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문제 정의
- 따라서 본 연구는 확산텐서영상을 이용하여 건강한 한국 아동 집단에 대해 구조적 뇌연결성 지도 및 연결망 속성을 구하였다는 점에서 의미가 있다.
- 하지만 지금까지는 뇌량이나 시각 관련 다발 등 특정한 영역에 신경 재구성에 한정하여 연구가 진행되었고(47-49) 전체 다발에 관한 연구에서도 연결성 측면보다는 비침습적인 방법으로 백질 다발의 분포를 확인하는데 그쳤다(50). 본 연구는 뇌의 전체 신경다발을 바탕으로 구조 연결지도를 계산하는 방법을 이용하여 한국 아동의 뇌연결지도의 데이터를 구축하였다.
- 본 연구에서는 같은 두 영역을 연결하는 백질 다발에 색상을 할당하는 편리한 기법을 제시했다. 백질 다발을 군집화하는 이전의 연구에서 FA값을 이용하여 백질 다발에 색상을 부호화하였다(58).
- 아직까지 구조 연결성 표준 데이터에 관한 연구는 부족한 실정이다. 본 연구에서는 한국 아동 집단의 구조 뇌연결성 데이터를 얻었는데 연결성 표준 데이터를 구축하는데에 기반이 될 수 있다. 또한 뇌의 구조 연결성을 계산할 수 있는 방법론을 확보하고 뇌의 연결성에 대한 이해를 확장했다는 의미가 있다.
- 본 연구에서는 한국 아동의 확산텐서영상을 이용한 해부학적 연결지도를 작성하고 가중 연결망 측면에서 작은세상성질을 구하여 두 집단의 연결망 속성을 평가하여 작은세상연결망을 가짐을 관찰하였다. 해부학적 연결지도를 작성할 때 연결 다발의 색상 부호화 규칙을 도입하여 뇌의 해부학적 연결성을 쉽게 가시화 할 수 있게 하였다.
- 본 연구의 목적은 확산텐서영상을 이용하여 한국 아동 집단의 전체 뇌 구조 연결성 지도 작성기법을 확립하고, 그 연결성의 효율성을 작은세상속성을 이용하여 평가하는 기법을 개발하는 것이다.
제안 방법
- SPM2을 이용하여 세계적으로 많이 사용되고 있는 표준 MNI (Montreal neurological institute) 공간의 T2강조영상과 개인의 B0-영상을 비선형 정합시켜 공간정규화 비선형 변환함수를 얻었다. 이 변환함수를 개인 공간의 백질 다발에 적용 하여 신경다발을 MNI 표준 공간에 변환하였다.
- 각 피험자에 대해서 3.0 테슬라 자기공명영상장치(Philips Achiva MRI scanner)를 이용하여 T1 강조영상과 확산텐서 영상을 얻었다. 본 연구에서 T1강조영상을 얻기 위해 TR=25 ms, TE=4.
- 일반적으로 작은세상연결망 분석은 가중화되어 있는 연결망(weighted network)을 이진화(binary)시킨 후 시행되어왔다(9, 38, 39). 그러나 연결망의 이진화는 태생적으로 임계치 설정(thresholding)이 임의적이고, 존재하는 모든 연결성을 1로만 치환함으로써 연결성 정보의 손실이 많다는 단점을 갖고 있다(40) 그러므로 본 연구에서는 연결망을 이진화시키지 않고 가중연결망을 바로 사용했다. 본 연구에서 사용된 가중 연결망 측도는 다음과 같다(37)
- 이렇게 모든 피험자의 신경다발들의 유선방식의 좌표들을 아핀변환(affine transformation)을 적용하여 표준 공간으로 변환시킨 후 약 10,000개의 신경다발을 표본 추출하여 집단 별로 모았다. 그후 집단의 신경다발을 표본 추출하여 시각화하였다. 이 때 각 신경다발이 지나는 뇌 영역의 정보는 개인 공간에서 얻어진 뇌 영역 자료를 신경 다발 추출 시 같이 표본 추출하여 얻었다(Fig.
