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문제 정의
- 신경전달 물질 기능에 대한 평가는 방사선 동위원소를 이용하여 도파민이나 도파민 수용체, GABA 체계의 연구 등이 포함된다. 물질중독의 신경생물학적 측면에 대한 통합적인 이해를 위해서는 유전적, 후성적, 분자적 수준에서의 논의도 필요하겠지만, 본 종설에서는 뇌영상 연구들, 특히 앞서 소개한 기능적 뇌영상 연구 결과들을 바탕으로 하여 중독에 관여하는 뇌의 영역들과 그들간의 상호적 관계를 반영하는 신경 회로들을 중심으로 중독정신병리 대해서 고찰하고자 한다.
가설 설정
- 물질의 보상 효과의 행동적 결과 및 뇌의 활성화 모두가 기대감이 높을수록 더 강하게 나타난다고 보고된 바 있다.24) 기대감의 배제를 위해서는 이중맹검 연구 설계 가 도움이 될 것이다. 마지막으로, 물질의존 환자들에게서도 뇌의 적응적인 변화가 일어나는 것으로 알려져 있어, 개인의 물질의존의 심각도와 유병 기간 등의 임상적 변인에 따라 물질의 급성 중독효과에 따른 활성화의 부위와 정도가 다를 가능성에 대한 고려와 연구가 필요하겠다.
제안 방법
- 물질중독에 이르는 과정은 이후 이러한 강화효과가 반복되어 학습되고, 반복적인 물질사용으로 인한 신경의 적응과정을 거쳐 갈망, 물질의 사용 및 금단을 경험하면서 통제기능을 더욱 상실하게 되는 것으로, 결국 중독의 악순환에 진입하게 되는 것이다.5) 따라서, 기존의 연구들을 바탕으로,2)5) 1) 중독(intoxication)/급성 효과, 2) 갈망(craving)/예기(anticipation), 3) 금단(withdrawal)/부정 정서(negative affect), 4) 반응 억제(response inhibition)/과량 사용(bingeing)의 네 가지 요소를 구별하여 관련된 신경 회로들을 고찰하겠다.
성능/효과
- 1) 물질중독은 상당한 공중보건의 문제를 야기하지만, 아직까지 치료의 효과는 제한적이다. 이는 부분적으로 물질중독과 관련된 신경생물학적, 생화학적인 뇌의 변화 및 이와 관련된 행동적 특성에 대한 이해가 부족한 데에서 기인하므로, 물질중독의 생물학적 근거에 대한 현재까지의 연구들을 이해하고 향후 더욱 발전시켜나가야 할 필요가 있다.
- 단기간의 물질 투여는 고전적으로 후방 선조체(striatum)와 측중격핵(nucleus accumbens)을 포함한 중변연계(mesolimbic system)에서의 도파민 분비 증가를 통해 강화(reinforcement) 효과를 보인다고 알려져 있다.10) 코카인의 긍정적 강화가 도파민 수송체(dopamine transporter, 이하 DAT)의 억제에 의한다는 것이 DAT에 결합하는 방사성 추적자(radiotracer)를 사용한 PET연구에서 관찰되었으며 주관적 보상감은 물질에 의해 증가된 선조체(striatum)에서의 도파민의 양과 연관되었다.11) 단, 보상감을 느끼기 위해서는 DAT 차단율이 50~80% 이상의 충분한 정도가 되어야 하며, DAT 빠른 차단 속도가 중요하다는 것이 알려졌다.
- 반면, 코카인 중독자들에서 methyl-phenidate를 투여한 PET 연구에서는 갈망(craving)이 증가한 환자들에서 우측 안와전두엽(orbitofrontal cortex) 및 선조체의 대사 증가가 있었고, 전전두엽(prefrontal cortex)은 기분의 고양과 관련되어 증가하였다.15) 마리화나 중독자들에서도 마리화나의 주요 정신활성물질인 delta-9-tetra-hydrocannabinol을 투여하였을 때 대조군에서는 소뇌의 대사가 증가하는데 반해, 중독자들에서는 전전두엽, 안와전두엽, 선조체의 당 대사가 증가되었다.16) 뇌 혈류량을 측정한 SPECT연구에서는 니코틴,17) 마리화나,18) 알코올19)20)을 이전에 이들 물질에 노출된 적이 있으나 의존이 생기지 않은 건강한 참가자들에게 투여하였을 때 전전두엽의 뇌혈류량이 증가되었다.
