[논문]조피볼락, Sebastes schlegeli에 경구투여된 nalidixic acid 및 piromidic acid의 약물동태에 미치는 수온의 영향

정승희; 서정수; 지보영; 김진우; 박명애

doi:10.7847/jfp.2011.24.1.029

조피볼락, Sebastes schlegeli에 경구투여된 nalidixic acid 및 piromidic acid의 약물동태에 미치는 수온의 영향
Effect of temperature on pharmacokinetics of nalidixic acid and piromidic acid in black rockfish Sebastes schlegeli following oral administration 원문보기

韓國魚病學會誌= Journal of fish pathology, v.24 no.1, 2011년, pp.29 - 37

정승희 (국립수산과학원 전략양식연구소 병리연구과) , 서정수 (국립수산과학원 전략양식연구소 병리연구과) , 지보영 (국립수산과학원 수산생물방역과) , 김진우 (국립수산과학원 수산생물방역과) , 박명애 (국립수산과학원 전략양식연구소 병리연구과)

초록
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Nalidixic acid(NA), piromidic acid(PA)를 사육수온 ($13{\pm}1.5^{\circ}C$, $23{\pm}1.5^{\circ}C$)에 따라서 조피볼락(평균체중 $500{\pm}30\;g$)에 60 mg/kg의 농도로 1회 경구투여한 다음, 시간경과에 따라 혈청 내 잔류농도를 분석하였다. $23{\pm}1.5^{\circ}C$의 경우, 투여 후 NA는 24시간째($5.87\;{\mu}g/ml$), PA도 24시간째($0.43\;{\mu}g/ml$)에 각각 최대혈중농도에 도달하였다. $13{\pm}1.5^{\circ}C$의 경우, 투여 후 NA는 10시간 째($6.22\;{\mu}g/ml$), PA도 10시간째($1.57\;{\mu}g/ml$)에 각각 최대혈중농도에 도달하였다. PA의 조피볼락 혈중 내 흡수정도는 $23{\pm}1.5^{\circ}C$보다 $13{\pm}1.5^{\circ}C$에서 매우 높게 나타났으며, NA는 수온에 따른 차이가 크지 않았다. NA 및 PA의 조피볼락 혈중 내 소실정도는 $13{\pm}1.5^{\circ}C$ 보다 $23{\pm}1.5^{\circ}C$에서 두드러지게 빨랐다. NA 및 PA는 one-compartment model로 해석(WinNonlin program)하여 약물동태학적 변수(parameter)를 조사하였다. $23{\pm}1.5^{\circ}C$의 경우, 혈장농도-시간곡선하 면적(AUC)은 NA, PA가 각각 161.25 및 $41.57\;{\mu}g{\cdot}h/ml$, 반감기($T_{1/2}$)는 0.15 h 및 0.58 h, 혈중최고농도의 도달 시간($T_{max}$)은 12.29 및 8.24 h, 혈중최고농도($C_{max}$)는 3.85 및 $0.21\;{\mu}g/ml$로 계산되었다. $13{\pm}1.5^{\circ}C$의 경우, AUC는 NA, PA가 각각 134.42 및 $40.36\;{\mu}g{\cdot}h/ml$, $T_{1/2}$은 0.18 h 및 0.59 h, $T_{max}$는 10.67 및 21.15 h, $C_{max}$는 8.91 및 $3.09\;{\mu}g/ml$로 계산되었다.

