 멸균 증류수에 100mg/ml의 농도까지 용해시켜 20ml/kg의 용량 즉, 2,000mg/kg을 최고 농도로 투여하였다.

대상 데이터

본 실험에 사용된 약재는 약업사(Omniherb, 영천, Korea)에서 구입한 것을 현미경하에서 관능검사를 통하여 선정하여 사용하였다. 본 실험에 사용된 보중익기탕 1첩 분량의 조성은 Table 1과 같다.
본 실험에 사용된 보중익기탕 1첩 분량의 조성은 Table 1과 같다. 선정된 약제 1첩 분량 (24.4g)을 취하여 정제수 1,000ml로 60℃에서 3시간 동안 3번 가열 추출한 후, 흡인 여과한 여과액을 rotary vacuum evaporator(Buchi Rotavapor R144, Buchi Labortechnik AG, Switzland)로 감압농축하여 점조성의 추출물을 얻은 다음 programmable freeze dryer(Labconco Freezone1, Labconco Corp., MO, USA)를 사용하여 동결 건조시켜, 총 3.86g(수율 약 15.80%)의 연갈색 물 추출물을 얻어 실험에 사용하였다. 물 추출한 보중익기탕 동결 건조물은 -20℃의 냉장고에 보관 후 실험에 사용하였으며, 본 실험에서 사용한 용매인 증류수에 100mg/ml의 농도까지 연갈색으로 비교적 잘 용해되었다.
에 의거하여, 설치류 최고 한계투여 용량인 2,000 mg/kg을 최고 용량으로 설정하였으며, 공비 2로 1,000 및 500mg/kg을 중간 및 저용량 투여군으로 설정하였다. 또한 암수 각각에 대한 매체 대조군을 추가 하였으며, 실험 동물은 암수 각각 군당 5마리씩 실험에 사용하였다. 모든 투여군에서는 보중익기탕 물 추출물을 멸균 증류수에 용해시켜 20ml/kg의 용량으로 존데(sonde)가 부착된 1ml 주사기를 이용하여 강제 경구투여 하였다.

데이터처리

모든 수치는 평균 ± 표준편차로 표시하였으며, 다중비교검증을 이용하여 통계처리를 실시하였고, 분산동질성을 Levene test를 실시하여 검증하였다.
모든 수치는 평균 ± 표준편차로 표시하였으며, 다중비교검증을 이용하여 통계처리를 실시하였고, 분산동질성을 Levene test를 실시하여 검증하였다. 등분산일 경우, one way ANOVA test를 실시한 다음 Scheffe test로 사후 검증을 실시하여 군간의 유의성을 측정하였다. 비등 분산일 경우에는 비모수 검증인 Kruskal-Wallis H test를 실시하여 유의성이 인정된 경우에는, Mann-Whitney U(MW) test를 실시하여 군간의 유의성을 검증하였다.
등분산일 경우, one way ANOVA test를 실시한 다음 Scheffe test로 사후 검증을 실시하여 군간의 유의성을 측정하였다. 비등 분산일 경우에는 비모수 검증인 Kruskal-Wallis H test를 실시하여 유의성이 인정된 경우에는, Mann-Whitney U(MW) test를 실시하여 군간의 유의성을 검증하였다. 반수치사량 및 95% 신뢰한계(confidence limits)를 Probit 방법으로 측정하였으며, 임상 증상, 육안부검 및 조직병리학적 소견은 각각 그 정도에 따라 0 (normal), 1+ (slight), 2+ (moderate) 및 3+ (severe)로 구분하였다.
반수치사량 및 95% 신뢰한계(confidence limits)를 Probit 방법으로 측정하였으며, 임상 증상, 육안부검 및 조직병리학적 소견은 각각 그 정도에 따라 0 (normal), 1+ (slight), 2+ (moderate) 및 3+ (severe)로 구분하였다. 통계처리 및 Probit 방법은 SPSS for Windows(Release 14.0K, SPSS Inc., USA)를 이용하여 평가하였으며, p-value가 0.05 이하인 경우 통계적 유의성을 인정하였다.