- 2) 그러나, 물질의 투여 후 급성기의 긍정적 강화 효과는 물질중독 환자 이외에 건강한 사람들에서도 나타나며 오히려 물질중독자들에게서 감소된 소견을 보이기도 하여,9) 강화효과만으로 물질중독을 구별할 수는 없겠다.
- 아편유사제, 알코올, 진 정수면제 계통의 물질은 만성적으로 사용하던 이들이 갑자기 중단하게 되면 강한 급성 신체적 금단 증후군이 발생하며, 모든 남용 물질들의 경우에서 오랜 중단 이후에도 지속되는 불쾌감(dysphoria), 짜증, 감정적 고통, 수면장애 등의 특징을 가진 동기 금단증후군(motivational withdrawal syndrome)이 관찰된다.2) 급성 금단증후군과 만성적 동기 금단증후군은 서로 다른 신경생물학적 기전을 가지며, 둘 다 재발에 기여하므로 금단과 관련된 신경생리적 변화들을 이해하고 해결하는 것은 물질중독에서 중요한 부분이다.44)
- 2)5) 물질의 중독은 대부분 물질의 남용으로부터 시작되는데 반복되는 물질의 사용은 주로 이를 통해 얻어지는 긍정적 강화효과(reinforcement effect)에 의한다.2) 그러나, 물질의 투여 후 급성기의 긍정적 강화 효과는 물질중독 환자 이외에 건강한 사람들에서도 나타나며 오히려 물질중독자들에게서 감소된 소견을 보이기도 하여,9) 강화효과만으로 물질중독을 구별할 수는 없겠다.
- 물질중독(substance addiction) 혹은 물질의존(substance dependence)은 만성적으로 재발하는 질병으로 1) 물질을 구하고 취하는 것에 대한 강박적 충동(compulsion), 2) 제한된 사용에 대한 통제 상실, 3) 물질에 대한 접근이 금지되었을 때 나타나는 불안, 우울, 짜증 등의 부정적인 감정상태의 특징을 갖는다.1) 물질중독은 상당한 공중보건의 문제를 야기하지만, 아직까지 치료의 효과는 제한적이다.
- 45) μ-아편유사제 수용체의 결합을 측정한 PET연구에서도 코카인 중독자들에서의 수용체의 결합능력이 코카인 중단 후 전대상피질과 전두엽에서 12주까지 증가되어 있었다.46) 코카인 사용 중단 후 1주 이내에 시행한 PET연구에서는 대조군에 비해 코카인 중독자에서 전반적으로 뇌의 당 대사가 증가되어 있었으며, 특히 안와전두엽과 기저핵에서 현저하였다.36) 또한, 안와전두엽의 대사 정도는 코카인에 대한 갈망과 정적 상관관계를 보였다.
- 47) 전두엽의 대사 감소는 코카인의 총 사용량 및 사용기간과 비례하였으며, 제독치료 후 약 3~4개월 시점의 추적관찰에서도 여전히 지속되었다. 코카인과 알코올 중독 환자들을 대상으로 한 PET연구에서는 만성적 금단 상태에서의 도파민 경로 기능 저하, 도파민 D2 수용체의 발현 감소 및 도파민 분비 감소가 보고되었다.
- 8) 실제로, 전두엽-선조체 신경회로에서 전두엽의 통제기능 저하는 충동성과 강박행위에 기 여하여 강박장애 및 충동조절장애에 관여한다고 알려져 있다.51) 충동성과 강박행위는 물질중독에서의 반응억제와 과량사용의 병리에서 중요한 요인으로, 충동성은 전대상피질과 복내측 전두엽에서 복측선조체인 측중격핵으로 향하는 경로와 관련되며, 강박행동은 안와전두엽에서 내측선조체인 미상핵으로 향하는 경로와 연관된다. 여기에는 반응 억제와 관련된 복내측 전두엽과 안와전두엽의 세로토닌과 보상에 관여하는 복측전대상피질과 측중격핵을 연결하는 회로의 도파민의 수준간의 상호작용이 관여한다고 알려져 있다.