Abstract ▼ AI-Helper

Effects of temperature ($13{\pm}1.5^{\circ}C$, $23{\pm}1.5^{\circ}C$) on the pharmacokinetic properties of nalidixic acid (NA) and piromidic acid (PA) were studied after oral administration to cultured black rockfish, Sebastes schlegeli. Serum concentrations of NA and PA were determined using HPLC-UV detector after a single dosage of 60 mg/kg body weight. At $23{\pm}1.5^{\circ}C$, the peak serum concentrations of NA and PA, which attained at 24 h post-dose, were 5.87 and $0.43\;{\mu}g/ml$, respectively. At $13{\pm}1.5^{\circ}C$, the peak serum concentrations of NA and PA, which attained at 10 h post-dose, were 6.22 and $1.57\;{\mu}g/ml$, respectively. Better absorption of PA was noted at $13{\pm}1.5^{\circ}C$ compared to $23{\pm}1.5^{\circ}C$. However, absorption of NA was not affected significantly by temperature. The elimination of NA and PA from serum of black rockfish was considerably faster at $23{\pm}1.5^{\circ}C$ than at $13{\pm}1.5^{\circ}C$. The kinetic profile of absorption, distribution and elimination of NA and PA in serum were analyzed by fitting to a one compartment model, with WinNonlin program. The AUC, $T_{1/2}$, $T_{max}$ and $C_{max}$, respectively, were: $161.25\;{\mu}g{\cdot}h/ml$, 0.15 h, 12.29 h and $8.91\;{\mu}g/ml$ at $23{\pm}1.5^{\circ}C$, and $134.12{\mu}g{\cdot}h/ml$, 0.18 h, 8.79 h and $5.00\;{\mu}g/ml$ at $13{\pm}1.5^{\circ}C$ with NA; $41.57\;{\mu}g{\cdot}h/ml$, 0.58 h, 8.24 h and $0.21\;{\mu}g/ml$ at $23{\pm}1.5^{\circ}C$, and $40.36\;{\mu}g{\cdot}h/ml$, 0.59 h, 5.04 h and $1.20\;{\mu}g/ml$ at $13{\pm}1.5^{\circ}C$ with PA.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

그러나 조피볼락에 대한 NA 및 PA의 약물동태 연구는 거의 없어, 투여된 약제의 효과와 밀접한 관계가 있는 약동학적 고찰이 필요한 상황이다. 본 연구에서는 NA 및 PA를 수온별로 조피볼락에 투여하였을 때 나타나는 혈중농도를 HPLC법으로 분석하였으며 이를 토대로 약물동태학적 특성을 조사하였다.