- 대뇌피질의 구획지도는 FreeSurfer(34, 35) (http:// surfer.nmr.mgh.harvard.edu)를 이용하여 T1 강조영상을 처리하여 각 개인별로 생성하였는데 이 프로그램은 표면 기반 방식을 이용해서 해부학적으로 관련된 뇌의 영역을 115개로 나누었다(36). 본 연구에서는 백질 영역과 뇌실 부분을 제외시켜 115개의 영역 중에서 83개의 피질 영역을 선택했다(Fig.
- 1(b)). 두개골 부분을 제외시킨 T1강조영상(skull-stripped T1강조영상)을 개인 B0-영상에 아핀 변환(affine transformation)으로 정합하였고 이 때 변환 행렬(transformation matrix)을 얻었다. 이 변환 행렬을 구획 영상에 적용한 후 가장 인접한 이웃 화소 보간법 (nearest neighbor interpolation)으로 절편재구성(reslice)을 하여 B0-영상 공간으로 맞추었다.
- 본 연구에서 뇌의 구조 연결성을 정의하기 전에 다음의 규칙을 사용하였다. 먼저 각각의 확산강조영상에서 맴돌이 전류 (eddy-current)로 인한 영상 왜곡을 보정한 후 (33) 확산텐서 영상을 재구성하였다. B0-영상을 기준으로 백질을 SPM2 영상 분할(segmentation) 기법으로 추출하였고, 백질의 모든 복셀을 초기값으로 하여 약 500,000개의 전체 신경다발을 얻었다.
- 위‘1) 확산텐서영상의 영역 간 연결 행렬’에서 얻은 전체 백질 다발과 구획영상의 RGB(red, green, blue)값을 이용하여 다발에 색상을 할당하였다. 먼저 구획영상의 영역별 RGB값을 이용하였는데, 쌍이 되는 두 영역의 RGB값을 평균내어 이 두 영역을 지나는 다발의 색상을 정의하였다. 그 후 전체 백질 다발에 해당되는 색상을 입혀 시각화하였다 (Fig.
- 추출된 신경다발들은 T1강조 영상을 이용한 대뇌피질 구획지도를 이용하여 자동적으로 구획화되었다. 먼저, 각 신경다발이 구획 영상 내에서 지나는 영역의 라벨을 구하였다. 신경다발이 지나는 영역이 하나일 경우는 어떤 영역과도 연결성이 없는 것으로 간주하였다.
- 모든 영역 사이의 연결성을 구하여 연결 행렬을 완성한 후, 연결망 속성 계산에 이용하였다.
- 4b)은 다발이 연결하는 두 영역의 RGB값의 평균이다. 백질 다발 개수의 개인 편차를 확인하기 위해 변동계수를 계산하였다. 본 연구의 아동 집단의 일표본 t-검정 결과, 좌상전두이랑(left superior frontal gyrus)과 우전두이랑 (right frontal gyrus)의 연결성이 가장 높았다.
- 본 연구에서는 확산텐서영상에 기반한 트랙토그래피 기법을 이용하여 아동 집단의 구조 뇌연결성을 시각화하였다(Fig. 4). 연결 행렬에 기반하여 가장 높은 연결성으로 보이는 다발은 좌상전두이랑(left superior frontal gyrus)과 우전두이랑 (right frontal gyrus)을 연결하고 있었고 뇌간(brain stem) 과 좌우의 소뇌피질(bilateral cerebellum)을 다발들이 상위 순서를 차지했다(Table 1).
- 쌍을 이루는 두 영역에 대한 다발 개수의 변이정도 (variation)을 보기 위해 변동계수를 구하였다. 개인 편차가 적게 나타난 다발은 좌상전두이랑(left superior frontal gyrus)과 우상전두이랑(right superior frontal gyrus) (cv =26.
- 이 때 분할비등방도(FA)가 0.2이하, 진행 각도가 60° 이상 되면 신경경로추적을 멈추도록 하였다.
- SPM2을 이용하여 세계적으로 많이 사용되고 있는 표준 MNI (Montreal neurological institute) 공간의 T2강조영상과 개인의 B0-영상을 비선형 정합시켜 공간정규화 비선형 변환함수를 얻었다. 이 변환함수를 개인 공간의 백질 다발에 적용 하여 신경다발을 MNI 표준 공간에 변환하였다. 이렇게 모든 피험자의 신경다발들의 유선방식의 좌표들을 아핀변환(affine transformation)을 적용하여 표준 공간으로 변환시킨 후 약 10,000개의 신경다발을 표본 추출하여 집단 별로 모았다.