- 60-62) 코카인 중독자들에서 아이오와 도박 과제(Iowa gambling task, 이하 IGT)를 수행하면서 시행한 PET연구에서 코카인 중독자들은 대조군에 비해서 우측 안와전두엽의 당 대사는 증가되고, 후외방 전전두엽의 당 대사는 감소한 결과를 보였다.60) 두 군 모두에서 안와전두엽의 당 대사 정도는 과제 수행능력과 정적 상관관계를 가졌다. 이 결과는 코카인 중독자들은 부족한 안와전두엽의 능력과 의사 결정 등과 관련된 후외방 전전두엽의 감소된 기능을 보상하기 위한 노력을 반영한다고 여겨진다.
- 또한 이 연구에서는 대조군에서 관찰된 도파민의 증가와 안와전두엽의 부적 상관관계가 알코올 중독자들에게는 소실되어있어, 안와전두엽의 복측선조체 도파민 증가에 대한 조절작용의 교란이 보상에 대한 감소된 감수성에 기여할 수 있음이 시사되었다.
- 또한, 부족한 병식도 물질중독의 중요한 증상으로 여겨지며, 뇌섬엽과 전대상피질이 관련된 영역으로 예후와도 관련성이 시사되었다. 마지막으로 행위중독에 대한 연구들을 고찰한 결과, 아직 근거가 충분하지 않은 실정이지만 뇌영상 연구 결과들에서 물질중독과의 유사한 변화들이 관찰되었다. 향후, 물질중독의 다양한 요소들간의 상호작용 및 행위중독의 고려, 치료적 응용 등에 대한 연구들이 필요할 것이다.
- 1). 먼저 약물 사용으로 야기된 급성 강화작용에는 선조체 및 측중격핵이 포함된 중변연계 회로 외에도 전전두엽과 전대상피질의 활성화가 관여하였으며, 모두 주관적인 보상감와 관련되었다. 이후, 반복적인 물질 사용을 통해 관련 자극이 강력한 강화제로 기억되고 조건화되는 연합학습이 이루어지며 이를 통해 갈망이 야기된다.
- 80)83) 하지만 아직 뇌영상 연구는 충분하지 않으며, 병적 도박 환자들을 대상으로 시행된 연구가 대부분이다. 먼저, IGT를 수행하면서 도파민 수용체의 가용성을 측정한 PET연구에서도 도박 중독자들은 대조군에 비해 현저히 높은 선조체에서의 도파민 분비를 보였다.84) 병적 도박환자들에게 블랙잭을 하면서 PET을 시행한 연구에서는, 점수만 주는 경우에 비해서 금전적 보상이 주어지는 경우에 병적 도박환자들의 일차시각피질, 전전두엽, 대상피질, 피각(putamen) 등의 당 대사가 대조군에 비해 현저히 증가하였다.
- 물질에 따른 차이는 있지만 급성 금단증후군 상태에서는 물질사용에 의한 도파민 및 GABA의 하향조절 등의 기전과 관련하여 물질의 효과에 대한 감수성 및 전대상피질, 전두엽, 안와전두엽 및 기저핵에서의 당 대사가 증가된 소견이 주로 관찰되었다. 반면, 만성적인 동기 금단증후군에서는 도파민 경로의 반응성과 관련하여 무쾌감증 및 무동기증의 상태가 지속되는 것임을 알 수 있었다. 특히, 장기간 지속되는 물질 관련 뇌의 기능적 변화는 선조체-시상-안와전두피질 회로와 전대상피질 및 전두엽을 포함한 부위에서 주로 관찰되었다.
- 종합해보면, 물질중독은 약물사용 관련되어 조건화된 다양한 자극에 대한 민감성이 증가된 상태로 갈망과 관련된 뇌의 영역에는 전두엽-변연계 회로, 감정이 동반된 기억의 회상과 관련한 편도체, 해마 및 안와전두엽 부위, 그리고, 보상에 대한 예기와 관련된 후외방 전전두엽 등이 포함된다. 갈망은 오랜 약물 중단 이후에도 유발될 수 있어 만성적인 재발의 높은 위험과 관련된 요인이다.