제안 방법

NA 및 PA는 one-compartment model로 해석(WinNonlin program)하여 약물동태학적 변수(parameter)를 조사 하였다. 23±1.
Nalidixic acid(NA), piromidic acid(PA)를 사육수온 (13±1.5℃, 23±1.5℃)에 따라서 조피볼락(평균체중 500±30 g)에 60 ㎎/㎏의 농도로 1회 경구투여한 다음, 시간경과에 따라 혈청 내 잔류농도를 분석하였다.
실험어는 마취시키지 않고 미부혈관으로부터 주사기로 혈액 0.8∼1.0 ㎖를 채취, 상법에 따라서 혈청을 분리한 후 약제의 분석에 사용하였다.
실험어는 약제 투여 하루 전부터 먹이를 공급하지 않았다. 약제(NA, PA)의 투여농도는 어체중 kg당 60 ㎎이 되도록 약제 사료를 만들었다. 즉 시판 뱀장어용 분말 배합사료를 넙치의 한입에 들어갈 크기로 물을 섞어서 동그랗게 잘 반죽한 다음 그 속에다 약제를 칭량하여 환약처럼 만들어서 미리 냉동고(-80℃)에 다 얼린 뒤, 실험 당일 꺼내어 핀셋을 이용하여 마취하지 않은 어체의 위장 안에까지 직접 강제로 1회 삽입하였으며, 만약 약제 사료를 뱉어 내는 개체가 있을 경우에는 새로운 개체로 교체하였다.
약제를 0.19, 0.39, 0.78, 1.56, 3.12, 6.25, 12.5, 25, 50 ppm 농도로 이동상에 녹인 표준용액을 HPLC에 20 ㎕ 주입하여 도출된 피크면적에 의하여 표준곡선을 작성하였다. 회수율은 약제의 표준용액을 0.
약제를 투여한 조피볼락 어체 내에서의 약물 혈중 농도 측정결과를 바탕으로 one-compartment에 따라서 WinNonlin program(Pharsight Co., Inc., USA)을 이용하여 약물동태학적 변수(pharmacokinetic parameter)를 구하였다.
약제(NA, PA)의 투여농도는 어체중 kg당 60 ㎎이 되도록 약제 사료를 만들었다. 즉 시판 뱀장어용 분말 배합사료를 넙치의 한입에 들어갈 크기로 물을 섞어서 동그랗게 잘 반죽한 다음 그 속에다 약제를 칭량하여 환약처럼 만들어서 미리 냉동고(-80℃)에 다 얼린 뒤, 실험 당일 꺼내어 핀셋을 이용하여 마취하지 않은 어체의 위장 안에까지 직접 강제로 1회 삽입하였으며, 만약 약제 사료를 뱉어 내는 개체가 있을 경우에는 새로운 개체로 교체하였다. 투여가 종료된 직후를 0시간으로 간주하여 시간별로 각 실험구에서 7마리씩 시료를 채취하였는데 이 때 지느러미를 절단, 표식하는 방법으로 번갈아 가면서 반복채혈을 실시하였다(정 등, 2008).
4에 나타내었다. 즉 조피볼락의 혈청 200 ㎕에 동일한 양의 acetonitrile(200 ㎕)을 넣고 균질화하여 10분간 방치하고 나서, 10,000 rpm, 20분간 원심분리한 후 상등액을 취하여 필터(0.45 ㎛)로 여과시켜 HPLC에 주입해서 분석하였다.
즉 시판 뱀장어용 분말 배합사료를 넙치의 한입에 들어갈 크기로 물을 섞어서 동그랗게 잘 반죽한 다음 그 속에다 약제를 칭량하여 환약처럼 만들어서 미리 냉동고(-80℃)에 다 얼린 뒤, 실험 당일 꺼내어 핀셋을 이용하여 마취하지 않은 어체의 위장 안에까지 직접 강제로 1회 삽입하였으며, 만약 약제 사료를 뱉어 내는 개체가 있을 경우에는 새로운 개체로 교체하였다. 투여가 종료된 직후를 0시간으로 간주하여 시간별로 각 실험구에서 7마리씩 시료를 채취하였는데 이 때 지느러미를 절단, 표식하는 방법으로 번갈아 가면서 반복채혈을 실시하였다(정 등, 2008). 실험어는 마취시키지 않고 미부혈관으로부터 주사기로 혈액 0.
5, 25, 50 ppm 농도로 이동상에 녹인 표준용액을 HPLC에 20 ㎕ 주입하여 도출된 피크면적에 의하여 표준곡선을 작성하였다. 회수율은 약제의 표준용액을 0.1, 1 및 10 ppm 농도로 조피볼락의 혈청에 첨가한 후, 각 농도에서 해당 약제를 추출하여 HPLC로 측정하였다.

대상 데이터

HPLC는 HITACHI 6200LC를 사용하였으며 기기 분석 조건은 Table 1에 나타내었다. Stock solution은 각 약제 1 ㎎을 칭량하여 5 ㎖의 acetonitrile로 용해(200 ppm)하였으며 갈색시약병에 넣어 4℃에서 보관하여 사용하였다.
본 연구에서 사용된 표준품 nalidixic acid(NA) 및 piromidic acid(PA)는 Sigma사(USA)를 사용하였으며 (Fig. 1), 기타 acetonitrile, water, methanol 등은 HPLC grade(Fisher, USA)를 사용하였다. 조피볼락(Sebastes schlegeli)은 경남지역의 가두리 양식장에서 사육중인 항생제 투여치료를 받은 경력이 없는 건강개체(체중 500±30 g)로 국립수산과학원의 사육실로 운반한 뒤, 고르게 선별하여 13±1.
500 ㎕의 stock solution을 test tube에 취하고 acetonitrile 500 ㎕를 가하여 1㎖(100 ppm)로 맞춘 다음, 이 용액을 mobile phase로 희석하여 working solution으로 사용하였다. 이동상 용매로는 약제(NA, PA)에다 증류수와 acetomitrile 용액을 60:40(v/v)의 비율로 혼합하고 acetic acid 0.3%를 첨가하여 여과 (millipore, 0.45 ㎛)한 후 탈기하여 사용하였다.

