[논문]알코올의존의 Lesch의 유형학에 따른 신경생물학적 특성 및 임상적 특성

최미란; 채영규; 이분희; 이준석

알코올의존의 Lesch의 유형학에 따른 신경생물학적 특성 및 임상적 특성
Neurobiological and Clinical Characteristics According to Lesch's Typology in Alcohol Dependence 원문보기

생물정신의학 = Korean journal of biological psychiatry, v.18 no.3, 2011년, pp.109 - 118

최미란 (한양대학교 분자생명과학부) , 채영규 (한양대학교 분자생명과학부) , 이분희 (한국음주문화연구재단, 카프병원) , 이준석 (한국음주문화연구재단, 카프병원)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives Many studies have suggested different neurobiological findings and clinical courses in alcoholism. Recently, subtyping in alcohol dependence has become essential to overcome the heterogeneity of patients. Among several criteria of subtypes, Lesch's typology is proposed to integrate biological, social, and psychological factors. This review provides neurobiological findings and treatment-responses of alcohol dependence according to Lesch's typology. Method We searched the international published medical literature using the search terms 'Lesch's typology' and 'alcohol dependence' and using the limits 'human'. Results We identified 17 studies with subjects of alcohol dependence according to Lesch's typology. Conclusion They indicated that each subtype of Lesch's typology can have specific neurobiological factors and different clinical responses as follows. Lesch's subtype 1 is characterized by severe withdrawal symptoms and associated with elevated glutamate and homocysteine. Lesch's subtype 2 is defined by individuals who drink alcohol as self-medication for anxiety. Their craving has significant positive correlations with prolactin, leptin level, or intake-volume (vasopressin). Lesch's subtype 4 is related to cerebral dysfunction and associated with increased glutamate and left-handedness. Clinical trials showed that naltrexone was effective in Lesch's subtype 3 and 4 patients, while acamprosate was effective in the subtypes 1 and 2.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

이 결과들은 왼손잡이와 왼손잡이로 인한 비정상적인 반구 구조가 제 4형 환자들의 특징인 대뇌 손상의 표식자로서의 가능성을 제시한다. 또한 Lesch의 제 4형 환자의 반구우성의 변형과 신경가소성(neuronal plasticity) 변화가 테스토스테론의 변화와 관련이 있다고 제시한다.
Table 1에서 여러 연구자들이 제안한 다양한 분류들을 정리하여 비교하였다. 저자들은 알코올의존의 다양한 임상적 특성을 고려하여 환자를 분류한 특성을 가지고 있는 Lesch 유형학에서 4개의 각 아형에 대한 신경생물학적 관점 및 치료적 관점에 초점을 맞추어 최근 연구결과를 이해하고자 한다.

가설 설정

알코올금단 경련을 경험한 환자들 중에도 Lesch 제 1형으로 분류되는 알코올의존 환자의 혈청 homocysteine이 유의하게 높았다. 이 연구에서는 로지스틱 회귀분석을 통해서 Lesch 제 1형의 알코올의존 환자에서는 혈청 homocysteine 농도의 측정이 알코올금단 발작의 위험을 예측하는데 도움이 된다고 제안하였다.
이 연구에서는 제 1형과 제 4형에서 glutamate의 변화의 기전을 다르게 가정하였는데, 제 1형에서 glutamate 농도의 증가는 ‘kindling’ 현상과 관련이 있다고 설명한다.
의 연구에서는 Lesch 제 1형과 함께 Lesch 제 4형 환자에서도 알코올금단 증상이 심하며, Lesch 제 4형 환자의 혈중 glutamate 농도가 제 2형과 제 3형의 환자보다 유의하게 높았다. 이는 음주와 금단의 잦은 반복이 제 4형에서 glutamate을 증가시킨다고 가정한다. Bo¨nsch 등⁴⁸⁾은 134명의 알코올의존 환자들을 Lesch 유형학으로 분류하고, MTHFR 유전자 다형성을 비교하였다.