- 요약해보면, 변연계에서의 도파민 증가 이외에도 전전두엽과 전대상피질의 활성화가 많은 연구들에서 관찰되었다. 특히, 전전두엽의 활성은 중독의 주관적인 지각, 물질의 강화 효과 및 기분의 고양과 연관되었으며, 안와전두엽 부위는 선조체부위와 함께 갈망과의 관련성이 시사되었다. 물질 투여 후 변연계의 도파민 증가가 건강인에서도 모두 야기되는 보편적인 변화인 점과 비교하여, 마리화나나 코카인 중독자에게 methylphenidate 투여 시 관찰되는 전전두엽의 활성화는 대조군에서는 관찰되지 않고 물질중독자에게서만 관찰된 물질중독자들의 특징이며, 따라서 이전의 물질 사용 경험과 관련되는 소견일 가능성이 있겠다.
- 75) 따라서, 뇌섬엽의 이상은 병식 및 질병 심각도에 대한 인식의 부족 외에도 물질에 대한 강한 갈망에 기여할 것으로 사료되나, 추가 연구가 필요하겠다. 한편, 전대상피질은 다양한 물질중독 환자들의 연구를 고찰한 결과 선택적 주의와 억제적 통제과제를 수행할 때 대조군에 비해 활성이 낮았다.76) 대마 중독자들을 대상으로 ‘go/no-go’ 과제를 시행한 fMRI연구에서 전대상피질 및 우측 뇌섬엽의 둔마된 반응은 수행 오류에 대한 감시능력의 감소와 관련되었다.
후속연구
- 코카인 남용자들의 PET 연구에서 즉각적인 물질 투여의 기대는 후외방 전전두엽(dorsolateral prefrontal cortex)와 관련되었다.26) 건강인에서 fMRI와 PET을 사용하여 온도37) 및 전기 충격38)의 자극으로 유발되는 통증에 대한 예기가 내측 및 안와전두엽, 뇌섬엽, 전대상피질, 소뇌 후방부 등의 증가된 활성과 관련된다고 보고된 바 있다는 결과를 참고하였을 때, 물질과 관련된 기대 및 예기와 관련한 더 많은 연구가 필요하겠다.
- 뇌섬엽의 손상이 있는 흡연자들과 그렇지 않은 흡연자들의 흡연 중단과 재발을 비교한 연구에서, 뇌섬엽의 손상을 가진 흡연자들은 쉽게 금연을 시작하고, 이후에 재발이 적었다.75) 따라서, 뇌섬엽의 이상은 병식 및 질병 심각도에 대한 인식의 부족 외에도 물질에 대한 강한 갈망에 기여할 것으로 사료되나, 추가 연구가 필요하겠다. 한편, 전대상피질은 다양한 물질중독 환자들의 연구를 고찰한 결과 선택적 주의와 억제적 통제과제를 수행할 때 대조군에 비해 활성이 낮았다.
- 92) 또한, 현재는 사용을 중단한 코카인중독자들에서도 백질에서의 이상이 관찰되지 않음에도, 대뇌 반구간 기능적 연결성이 다양한 영역에서 감소되어 있음이 보고되었다.93) 휴지기의 연결망의 변화는 물질과 관련된 자극이 없는 상태에서도 지속되는 신경적응적 변화를 반영할 수 있어, 향후 더 많은 연구가 기대된다. 다음으로, 중독 정신병리의 다양한 측면을 통합적으로 평가할 수 있는 뇌영상을 비롯하여 유전 및 환경요인 등을 함께 고려한 연구들이 필요하다.
- 93) 휴지기의 연결망의 변화는 물질과 관련된 자극이 없는 상태에서도 지속되는 신경적응적 변화를 반영할 수 있어, 향후 더 많은 연구가 기대된다. 다음으로, 중독 정신병리의 다양한 측면을 통합적으로 평가할 수 있는 뇌영상을 비롯하여 유전 및 환경요인 등을 함께 고려한 연구들이 필요하다.94) 마지막으로, 중독 정신병리의 이해는 물질중독 및 행위중독 등 질환의 치료에 기여한다는 목적을 가지는데, 현재까지 알려진 중독 질환과 관련된 회로 및 관련 뇌 부위의 활성화 정도를 조절하는 등의 치료적 시도가 필요하다.