성능/효과

NA, PA를 조피볼락 혈액에 0.1∼10 ppm이 되게 첨가하고 각 농도에서 분석한 평균 회수율은 NA가 61.02∼85.42%, PA는 74.34∼99.93%로 나타나서 NA의 회수율이 PA에 비하여 낮았다(Table 2).
한편, 혈중최고농도의 도달시간 (T_max)은 약 63%의 증가 추세를 보였으나, 약물의 반감기(T_1/2)는 별다른 차이를 나타내지 않았다. NA, PA의 약물동태 변수에서 나타난 공통사항으로 고수온 영역이 저수온에 비하여 혈중최고농도에 도달하는 시간이 느리게 나타났다.
NA, PA의 표준곡선을 작성한 결과, 농도에 따라 peak 면적의 넓이가 비례하여 직선성이 양호한 검량선이 구해졌다. 이들의 표준곡선식은 NA가 Y=6057.
66/h로 나타났다. 고수온 영역이 저수온 영역에 비하여 약물의 반감기(T_1/2)는 16% 및 혈중최고농도(C_max)는 23% 정도로 감소하였으며, 예상약물소실시간(E_t)은 매우 큰 폭인 86%의 감소 경향을 보였다. 이와는 반대로 혈중최고농도의 도달시간(T_max)은 약 40%의 증가 추세를 나타내었다.
그러나 본 연구에서는 조피볼락에 대한 NA의 최대혈중농도에 도달한 시간이 13±1.5℃에서는 10시간째, 23±1.5℃에서는 24시간째로서 수온에 의한 분명한 차이를 알 수 있었다.
이들 5종류의 어종은 은어가 24시간 이후 완전히 소실되어 가장 빨리 배설되었고, 나머지는 대부분 72∼96시간 이내에 모두 배설되었다. 또한 잉어(23℃)에 NA를 경구투여(20 및 50 ㎎/㎏)하였을 때 혈중농도를 조사한 경우, 20 ㎎/㎏ 투여구는 4시간 째, 50 ㎎/㎏ 투여구는 3시간째 최대혈중농도에 도달하였고 모두 48시간 이후에는 신속하게 소실되었다. 지금까지 연구된 NA의 투여에 따른 어종에 대한 혈중의 흡수, 분포 및 배설양상의 관계를 분류해 보면, 뱀장어형, 방어형, 잉어형, 은어형(산천어 및 무지개 송어 포함), 넙치형 및 조피볼락형의 6가지로 나눌 수 있었다.
본 연구에서 NA, PA의 조피볼락 혈액에 대한 평균 회수율은 NA가 61.02∼85.42%, PA는 74.34∼99.93%를 나타내었다.
본 연구에서 조피볼락에 대한 PA의 최대혈중농도에 도달한 시간이 13 ± 1.5℃에서는 10시간째, 23 ± 1.5℃에서는 24시간째로서 출현하였으며, 144～264시간 이후에 소실되었으므로, 뱀 장어 및 산천어보다 혈중에서 오랜 시간 분포하다가 느리게 배설되는 양상을 나타내었다.
본 연구에서 혈중 경시적 농도 결과의 가장 두드러진 특징은 PA가 양쪽 수온영역에서 NA보다 혈중으로의 흡수된 최대농도가 대단히 낮았다는 것이다. 즉 고수온 영역에서 PA의 최대혈중농도는 0.
어체 내에서 약물동태는 약물의 투여량, 위 공복시간, 흡수, 약물의 생체 내 대사 및 약물의 배설률과 같은 여러 인자에 의존하고(Treves-Brown, 2000), 무엇보다 사육수온에 따라 약물동태학적 측정값들이 크게 차이가 있으며, 약물의 어체 내 잔류기간은 저수온 영역에 비해 고수온 영역에서 현저히 짧아진다고 보고하였다(Björklund and Bylund, 1990; Zhang and Li, 2007). 본 연구에서도 NA, PA의 조피볼락 체내 잔류기간은 저수온 영역에 비해 고수온 영역에서 현저하게 감소하여 이들의 결과와 잘 일치하였다.