제안 방법

44)45) 158명의 남성 알코올의존 환자들을 대상으로 Lesch 유형학으로 분류하고, 알코올성 음료의 섭취량(volume)과 알코올갈망 사이의 관련성을 분석하였다.⁴⁶⁾이 연구결과에서 알코올갈망의 정도는 매일 마시는 순수 에탄올 양(gram of ethanol)이 아니라 알코올성 음료의 총 용량 (liter of total volume)과 유의한 정적 상관관계를 보였다.
¹⁹⁾ Homocysteine-induced endoplasmic reticulum protein(이하 Herp)은 골지체에 위치하는 막단백질이다. 76명의 남자 알코올의존 환자의 혈액에서 Herp mRNA의 발현을 분석하고 Lesch 유형학에 따라 비교하였다. 그 결과 다른 유형의 환자보다 제 2형 환자에서 Herp mRNA의 발현이 유의하게 높았다.
²⁶⁾ Bleich 등²⁷⁾은 144명의 알코올의존 환자들을 Lesch 유형학으로 분류하고 각 환자의 알코올금단 경력의 기왕력을 조사하였다. 또한 이 환자들의 혈청 homocysteine농도를 측정하여 비교하였다. Lesch의 제 1형 알코올의존 환자에서 알코올금단 경련을 경험한 환자가 44%로 다른 아형들(24%)과 비교하여 빈도가 높았다.

대상 데이터

이 논문 중 연구방법이 알코올의존 환자를 대상으로 하였고, 대상환자를 Lesch’s typology 기준에 따라 분류하고, 그에 따른 생물학적 인자 또는 약물치료 효과 등을 비교한 임상연구 17편을 선택하였다.
저자들은 1990년부터 2010년까지 출판 된 논문 중 PubMed에서 ‘Lesch’s typology’와 ‘alcohol dependence’ 등의 단어로 논문을 검색하고 동물이 아닌 사람을 대상으로 한 연구들을 선별하여 88편의 논문을 선별하였다.

