[논문]우울장애의 신경생물학적 기전으로서 세포 내 신호전달계의 역할

김세현

우울장애의 신경생물학적 기전으로서 세포 내 신호전달계의 역할
The Role of Intracellular Signaling Pathways in the Neurobiology of the Depressive Disorder 원문보기

생물정신의학 = Korean journal of biological psychiatry, v.18 no.4, 2011년, pp.189 - 196

김세현 (서울대학교병원 신경정신과)

Abstract ▼ AI-Helper

Major depressive disorder is characterized by cellular and molecular alterations resulting in the depressive behavioral phenotypes. Preclinical and clinical studies have demonstrated the deficits, including cell atrophy and loss, in limbic and cortical regions of patients with depression, which is restored with antidepressants by reestablishing proper molecular changes. These findings have implicated the involvement of relevant intracellular signaling pathways in the pathogenetic and therapeutic mechanisms of depressive disorders. This review summarizes the current knowledge of the signal transduction mechanisms related to depressive disorders, including cyclic-AMP, mitogen-activated protein kinase, Akt, and protein translation initiation signaling cascades. Understanding molecular components of signaling pathways regulating neurobiology of depressive disorders may provide the novel targets for the development of more efficacious treatment modalities.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

본 종설에서는 우울장애 발병 및 치료작용의 신경생물학적 기전으로서 세포 내 신호전달계의 역할에 대해서 알아볼 것이다. Cyclic adenosin monophos-phate(이하 cAMP), mitogen-activated protein kinase(이하 MAPK), Akt-glycogen synthase kinase-3(이하 GSK-3) 신호전달계에 대해서 알아보고, 본 신호전달계의 상호 조절을 통해 활성이 조절되며 항우울작용 유발에 있어서 최근 그 중요성이 부각되고 있는 단백질 합성 신호전달계(protein transla-tion signal pathways)의 역할에 대해서 기술할 것이다. 우울장애의 발병 및 치료 기전 관련 신호전달계 기전의 이해는 새로운 단계의 신약 개발에 대한 이해를 증진시키는 계기를 제공할 것이다.
즉, 세포 내 신호전달계는 신경전달물질 수용체, 신경영양 인자 수용체, 신경 호르몬, 환경의 변화 등에 반응하여 기능성 변화를 유발하는 구동 장치(processor)의 역할을 한다. 본 종설에서는 우울장애 발병 및 치료작용의 신경생물학적 기전으로서 세포 내 신호전달계의 역할에 대해서 알아볼 것이다. Cyclic adenosin monophos-phate(이하 cAMP), mitogen-activated protein kinase(이하 MAPK), Akt-glycogen synthase kinase-3(이하 GSK-3) 신호전달계에 대해서 알아보고, 본 신호전달계의 상호 조절을 통해 활성이 조절되며 항우울작용 유발에 있어서 최근 그 중요성이 부각되고 있는 단백질 합성 신호전달계(protein transla-tion signal pathways)의 역할에 대해서 기술할 것이다.
더욱이 DUSP1-/- mice는 스트레스 반응에 있어서 높은 회복력을 보이는 것으로 확인되었다. 이는 ERK1/2 특이적 탈인산화 효소의 하나인 DUSP1이 우울장애 발병에서 주요 역할을 하며,또한 새로운 항우울제 표적이 될 가능성을 시사하는 바이다.⁶⁸⁾
최근 ERK1/2의 탈인산화 효소인 DUSP1가 우울장애 발병 및 치료 작용에서 주요 역할을 한다고 보고되었다. 이와 같은 연구결과들은 우울장애의 분자 기전에서 M- APK 신호전달계의 중요성을 시사하는 바이다.

가설 설정

⁷²⁾ 동물실험에서 스트레스를 통한 우울 행동 유발에 있어서 ventral tegmental area에서의 Akt 활성화 감소 및 항우울제 처치에 의한 회복이 확인되었으며, Akt가 만성적 스트레스에 의한 우울 행동에 있어서 주요 역할을 하는 것으로 시사되었다.⁷³⁾ Forkhead box, class O(이하 FoxO) 전사인자는 Akt에 의한 인산화에 의해 활성이 조절된다. D-fenfluramine 및 imipramine을 통한 세로토닌 신경전달 증강이 Akt를 통해 FoxO1 및 FoxO3a의 인산화 수준을 증가시키며, FoxO1 및 FoxO3a의 뇌 내 선택적 제거가 불안 및 우울 관련 행동 변화를 유발함이 보고되었다.