산천어(13.0∼13.7℃) 및 뱀장어(25.0∼25.5℃)에 대하여 PA를 10 ㎎/㎏(산천어) 및 5 ㎎/㎏(뱀장어) 용량으로 경구투여한 후, 미생물학적 검사법 (bioassay)으로써 경시적 혈중 농도의 분석 결과를 살펴보면, 뱀장어는 투여 후 2∼4시간째 최대혈중농도(약 2.5 ㎍/㎖), 산천어는 투여 후 6∼12시간째 최대 혈중농도(약 3 ㎍/㎖)에 도달하였으며, 이들 어종에 서 24∼48시간 이후에는 모두 배설되었다(일본수산 자원보호협회, 1982).
0℃)를 대상으로 사육수온을 달리 설정해서 NA를 경구투여(30 ㎎/㎏)한 후 미생물학적 검사법(bioassay)을 사용하여 경시적 혈중 농도의 분석 결과를 살펴보면, 어종별의 혈중 농도는 수온 차이에 의한 영향보다는 어종에 의한 영향이 더 크게 나타난 것으로 보고되었다(일본 수산자원보호협회, 1981). 실험에 사용된 방어 및 무지개송어의 경우, 최대혈중농도에 이르는 흡수시간은 방어가 수온에 의한 영향을 거의 받지 않았으며, 무지개송어는 17.0℃에서 6시간째, 9.2℃에서는 12시간째로 약간 차이가 있었을 뿐이었다. 그러나 본 연구에서는 조피볼락에 대한 NA의 최대혈중농도에 도달한 시간이 13±1.
87 ㎍/㎖)이었다. 이후 30시간째(0.45 ㎍/㎖)까지 가파르게 감소하였으며, 48시간에서는 1마리에서만 0.023 ㎍/㎖로 검 출되었고 72시간째 검출되지 않았다. 13±1.
본 연구에서 혈중 경시적 농도 결과의 가장 두드러진 특징은 PA가 양쪽 수온영역에서 NA보다 혈중으로의 흡수된 최대농도가 대단히 낮았다는 것이다. 즉 고수온 영역에서 PA의 최대혈중농도는 0.43 ㎍/ ㎖, NA는 5.87 ㎍/㎖이었으며, 저수온 영역에서 PA의 최대혈중농도는 1.57 ㎍/㎖, NA는 6.22 ㎍/㎖로 그 차이가 매우 크다는 것을 알 수 있었다. 일반적으로 투여된 약제의 효과는 투여용량보다 혈중 약제의 농도와 더 좋은 상관관계를 보이는 것으로 보고되고 있어(최, 2000), 향후 세균성 질병에 감염된 조피볼락의 치료 시 분리된 세균이 NA, PA에 모두 감수성을 나타낸다고 가정한다면, 본 연구에서 도출된 NA, PA의 수온별 혈중최고농도를 근거로 하여 약제의 치료 효과는 NA가 PA보다 훨씬 유용할 것이라는 생각이 미쳤다.
또한 잉어(23℃)에 NA를 경구투여(20 및 50 ㎎/㎏)하였을 때 혈중농도를 조사한 경우, 20 ㎎/㎏ 투여구는 4시간 째, 50 ㎎/㎏ 투여구는 3시간째 최대혈중농도에 도달하였고 모두 48시간 이후에는 신속하게 소실되었다. 지금까지 연구된 NA의 투여에 따른 어종에 대한 혈중의 흡수, 분포 및 배설양상의 관계를 분류해 보면, 뱀장어형, 방어형, 잉어형, 은어형(산천어 및 무지개 송어 포함), 넙치형 및 조피볼락형의 6가지로 나눌 수 있었다.
최대혈중농도를 보인 흡수시간은 은어 및 방어가 3시간째로 가장 빨리 신속하게 흡수되었으며, 뱀장어가 6시간째 그리고 산천어 및 무지개송어는 6∼12시간째를 기록하였다.
또한 NA의 초기 혈중 흡수정도는 수온영역에 따라서 유사한 형태를 보였으나, 분포 및 배설패턴은 PA와 마찬가지로 고수온 영역에서 저수온에 비하여 빠르게 배설되었다. 혈중 경시적 농도를 바탕으로 계산된 NA, PA의 조피볼락 체내 약물동태학적 변수 가운데, 반감기(T_1/2) 및 혈중 최고농도(C_max)의 감소에 기인하여 저수온 영역에 비하여 고수온 영역에서 혈중의 약물배설이 빠르고 신 속하게 일어난다는 것을 알 수 있었다.