성능/효과

국내에서는 입원한 180명의 알코올의존 환자를 대상으로 알코올사용척도(Alcohol Use Inventory)의 결과에 따라 삼분법 형태로 분류를 시도하였다.¹⁴⁾이 분류에서 제 1형은 주로 혼자 술을 마시고 폭음하는 특징을 보이고, 제 2형은 대인관계에서 지속적으로 술을 마시는 특징을 가지고 있고, 제 3형은 가장 경한 형으로 금단 증상 및 신체적 합병증의 문제를 가지는 등의 특징을 보였다. 각 아형 사이에 가족력 등의 차이는 없었으며, 최초 입원 나이 및 성격 등에서 차이를 보인다고 한다.
따라서 glutamate에 대한 연구에서 Lesch 제 3형 환자에서는 혈중 glutamate 농도가 제 1형과 제 4형보다는 감소되어 있었다.¹⁹⁾ 알코올의존장애에서 MTHFR(C677T) 다형성에 대한 결과들이 현재는 일관적이지 않다. 120명의 알코올의존 환자를 대상으로 MTHFR(C6-77T) 다형성을 분석한 Benyamina 등의 연구⁴⁷⁾에서는 MTHFR TT variant의 빈도가 Babor A형과 Lesch의 제 3형의 환자에서 더 높음이 관찰되었다.
그 결과 다른 유형의 환자보다 제 2형 환자에서 Herp mRNA의 발현이 유의하게 높았다.³⁹⁾ Herp mRNA의 발현의 증가는 알코올의 독성 효과에서 신경을 보호하는 효과가 있다고 가정되고 있으며, 이 결과는 Lesch 제 2형 환자에서 심각한 알코올금단 증상이 나타나지 않는 것을 설명할 수 있다.
Hillemacher 등은 115명의 남성 알코올의존 환자들을 대상으로 Lesch 유형학으로 분류하고, 강박음주척도(Obsessive Compulsive Drinking Scale)로 측정한 갈망의 정도와 혈청 프로락틴 농도 사이의 연관성을 관찰하였다.⁴⁰⁾ Lesch의 제 2형 환자에서 강박음주척도에 의해 측정된 갈망의 정도와 혈청 프로락틴 농도 사이에 유의한 정적 연관성을 보였다. 제 2형 환자의 특성은 불안 증상을 가지고 있고, 항불안 효과를 위하여 알코올을 사용한다.
또한 다른 연구에서는 남성 알코올의존 환자 125명과 여성 환자 125명을 대상으로 Lesch 유형학에 따라 분류하고 혈청 테스토스테론 농도와 반구우성을 분석하였다.⁵⁰⁾ 그 결과에서 알코올의존 환자에서 비-오른손잡이의 빈도가 높았고, 비-오른손잡이인 알코올의존 환자에서 혈청 테스토스테론 농도가 유의하게 높았다. 또한 오른손잡이와 왼손잡이 모두에서 다른 유형의 환자들에 비하여 Lesch의 제 4형 환자들에서 혈청 테스토스테론 농도가 유의하게 높았다.
또한 이 환자들의 혈청 homocysteine농도를 측정하여 비교하였다. Lesch의 제 1형 알코올의존 환자에서 알코올금단 경련을 경험한 환자가 44%로 다른 아형들(24%)과 비교하여 빈도가 높았다. 알코올금단 경련의 기왕력이 있는 환자의 혈청 homocysteine농도가 그렇지 않은 환자와 비교하여 유의하게 높았다.
Bo¨nsch 등⁴⁸⁾은 134명의 알코올의존 환자들을 Lesch 유형학으로 분류하고, MTHFR 유전자 다형성을 비교하였다. MTHFR(C677T) 유전자 다형성은 Lesch 제 4형 환자에서 MTHFR TT variant의 빈도가 제 2형과 제 3형에 비해 유의하게 높고, MTHFR(C393A) 다형성에 대해서는 AC/AA variants의 빈도가 Lesch 제 4형 환자에서 더 높았다. 이 연구는 MTHFR 유전자 다형성에 대한 최초의 연구이지만 그 이후의 연구와는 상이한 결과이다.
76명의 남자 알코올의존 환자의 혈액에서 Herp mRNA의 발현을 분석하고 Lesch 유형학에 따라 비교하였다. 그 결과 다른 유형의 환자보다 제 2형 환자에서 Herp mRNA의 발현이 유의하게 높았다.³⁹⁾ Herp mRNA의 발현의 증가는 알코올의 독성 효과에서 신경을 보호하는 효과가 있다고 가정되고 있으며, 이 결과는 Lesch 제 2형 환자에서 심각한 알코올금단 증상이 나타나지 않는 것을 설명할 수 있다.
Hillemacher 등³⁴⁾은 188명의 알코올의존 환자들을 Lesch 유형학으로 분류하고 혈청 렙틴과 그렐린 농도를 분석하였다. 그 결과 렙틴 농도의 증가와 알코올갈망의 증가 사이에 정적 상관관계가 Lesch의 제 1형과 제 2형 환자에서 나타났다. 한편, 그렐린 농도는 알코올갈망에 따른 변화가 있지만 통계적 유의성은 없었으며, 그 경향도 Lesch의 제 1형 환자에서만 관찰되었다.
즉, 조발성 환자와 만발성 환자에 따른 glutamate 농도는 차이를 보이지 않았다. 그러나, Lesch 유형학에 따라 환자의 glutamate 농도를 비교하면 제 1형과 4형 환자의 농도가 제 2형과 3형의 환자보다 유의하게 높았다. 이 결과는 Lesch의 제 1형과 제 4형 환자에서 glutamate 체계의 변화가 발생하며, 이런 glutamate의 증가는 이들 아형의 환자에서 나타나는 심각한 금단증상을 설명할 수 있다.
Saffroy 등²⁴⁾ 이 242명의 알코올의존 환자를 대상으로 MTHFR(C677T) 유전자형을 분석한 결과에서 Lesch 제 1형 환자에서는 MTHFR TT variant를 가진 환자가 전혀 없었다. 또한 MTHFR TT variant를 가진 알코올의존 환자는 상대적으로 간기능이 양호하고 금단 증상이 없는 등의 특징을 보였다. 이외의 연구결과에 대해서는 각 아형에서 추가하겠다.
⁵⁰⁾ 그 결과에서 알코올의존 환자에서 비-오른손잡이의 빈도가 높았고, 비-오른손잡이인 알코올의존 환자에서 혈청 테스토스테론 농도가 유의하게 높았다. 또한 오른손잡이와 왼손잡이 모두에서 다른 유형의 환자들에 비하여 Lesch의 제 4형 환자들에서 혈청 테스토스테론 농도가 유의하게 높았다. 이 결과들은 왼손잡이와 왼손잡이로 인한 비정상적인 반구 구조가 제 4형 환자들의 특징인 대뇌 손상의 표식자로서의 가능성을 제시한다.
스웨덴의 알코올의존 환자들의 입양된 아들(adopted sons)을 대상으로 시행한 연구결과에서 제 I형 알코올의존은 만발성(25세 이후)이며, 사회적 환경인자들이 주요한 영향 인자였다. 반면 제 II형은 조발성(25세 이전)으로, 그들의 생부가 알코올의존장애를 가지고 있었으며, 알코올의존에 대한 높은 가족력을 보이는 등 유전적 성향이 높다는 것을 암시하였다. Babor 등⁸⁾은 미국의 치료시설에 있는 321명의 알코올의존 환자들에 대한 군집분석(cluster analysis)을 바탕으로 유형학을 개발하였다.
알코올금단 경련의 기왕력이 있는 환자의 혈청 homocysteine농도가 그렇지 않은 환자와 비교하여 유의하게 높았다. 알코올금단 경련을 경험한 환자들 중에도 Lesch 제 1형으로 분류되는 알코올의존 환자의 혈청 homocysteine이 유의하게 높았다. 이 연구에서는 로지스틱 회귀분석을 통해서 Lesch 제 1형의 알코올의존 환자에서는 혈청 homocysteine 농도의 측정이 알코올금단 발작의 위험을 예측하는데 도움이 된다고 제안하였다.
Lesch의 제 1형 알코올의존 환자에서 알코올금단 경련을 경험한 환자가 44%로 다른 아형들(24%)과 비교하여 빈도가 높았다. 알코올금단 경련의 기왕력이 있는 환자의 혈청 homocysteine농도가 그렇지 않은 환자와 비교하여 유의하게 높았다. 알코올금단 경련을 경험한 환자들 중에도 Lesch 제 1형으로 분류되는 알코올의존 환자의 혈청 homocysteine이 유의하게 높았다.
¹⁸⁾ Walter 등¹⁹⁾은 159명의 알코올의존 환자의 말초혈액에서 glutamate 농도를 측정하고 Lesch 유형학 및 Cloninger의 분류법에 따라 환자들을 분류하여 비교하였다. 이 연구에서 Cloninger의 분류법의 제 1형과 제 2형의 환자 사이에는 glutamate 농도의 차이를 보이지 않았다. 즉, 조발성 환자와 만발성 환자에 따른 glutamate 농도는 차이를 보이지 않았다.