- 이 변환함수를 개인 공간의 백질 다발에 적용 하여 신경다발을 MNI 표준 공간에 변환하였다. 이렇게 모든 피험자의 신경다발들의 유선방식의 좌표들을 아핀변환(affine transformation)을 적용하여 표준 공간으로 변환시킨 후 약 10,000개의 신경다발을 표본 추출하여 집단 별로 모았다. 그후 집단의 신경다발을 표본 추출하여 시각화하였다.
- 지도본 연구에서 트랙토그래피기법(tractography)을 이용하여 집단을 대표하는 다발을 구하여 단일 색상(Fig. 4a)과 본 연구에서 제안한 다발 색상 부호화 방식을 적용하여 보였다. 다발에 입혀진 색상(Fig.
- 추출된 신경다발들은 T1강조 영상을 이용한 대뇌피질 구획지도를 이용하여 자동적으로 구획화되었다. 먼저, 각 신경다발이 구획 영상 내에서 지나는 영역의 라벨을 구하였다.
대상 데이터
- 지금까지의 연구에서는 주로 건강인과 질환군의 비등방성이나 방향성 등 백질의 속성을 주로 밝히는데에 확산텐서영상이 이용되어 왔다 (24, 25). 또한 개인 데이터에 근거하여 신경다발의 가시화에 사용되어 신경학적 또는 신경외과적 진단 및 수술 계획 등의 시각적 판단의 자료로 사용되었다. 하지만 최근 확산텐서영상을 이용하여 뇌의 연결망 효율성을 계산하고 나아가서는 질환군의 해부학적 연결망 변화를 연구할 수 있는 도구로서의 가능성이 제시되고 있다.
- 본 연구를 위해 신경계나 정신의학적 병력이 없는 아동(평균 나이: 11.17 ± 2.95세) 12명이 모집되었다.
- 본 연구에서 T1강조영상을 얻기 위해 TR=25 ms, TE=4.6 ms, 적용범위는 204 × 220 × 220 mm, 촬영시 영상행렬=224 × 224, flip angle=8°, 그리고 슬라이스 수=170장의 파라미터를 사용하였다.
- edu)를 이용하여 T1 강조영상을 처리하여 각 개인별로 생성하였는데 이 프로그램은 표면 기반 방식을 이용해서 해부학적으로 관련된 뇌의 영역을 115개로 나누었다(36). 본 연구에서는 백질 영역과 뇌실 부분을 제외시켜 115개의 영역 중에서 83개의 피질 영역을 선택했다(Fig. 1(a)).
- 6 ms, 적용범위는 204 × 220 × 220 mm, 촬영시 영상행렬=224 × 224, flip angle=8°, 그리고 슬라이스 수=170장의 파라미터를 사용하였다. 확산텐서영상은 45방향의 확산 경사자장 각각에 대해 70장의 수평면 영상을 얻었다. 영상변수는 다음과 같다.
데이터처리
- 피험자마다의 다발 개수의 편차를 보기 위해 연결 행렬의 변동계수(coefficient of variation, CV)를 구하였다. 개개인의 다발 개수를 해당 영역별로 평균과 표준편차를 구하고 표준편차를 평균으로 나누어 백분율로 나타내었다. 신경다발의 개수 계산은 개인 영상 공간에서 이루어졌다.
- 피험자 별로 각 속성을 계산한 후 단순 평균을 내어 상위 10%의 다발과 일표본 결과(p < 0.001, uncorrected)를 구하여 노드-엣지 그래프로 시각화하였다.
- 연결성은 각 대뇌 구획 간을 지나는 신경다발의 개수로 정의 하였다. 피험자마다의 다발 개수의 편차를 보기 위해 연결 행렬의 변동계수(coefficient of variation, CV)를 구하였다. 개개인의 다발 개수를 해당 영역별로 평균과 표준편차를 구하고 표준편차를 평균으로 나누어 백분율로 나타내었다.