대상 데이터

MAPK경로는 MAPKKK→MAPKK→MAPK로 연결된 인산화 효소 케스케이드(protein kinase cascade)를 형성한다. ERK1/2 모듈은 MAPKKKs인 A-Raf, B-Raf 및 c-Raf(Raf- 1), MAPKKs로 MEK1와 MEK2, 그리고 MAPK인 ERK1과 ERK2로 구성되어 있다. 전형적인 ERK1/2 모듈은 c-Raf-M- EK-ERK로 구성된다.

성능/효과

1) 시냅스 연접 부위에서 재흡수 억제를 통해 세로토닌 및 노르에피네프린을 증가시키는 약물들이 일차적으로 개발되었으며, 이후 도파민, 아세틸콜린 시스템에 영향을 주는 약물들의 개발로 확장되었다. 또한 최근 글루타메이트 N-Methyl-D- aspartic acid(이하 NMDA) 수용체 선택적 길항제의 빠른 항우울 효과가 보고되었다.
mTOR 신호전달계 길항제는 ketamine에 의한 항우울 효과 및 시냅스 형성을 억제하여 mTOR가 ke-tamine에 의한 항우울 작용에 주요 역할을 함이 확인되었다.⁴⁾ 한편 ketamine은 단백질 합성의 증진을 통해 BDNF 단백질 수준 발현을 증가시켰으며, eukaryotic elongation factor 2(이하 eEF2) kinase의 활성을 억제하여 BDNF 단백질 합성울 중가시켰다. 또한 eEF2 kinase 억제 자체가 빠른 항우울 효과를 유발하는 것이 확인되어 NMDA 수용체 길항제의 항우울 작용에 있어서 eEF2 kinase의 역할이 확인되었다.
^44-46) Fluoxetine 및 전기경련충격을 포함한 다양한 항우울처치는 ERK를 활성화 시킨다.^47-50) 만성적으로 corticosterone을 처치하여 우울 행동이 유발된 흰쥐 뇌 해마에서 ERK1/2의 인산화 수준이 감소하였으며, amitriptyline의 반복 처치에 의해서 ERK1/2 인산화 수준이 회복되었다.⁵¹⁾ 혈관뇌장벽(blood-brain barrier, 이하 BBB)을 통과하는 MEK 길항제인 PD-184161의 주입은 흰쥐의 강제수영검사(FST), 생쥐꼬리현수검사(tail suspension test, 이하 TST) 등의 행동 검사에서 우울증 유사 행동 변화를 유발하였다.
⁷¹⁾ 전기경련충격을 포함한 항우울 처치는 Akt의 활성화를 유발하였다.⁷²⁾ 동물실험에서 스트레스를 통한 우울 행동 유발에 있어서 ventral tegmental area에서의 Akt 활성화 감소 및 항우울제 처치에 의한 회복이 확인되었으며, Akt가 만성적 스트레스에 의한 우울 행동에 있어서 주요 역할을 하는 것으로 시사되었다.⁷³⁾ Forkhead box, class O(이하 FoxO) 전사인자는 Akt에 의한 인산화에 의해 활성이 조절된다.
Ketamine에 의한 빠른 항우울 작용 발현과 동반하여 ERK1/2, Akt를 매개로 하는 mTOR 신호전달계가 활성화 되었으며, 이를 통해 전두엽 시냅스 형성이 증가하였다. mTOR 신호전달계 길항제는 ketamine에 의한 항우울 효과 및 시냅스 형성을 억제하여 mTOR가 ke-tamine에 의한 항우울 작용에 주요 역할을 함이 확인되었다.⁴⁾ 한편 ketamine은 단백질 합성의 증진을 통해 BDNF 단백질 수준 발현을 증가시켰으며, eukaryotic elongation factor 2(이하 eEF2) kinase의 활성을 억제하여 BDNF 단백질 합성울 중가시켰다.