후속연구

제 4형 환자는 대뇌 손상과 왼손잡이 등과 연관된다. 더욱이 Lesch 유형학의 4개의 각아형이 신경생물학적 소견뿐만 아니라 약물치료의 반응에 있어서도 다른 결과를 보이고 있으므로, 향후 알코올의존장애에 대한 연구에서 Lesch 유형학 등에 따른 환자의 분류는 연구 및 임상실제에서 중요하게 적용되어야 한다. 다른 유형학들 또한 기초 연구와 임상연구에서 많은 관심을 받고 있으며,⁵¹⁾ 알코올의존의 다양한 유형학들을 비교 분석한 연구에 따르면 알코올의존에 대한 사분법의 분류가 지지를 받고 있다.
아직까지 알코올의존장애에 대한 전기생리학적 또는 유전학적 표식자 그리고 인지적 표식자와 관련된 연구가 미흡하며, 이들 연구에서는 동질한 환자들을 연구대상자로 포함하여 비교하는 것이 중요하다. 따라서 Lesch 유형학과 같은 분류를 향후 연구에서 적용한다면 다양한 특성의 알코올의존 환자를 동질한 특징을 가진 대상군으로 분류하고, 알코올의존에 대한 적합한 중간 표현형(intermediate phenotype 혹은 endophenotype)을 정의하는데 유용할 것이다.
또한 오른손잡이와 왼손잡이 모두에서 다른 유형의 환자들에 비하여 Lesch의 제 4형 환자들에서 혈청 테스토스테론 농도가 유의하게 높았다. 이 결과들은 왼손잡이와 왼손잡이로 인한 비정상적인 반구 구조가 제 4형 환자들의 특징인 대뇌 손상의 표식자로서의 가능성을 제시한다. 또한 Lesch의 제 4형 환자의 반구우성의 변형과 신경가소성(neuronal plasticity) 변화가 테스토스테론의 변화와 관련이 있다고 제시한다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	알코올의존의 특징은?	알코올의존(alcohol dependence)은 예방이 가능한 만성적 질환으로서 오늘날 주요한 공공 보건문제들 가운데 하나다. 사회 및 직업적 손실을 유발하는 알코올의존의 기전을 밝히려는 연구가 지속되었지만, 아직 일관된 결론을 찾지 못하고 있다.
	알코올의존의 이질성은 무엇 때문에 발생하는가?	알코올의존의 이질성은 일차적으로 생물학적, 사회적 및 심리적 요인들이 복합적으로 작용하여 이 질환을 유발시키기 때문에 발생한다.1) 예를 들어 과음(heavy drinking)의 시작 연령, 음주 양상(예를 들어, 지속적 음주 혹은 폭음), 알코올대사, 해독 능력, 공존정신질환 등의 요인들이 다르게 작용한다.
	알코올의존의 원인 및 경과를 이해하는 과정이 복잡한 이유는?	사회 및 직업적 손실을 유발하는 알코올의존의 기전을 밝히려는 연구가 지속되었지만, 아직 일관된 결론을 찾지 못하고 있다. 이는 알코올의존의 발병 형태가 이질성(heterogeneity)을 갖기 때문이다. 이 때문에 알코올의존의 원인 및 경과를 이해하는 과정은 매우 복잡하다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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