성능/효과

80%)의 연갈색 물 추출물을 얻어 실험에 사용하였다. 물 추출한 보중익기탕 동결 건조물은 -20℃의 냉장고에 보관 후 실험에 사용하였으며, 본 실험에서 사용한 용매인 증류수에 100mg/ml의 농도까지 연갈색으로 비교적 잘 용해되었다.
각각의 동일 성별의 매체 대조군에 비해, 보중익기탕 추출물 투여와 관련 있는 체중 및 증체량의 변화는 관찰되지 않았다(Fig. 2∼3, Table 3).
다양한 정도[1∼3+]의 폐 충출혈, 가슴샘 위축(atrophy), 비장 위축 또는 자궁부종 소견이 암수 매체 대조군을 포함한 모든 실험군에 걸쳐 산발적으로 관찰되었다.
다양한 정도[1∼3+]의 폐 충출혈, 가슴샘 위축(atrophy), 비장 위축 또는 자궁부종 소견이 암수 매체 대조군을 포함한 모든 실험군에 걸쳐 산발적으로 관찰되었다. 그리고 보중익기탕물 추출물 수컷 2,000mg/kg 투여군에 국한되어 2례(2/5 ; 40%) 인정된 경미[1+]한 비장 종대 소견과 암컷 1,000mg/kg 투여군에 국한되어 1례 (1/5 ; 20%) 인정된 경미한 신장 연노란색의 비정형성 반점 소견 이외에는 의미 있는 육안 부검소견은 인정되지 않았다(Table 6).
보중익기탕 물 추출물 2,000, 1,000 및 500 mg/kg을 단회 경구 투여한 다음 14일간 체중 및 임상증상을 관찰하였으며, 14일 후 최종 부검을 통하여 12개의 주요 장기에 대한 장기 중량, 육안 부검 및 조직병리학적 관찰을 실시한 결과, 단회투여 독성 시험에서 설치류 최대한계투여 용량인 2,000mg/kg까지 보중익기탕물 추출물 투여와 관련된 사망례가 나타나지 않았으며, 보중익기탕 물 추출물 투여와 관련된 장기중량 및 육안 부검소견 역시 인정되지 않았다. 단지 보중익기탕 물 추출물 1,000mg/kg 수컷 투여군에서만 일시적인 연변 소견이 나타났고, 이외에는 보중익기탕 물 추출물 투여와 관련된 임상증상 역시 나타나지 않았다.
수컷 2,000 및 500mg/kg 투여군에서 나타난 비장 중량의 증가는 조직병리학적 검사결과, 적색 수질내 임파구 증가가 인정되어, 이미 알려져 있는 보중익기탕 물 추출물의 면역활성 효과^14-16) 등의 약리효과에 기인된 증상으로 추정 되어, 독성 증상은 아닌 것으로 판단된다. 한편 비장 중량을 제외하고, 본 실험에 사용한 모든 실험동물의 체중 및 장기중량은 동일한 주령의 마우스들의 정상 범주^18-19)에 포함되어 관찰되었다.
한편 비장 중량을 제외하고, 본 실험에 사용한 모든 실험동물의 체중 및 장기중량은 동일한 주령의 마우스들의 정상 범주^18-19)에 포함되어 관찰되었다. 또한 수컷 1,000mg/kg 투여군에서만 1례 나타난 연변 소견은 출현빈도가 비교적 낮고, 투여 1일 후에 국한되어 일시적으로만 나타났고, 용량 의존성 역시 인정되지 않아 보중익기탕 물 추출물 투여와 관련된 임상 증상은 아닌 것으로 생각된다.
육안 부검소견 상 관찰된 폐 충출혈, 가슴샘 위축, 비장 위축 또는 자궁부종 소견과 조직병리학적 검사에서 관찰된 폐 충출혈, 가슴샘 피질 임파구 감소 또는 간의 국소 괴사 및 염증세포 침윤 소견들은 암수 매체 대조군을 포함한 모든 실험군에 걸쳐 산발적으로 관찰되었고 용량 의존성이 인정되지 않아 보중익기탕 물 추출물 투여와 관련 없는 우발적 병소로 생각된다. 