또한 동물실험을 통해 만성 스트레스에 의한 우울증 행동 변화와 동반된 DUSP1 발현 증가가 항우울제 처치에 의해 회복 되었다.더욱이 DUSP1-/- mice는 스트레스 반응에 있어서 높은 회복력을 보이는 것으로 확인되었다. 이는 ERK1/2 특이적 탈인산화 효소의 하나인 DUSP1이 우울장애 발병에서 주요 역할을 하며,또한 새로운 항우울제 표적이 될 가능성을 시사하는 바이다.
⁴⁾ 한편 ketamine은 단백질 합성의 증진을 통해 BDNF 단백질 수준 발현을 증가시켰으며, eukaryotic elongation factor 2(이하 eEF2) kinase의 활성을 억제하여 BDNF 단백질 합성울 중가시켰다. 또한 eEF2 kinase 억제 자체가 빠른 항우울 효과를 유발하는 것이 확인되어 NMDA 수용체 길항제의 항우울 작용에 있어서 eEF2 kinase의 역할이 확인되었다.⁵⁾ 그 밖에도 만성 스트레스에 의한 우울 행동 및 시냅스 감소에 대한 N- MDA 수용체 길항제의 항우울 작용 발현,⁹³⁾ 우울장애 환자 사후뇌에서 mTOR 관련 신호전달계 분자의 발현 변화⁹⁴⁾ 등이 보고되었다.
⁴⁸⁾⁶⁷⁾ 최근 우울장애 환자 뇌 DUSP1의 발현 증가가 확인되었다. 또한 동물실험을 통해 만성 스트레스에 의한 우울증 행동 변화와 동반된 DUSP1 발현 증가가 항우울제 처치에 의해 회복 되었다.더욱이 DUSP1-/- mice는 스트레스 반응에 있어서 높은 회복력을 보이는 것으로 확인되었다.
우울장애 환자 및 스트레스를 가한 동물의 뇌에서 뇌 구조의 변화 및 세포 수 감소가 확인되었다. 사후 뇌 및 뇌영상 연구를 통해 우울장애 환자 뇌 변연계(limbic system) 및 피질(cor-tex)에서 신경세포 수상돌기(dendrites) 및 신경교세(glial cell)의 크기 및 수의 감소, 뇌혈류 및 당대사 감소 등이 관찰되었다.
CREB은 cAMP 신호전달계의 주요 기질로서, 우울장애의 발병 및 치료 기전과 관련된 역할의 보고가 지속되고 있다. 우울장애 환자 사후 뇌 전두엽에서 CREB 발현이 감소했으며, 항우울제 치료를 받는 환자의 사후 뇌에서는 CREB 발현이 증가되었다.²²⁾ 항우울제 및 전기경련충격 처치는 동물실험에서 CR-EB 발현 및 인산화 수준을 hippocampus에서 증가시켰다.
우울장애 관련 기전에서 ERK 신호전달계의 중심적 역할들이 시사되어 왔다. 자살로 사망한 우울장애 환자의 사후 뇌 분석결과 B-Raf 및 ERK의 발현 및 활성도가 감소하였다.^44-46) Fluoxetine 및 전기경련충격을 포함한 다양한 항우울처치는 ERK를 활성화 시킨다.
종합하면, Akt-GSK-3 신호전달계는 다양한 신경영양 인자 및 신경전달물질 수용체의 신호전달에 주요 역할을 하며, 우울장애의 발생 및 치료 기전에 있어 중심적 역할을 하는 것으로 시사된다. Akt-GSK-3 신호전달계를 표적으로 한 화합물들의 항우울작용이 시사되어 관련 신약의 개발이 기대되는 바이다.
종합하면, ERK1/2는 외부 자극에 대한 신경세포 반응을 조절하여 성장/신경영양 인자를 통한 항우울 작용 발현에 주요 역할을 한다. 또한 ERK1/2 활성 조절은 기분 관련 행동 변화를 유발한다.
종합하면, 우울장애 환자에서 cAMP 신호전달계의 저하와 항우울 작용 기전으로서 cAMP 신호전달계의 활성화가 보고되었으며, PDE, CREB 등의 cAMP 신호전달계 구성 분자를 표적으로 하는 항우울제 개발의 가능성이 시사되었다.