- 뇌영상 연구의 방법적 제한점인 시간 해상도의 문제에 대해서는 신경생리적 기법을 활용한 연구들을 통한 보완이 도움이 될 수 있겠다. 또한, 현재까지의 연구들을 통해 중독 질환의 다양한 측면과 관련된 뇌 부위들이 알려졌지만, 이들 간의 관련성, 즉 회로 수준에서의 더 많은 연구가 필요하겠다.91) 이와 관련된 시도로 최근 휴식 상태의 fMRI를 통해 휴지기 연결망(default mode network, 이하 DMN)에 대한 분석을 시행한 뇌영상 연구가 발전하면서 약물중독자들의 뇌에서 휴지기 연결망의 변화가 보고되었다.
- 24) 기대감의 배제를 위해서는 이중맹검 연구 설계 가 도움이 될 것이다. 마지막으로, 물질의존 환자들에게서도 뇌의 적응적인 변화가 일어나는 것으로 알려져 있어, 개인의 물질의존의 심각도와 유병 기간 등의 임상적 변인에 따라 물질의 급성 중독효과에 따른 활성화의 부위와 정도가 다를 가능성에 대한 고려와 연구가 필요하겠다.
- 1) 물질중독은 상당한 공중보건의 문제를 야기하지만, 아직까지 치료의 효과는 제한적이다. 이는 부분적으로 물질중독과 관련된 신경생물학적, 생화학적인 뇌의 변화 및 이와 관련된 행동적 특성에 대한 이해가 부족한 데에서 기인하므로, 물질중독의 생물학적 근거에 대한 현재까지의 연구들을 이해하고 향후 더욱 발전시켜나가야 할 필요가 있다. 물질중독에 대한 신경생물학적 연구들은 초기에는 물질 남용의 급성기 효과와 그 영향에 초점을 맞추어 진행되어왔으나, 최근에는 물질의 사용이 만성적, 강박적 사용으로 이행하는 과정에 관련되는 다양한 뇌 회로, 신경전달물질 및 장, 단기간에 걸친 뇌의 신경적응적 변화(neuroadaptive change)를 중심으로 이루어지고 있다.
- 94) 마지막으로, 중독 정신병리의 이해는 물질중독 및 행위중독 등 질환의 치료에 기여한다는 목적을 가지는데, 현재까지 알려진 중독 질환과 관련된 회로 및 관련 뇌 부위의 활성화 정도를 조절하는 등의 치료적 시도가 필요하다. 이러한 뇌의 활성화 변화를 통한 행동적 변화는 관련 뇌 부위와 관련된 가설을 확인하는 데에도 도움이 될 것이다. 최근 반복경두개자기자극(repetitive transcranial magnetic stimulation 및 경두개직류자극(transcranial direct current stimulation) 등의 비침습적 뇌자극술을 통한 후외방 전전두엽의 활성화 증가 시도가 다양한 물질중독환자들에서 의사 결정 능력의 증가와 갈망의 감소에 효과적이었다는 결과들은 고무적이다.
- 향후 연구에서는 물질중독을 야기하는 다양한 물질들이 고유의 기전으로 신경독성을 나타내어 야기되는 기질적 뇌의 변화와 기능적 뇌의 변화에 대한 구별이 더욱 필요하겠다. 행위 중독 환자들에 대한 연구는 이러한 구분에 도움이 될 수 있을 것이며, 중독 질환의 시기별 뇌의 기질적 및 기능적 부분에 대한 장기간 전향적 연구도 중요한 과제이다.
- 향후, 갈망을 연구하는 데 있어서 고려되어야 할 점으로, 우선 갈망 자체는 물질을 강박적으로 사용하게 되는 것과는 구별되는 상태라는 점이 있겠다. 따라서, 갈망이라는 연합학습 후에 강박적인 물질의 획득과 사용이라는 행동이 수반되는가에 대한 평가가 필요하겠다.
- 마지막으로 행위중독에 대한 연구들을 고찰한 결과, 아직 근거가 충분하지 않은 실정이지만 뇌영상 연구 결과들에서 물질중독과의 유사한 변화들이 관찰되었다. 향후, 물질중독의 다양한 요소들간의 상호작용 및 행위중독의 고려, 치료적 응용 등에 대한 연구들이 필요할 것이다.
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