그리고 암컷 1,000mg/kg 투여군에서 육안부검 관찰 때 1례로 관찰된 신장의 연노란색의 비정형성 반점은 조직병리학적 관찰 결과 신장의 표면에 위치한 경미한 국소 농양 소견으로 판단되었으나, 용량 의존성이 인정되지 않아 보중익기탕 물 추출물 투여와 관련된 독성 증상은 아닌 것으로 생각되었다. 또한 조직병리학적 검사에서 수컷 1,000 및 500mg/kg 투여군에 국한되어 각각 1례(1/5 ; 20%)씩 관찰된 신장 낭포형성 소견 역시 출현빈도가 낮고 용량 의존성이 전혀 인정되지 않아서 보중익기탕 물 추출물 투여와 관련된 독성 증상으로 간주하기 어려웠다.
10024)에 따르면 일반적으로 반수 치사량이 5,000∼15,000mg/kg인 물질을 무독성 물질로, 500∼5,000mg/kg을 비교적 저독성(Class III) 물질로 규정하고 있으나, 한국식품의약품 안전청 고시 제 2009-116호,⁵⁾ 설치류에서 투여한계 농도를 2,000 mg/kg으로 제한하고 있다. 따라서 본 실험의 마우스 단회 경구투여 독성실험에서 보중익기탕 추출물의 반수치사량 및 개략적 치사량은 각각 2,000mg/kg 이상으로 관찰되었다.
본 연구에서는 한국식품의약품안전청 고시에 의거하여 임상에서 많이 사용하고 있는 보중익기탕의 마우스 경구 단회투여 독성시험을 실시한 결과, 단회투여 독성시험에서 설치류 최대 한계투여 용량인 2,000 mg/kg까지 보중익기탕 물 추출물 투여와 관련된 사망례가 인정되지 않았으며, 보중익기탕 추출물 투여와 관련된, 체중, 장기중량, 육안 및 조직병리학적 변화는 인정되지 않았다. 수컷 1,000mg/kg 투여군에 국한되어 1례(1/5 ; 20%) 인정된 일시적인 연변 소견을 제외하고는 보중익기탕 물 추출물 투여와 관련된 임상증상 역시 관찰되지 않았다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	한약이 잠재적인 독성 평가가 거의 이루어지지 않는 이유는?	따라서 근래에 들어 한약 자체의 독성평가가 폭넓게 진행되어 왔으나, 한약이 장기복용 약물이며, 또 잔류 가능성이 있는 잠재적인 독성 평가는 현재 거의 이루어지지 않고 있다. 이는 한약이 생약복합물이기 때문에 실험의 진행이 매우 어렵다는 문제점과 또 동물의 생체 내에서 약물의 동태를 파악하기 어려움이 있기 때문이다. 하지만 오랫동안의 시행착오와 경험을 바탕으로 확립된 처방전은 처방 자체로 하나의 의약품과 같은 역할을 하게 되었다.
	탕약의 안전성에 관심이 많아진 이유는?	근래 한약재 대량 생산에 따른 농약 등의 오염과 중국산 수입에 의한 독성문제가 심각한 사회문제로 대두됨에 따라 탕약의 안전성에 대한 국민들의 관심이 많아지고 있는 실정이다. 따라서 근래에 들어 한약 자체의 독성평가가 폭넓게 진행되어 왔으나, 한약이 장기복용 약물이며, 또 잔류 가능성이 있는 잠재적인 독성 평가는 현재 거의 이루어지지 않고 있다.
	보중익기탕의 효능은?	보중익기탕은 李의 東垣十種醫書8)에 처음 수록된 처방으로 補中益氣하고 升陽擧陷하는 효능이 있어 비위의 氣虛로 인한 증상과 氣虛下陷 및 靑陽下陷의 증상을 치료하는데 사용한다.9) 최근 실험 연구로는 간 보호 효과,10) 항불안효과11) 및 항산화 작용,12) 항 알레르기 효과,13) 면역활성 효과14-16) 및 항암효과16-17) 등이 보고 되었다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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