후속연구

우울장애에서 세포 내 신호전달계 분자의 역할에 대한 연구 결과들이 축적됨에 따라 우울장애가 지닌 신경생물학적 의미를 보다 잘 이해하게 되었으며 동시에 신약 개발을 위한 분자 표적 발굴을 시작할 수 있게 되었다. cAMP, MAPK, Akt, GSK, mTOR 신호전달계 등에 대한 연구결과를 바탕으로(Fig. 1), PDE 길항제, MEK 길항제, GSK-3 길항제 등이 새로운 항우울제로 개발될 수 있는 가능성이 타진되었으며, DUSP 조절 화합물 및 eEF2 kinase 억제제 등 역시 새로운 항우울제로서 그 가능성이 기대된다. 이 밖에도 BDNF, VGF, VEGF, IGF- 1 등의 신경영양 인자 수용체 조절 화합물 및 최근 활발히 연구되고 있는 히스톤 단백질 조절 약제 역시 새로운 항우울제로의 개발이 기대되는 바이다.
그러나 아직 우울장애의 분자적 기전에 대한 이해의 확장이 요구되며, 분자 표적의 발굴과 동시에 뇌 특이적 조절을 가능케 하는 방법론의 발달이 함께 이루어질 때 임상적으로 활용 가능한 신약 개발의 길이 열릴 것이다. 신경생물학 연구 기술의 발달과 함께 뇌 신호전달계에 대해 더 깊이 이해하게 됨에 따라 유전자-단백질-뇌 행동에 이르는 통합적 연구를 할 수 있게 되었다.
Cyclic adenosin monophos-phate(이하 cAMP), mitogen-activated protein kinase(이하 MAPK), Akt-glycogen synthase kinase-3(이하 GSK-3) 신호전달계에 대해서 알아보고, 본 신호전달계의 상호 조절을 통해 활성이 조절되며 항우울작용 유발에 있어서 최근 그 중요성이 부각되고 있는 단백질 합성 신호전달계(protein transla-tion signal pathways)의 역할에 대해서 기술할 것이다. 우울장애의 발병 및 치료 기전 관련 신호전달계 기전의 이해는 새로운 단계의 신약 개발에 대한 이해를 증진시키는 계기를 제공할 것이다.
신경생물학 연구 기술의 발달과 함께 뇌 신호전달계에 대해 더 깊이 이해하게 됨에 따라 유전자-단백질-뇌 행동에 이르는 통합적 연구를 할 수 있게 되었다. 우울장애의 발병 및 치료 기전으로서 신호전달기작에 대한 연구는 궁극적으로 새로운 질병 개념의 형성과 치료법 개발에 중심적 역할을 할 것이다.
특히 최근 NMDA 수용체 선택적 길항제의 빠른 항우울 작용과 관련하여 mTOR 및 eEF2 kinase의 주요 역할이 보고되었다. 우울장애의 발병 및 치료 작용에 있어서 단백질 합성 신호전달계의 뇌내 주요 역할은 향후 관련 신호전달계 분자를 표적으로 한 신약 개발의 가능성을 시사하는 바이다.
1), PDE 길항제, MEK 길항제, GSK-3 길항제 등이 새로운 항우울제로 개발될 수 있는 가능성이 타진되었으며, DUSP 조절 화합물 및 eEF2 kinase 억제제 등 역시 새로운 항우울제로서 그 가능성이 기대된다. 이 밖에도 BDNF, VGF, VEGF, IGF- 1 등의 신경영양 인자 수용체 조절 화합물 및 최근 활발히 연구되고 있는 히스톤 단백질 조절 약제 역시 새로운 항우울제로의 개발이 기대되는 바이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	세포 내 신호전달계의 역할은 무엇인가?	세포 내 신호전달계는 다양한 외부 자극에 반응하여 유전자 발현, 단백질 합성, 에너지 대사 등을 조절하여, 세포 수준에서 활성도, 운명, 구조 변화 등을 유발하여 궁극적으로 뇌 및 행동 수준에서의 변화를 유발한다. 즉, 세포 내 신호전달계는 신경전달물질 수용체, 신경영양 인자 수용체, 신경 호르몬, 환경의 변화 등에 반응하여 기능성 변화를 유발하는 구동 장치(processor)의 역할을 한다. 본 종설에서는 우울장애 발병 및 치료작용의 신경생물학적 기전으로서 세포 내 신호전달계의 역할에 대해서 알아볼 것이다.
	현존하는 주요 항우울제의 표적은 무엇인가?	현존하는 주요 항우울제는 세로토닌 및 노르에피네프린 시스템을 포함한 모노아민 신경전달물질 체계를 일차 표적으로 한다.1) 시냅스 연접 부위에서 재흡수 억제를 통해 세로토닌 및 노르에피네프린을 증가시키는 약물들이 일차적으로 개발되었으며, 이후 도파민, 아세틸콜린 시스템에 영향을 주는 약물들의 개발로 확장되었다.
	우울장애 환자 및 스트레스를 가한 동물의 뇌에 항우울제를 처방했을 때 어떤 효과를 거둘 수 있는가?	사후 뇌 및 뇌영상 연구를 통해 우울장애 환자 뇌 변연계(limbic system) 및 피질(cor-tex)에서 신경세포 수상돌기(dendrites) 및 신경교세(glial cell)의 크기 및 수의 감소, 뇌혈류 및 당대사 감소 등이 관찰되었다.6-8) 반대로 항우울제 처치는 뇌 내 신경세포신생(neurogen-esis), 신경교세포의 증식, 뇌혈관내피세포의 증식, 신경세포 수상돌기 증가 등을 유발하며,7)9)10) 스트레스를 포함한 다양한 자극에 의해 유발된 동물의 뇌 위축 및 신경세포신생의 억제를 회복시켰다.11-14) 이와 관련하여 항우울제의 다양한 성장/신경영양 인자(growth/neurotrophic factors)의 발현 변화 유발과 함께 해당 인자들의 항우울 작용들이 알려졌으며,15) 해당 인자들의 작용 기전으로서 관련 신호전달계에 대한 연구가 활발히 수행되고 있다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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