후속연구

03 ㎎/㎏ 이하)의 준수여부가 가장 핵심적인 사안일 것이다. 따라서 본 연구결과는 이와 같이 사용대상 어종을 변경할 경우 투여농도 및 용법 등을 설정할 수 있는 기초자료로서 유용하게 사용될 수 있을 것이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	조피볼락은 사육과정에서 어떤 병이 발생할 수 있는가?	우리나라에서 해상가두리 양식의 주요 대상종인 조피볼락(Sebastes schlegeli)은 사육과정에서 비브리 오병, 연쇄구균증, 활주세균증, 선회병이 발생되고 있으며 때로는 하절기에 대량폐사가 일어나기도 한다(손 등, 2007; 최 등, 2009). 양식 조피볼락에서 분리되는 세균의 종류로는 Vibrio sp.
	Nalidixic acid(NA) 및 piromidic acid(PA)는 각각 어떤 균에 대한 유효한 약제로 개발되었는가?	Nalidixic acid(NA) 및 piromidic acid(PA)는 oxolinic acid(OA)와 함께 대표적인 1세대 퀴놀론계의 합성항균제이다. NA는 1962년에 주로 그람 음성균에 유효한 약제로 개발되었고, PA는 1971년에 포도상구균과 그람 음성의 각종 세균에 대해 유효한 약제로서 등장하였다. NA는 미국과 일본에서 사람의 의약품으로 허가되었으며, 수산용 의약품으로서는 1976년에 제 조승인이 되었다.
	양식 조피볼락에서 분리되는 세균의 종류로는 무엇이 있는가?	우리나라에서 해상가두리 양식의 주요 대상종인 조피볼락(Sebastes schlegeli)은 사육과정에서 비브리 오병, 연쇄구균증, 활주세균증, 선회병이 발생되고 있으며 때로는 하절기에 대량폐사가 일어나기도 한다(손 등, 2007; 최 등, 2009). 양식 조피볼락에서 분리되는 세균의 종류로는 Vibrio sp., Streptococcus sp., Photobacterium damselae, Pasteurella sp., Pseudomonas sp.가 보고되며(최 등, 2010), 이러한 세균성 질병을 치료하기 위해서는 항생제를 사용할 수밖에 없는 실정이다.

참고문헌 (19)

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상세보기
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정승희, 최동림, 김진우, 조미라, 서정수, 지보영: Oxytetracycline의 약욕 및 경구투여에 따른 넙치(Paralichthys olivaceus) 체내 약물동태학적 특성. 한국어병학회지, 21: 107-117, 2008.

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정승희, 김진우, 서정수, 최동림, 지보영, 박명애: 넙치, Paralichthys olivaceus에 nalidixic acid, piromidic acid, oxolinic acid의 경구투여 약물동태에 미치는 수온의 영향. 한국어병학회지, 23: 57-67, 2010.

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최준식: 약물동태학 응용. 서울, 신일상사, pp.3-19, pp. 66-82, p.179, pp.208-213, pp.363-366, 2000.
최혜승, 명정인, 박명애, 조미영: 하절기 조피볼락, Sebastes schlegeli의 대량폐사에 관한고찰. 한국어병학회지, 22: 155-162, 2009.

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최혜승, 지보영, 조미영, 박명애: 2006∼2008년 남해안 통영.거제해역의 양식 조피볼락, Sebastes schlegeli 병원체 감염 현황. 한국어병학회지, 23: 27-35, 2010.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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