이론/모형
- 두 영역을 연결하는 링크는 확산텐서영상을 바탕으로 트랙토 그래피기법을 이용하여 얻은 다발로 하였다. 확산텐서영상을 이용한 트랙토그래피기법은 백질의 해부학적 연결성을 추정하는데 유용하다고 알려져 있다(9).
- 뇌연결지도를 구축하기 위해 가장 중요한 것은 뇌신경망을 형성하는 노드와 엣지 등 구성 요소들을 정의하는 것이다(9). 본 연구에서는 뇌신경망의 노드와 엣지를 정의하기 위해서, FreeSurfer에서 제공하는 개인 뇌의 구획영상과 확산텐서영상에 기반한 트랙토그래피기법을 이용하였다. FreeSurfer의 구획영상을 기준으로 뇌의 피질 및 피질하 부분을 83개의 영역으로 나누었다.
- B0-영상을 기준으로 백질을 SPM2 영상 분할(segmentation) 기법으로 추출하였고, 백질의 모든 복셀을 초기값으로 하여 약 500,000개의 전체 신경다발을 얻었다. 신경경로추적은 4차 Runge-Kutta 방법을 기반으로 하였다. 이 때 분할비등방도(FA)가 0.
- 신경다발의 영역 간 연결성을 계산하는 방식은 Park et al. (31) 의 방식을 따랐다. 확산텐서영상의 전처리 분석을 위해, statistical parametric mapping (SPM2, Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK)(32) 과 신경경로추적을 위해 DoDTI (http://neuroimage.
- 두개골 부분을 제외시킨 T1강조영상(skull-stripped T1강조영상)을 개인 B0-영상에 아핀 변환(affine transformation)으로 정합하였고 이 때 변환 행렬(transformation matrix)을 얻었다. 이 변환 행렬을 구획 영상에 적용한 후 가장 인접한 이웃 화소 보간법 (nearest neighbor interpolation)으로 절편재구성(reslice)을 하여 B0-영상 공간으로 맞추었다.
- (31) 의 방식을 따랐다. 확산텐서영상의 전처리 분석을 위해, statistical parametric mapping (SPM2, Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK)(32) 과 신경경로추적을 위해 DoDTI (http://neuroimage. yonsei.ac.kr/dodti) 프로그램을 사용하였다.
성능/효과
- 먼저 각각의 확산강조영상에서 맴돌이 전류 (eddy-current)로 인한 영상 왜곡을 보정한 후 (33) 확산텐서 영상을 재구성하였다. B0-영상을 기준으로 백질을 SPM2 영상 분할(segmentation) 기법으로 추출하였고, 백질의 모든 복셀을 초기값으로 하여 약 500,000개의 전체 신경다발을 얻었다. 신경경로추적은 4차 Runge-Kutta 방법을 기반으로 하였다.
- 하지만 그 계산 방법이 다소 복잡하고 색상 범위(color bar)를 동시에 제공하는 등 사전 정보가 필요하다는 단점이 있다. 본 연구에서 이용한 색상 부호화 방식은 구획영상의 RGB값만으로 다발의 색상을 정함으로써 그 방법이 간편하고 편리하다는 장점이있다.
- 백질 다발 개수의 개인 편차를 확인하기 위해 변동계수를 계산하였다. 본 연구의 아동 집단의 일표본 t-검정 결과, 좌상전두이랑(left superior frontal gyrus)과 우전두이랑 (right frontal gyrus)의 연결성이 가장 높았다. 좌중심후이랑 (left postcentral gyrus)과 좌모서리위이랑 (left supramarginal gyrus), 뇌간(brian stem)과 좌소뇌피질 (left cerebellum), 뇌간(brain stem)과 우소뇌피질(right cerebellum)의 연결성도 높게 나타났다.
- 4). 연결 행렬에 기반하여 가장 높은 연결성으로 보이는 다발은 좌상전두이랑(left superior frontal gyrus)과 우전두이랑 (right frontal gyrus)을 연결하고 있었고 뇌간(brain stem) 과 좌우의 소뇌피질(bilateral cerebellum)을 다발들이 상위 순서를 차지했다(Table 1). 또한 변동계수가 적은 다발들은 주로 뇌간과 다른 영역을 연결하고 있는데 이는 뇌간이 운동과 감각 영역의 백질 다발을 신체로 중개하는 역할을 하기 때문으로 보인다(Dorland’s Electronic Medical Dictionary, 28th edition,1999).
- 078으로 계산되었다. 연결 행렬을 평균 낸 후 상위 10%의 다발으로만 계산을 했을 때에는 global efficiency 는 0.264, local efficiency는 0.483으로 계산되었다. characteristic path length의 경우 3.
- 좌중심후이랑 (left postcentral gyrus)과 좌모서리위이랑 (left supramarginal gyrus), 뇌간(brian stem)과 좌소뇌피질 (left cerebellum), 뇌간(brain stem)과 우소뇌피질(right cerebellum)의 연결성도 높게 나타났다. 우하측두이랑(right inferior temporal gyrus)과 우중간측두이랑(right middle temporal gyrus), 우하두정이랑(right inferior parietal gyrus)과 우상전두정이랑(right superior frontal gyrus), 우상전두이랑과 우중간측두이랑(right middle temporal gyrus), 각각에도 많은 다발 수를 나타내었고, 우중심후이랑 (right postcentral gyrus)과 우중심전이랑 (right precentral gyrus) 사이의 연결 정도도 높은 것으로 나타났다 (Table 1).
- 전체 연결망의 특성을 집약적으로 나타내는 global efficiency와 local efficiency는 다음과 같다. 일표본 t-검정 결과, 연결망 전체적인 효율 정도를 나타내는 global efficiency값은 0.134이고 local efficiency의 경우 0.148으로 나타났다. 아동 집단의 characteristic path length는 8.
- 0%)사이에 집중되어 있었다. 좌우의 소뇌피질(bilateral cerebellum)과 뇌간 (brain stem)(cv=35.5%), 우중간측두이랑(right middle temporal gyrus)과 우하측두이랑(right inferior temporal gyrus)(cv=35.7%)을 연결하는 다발도 개인마다 비슷한 것으로 나타났다(Table 2). 한편, 개인 간 편차가 큰 다발은 좌중심 엽소엽(left paracentral lobule)과 좌내후각외피질(left entorhinal cortex), 우내측이마전두이랑(right medial orbitofrontal gyrus)과 우하두정이랑(right inferior parietal gyrus), 우덮개부(right parasopercularis)와 우외측후두이랑(right lateral occipital gyrus), 좌시상(left thalamus)과 우꼬리쪽앞띠이랑(right caudal anterior cingulated gyrus), 좌외측후두이랑(left lateral occipital gyrus) 과 우외측이마전두이랑(right lateral orbitofrontal gyrus)(각각 cv=346.
- 본 연구의 아동 집단의 일표본 t-검정 결과, 좌상전두이랑(left superior frontal gyrus)과 우전두이랑 (right frontal gyrus)의 연결성이 가장 높았다. 좌중심후이랑 (left postcentral gyrus)과 좌모서리위이랑 (left supramarginal gyrus), 뇌간(brian stem)과 좌소뇌피질 (left cerebellum), 뇌간(brain stem)과 우소뇌피질(right cerebellum)의 연결성도 높게 나타났다. 우하측두이랑(right inferior temporal gyrus)과 우중간측두이랑(right middle temporal gyrus), 우하두정이랑(right inferior parietal gyrus)과 우상전두정이랑(right superior frontal gyrus), 우상전두이랑과 우중간측두이랑(right middle temporal gyrus), 각각에도 많은 다발 수를 나타내었고, 우중심후이랑 (right postcentral gyrus)과 우중심전이랑 (right precentral gyrus) 사이의 연결 정도도 높은 것으로 나타났다 (Table 1).
후속연구
- 본 연구에서 시행한 연결성 데이터 구축의 방법론은 건강한 아동의 구조 연결성을 밝힐 뿐만 아니라 신경 발달과 노화에 있어서 해부학적 연결성 변형을 조사하는데 유용할 것이다. 또한 조산아나 소아마비 등 선천적, 후천적 신경 손상으로 오는 뇌질환에 대한 이해를 확장할 수 있을 것이다. 이는 좀 더 다양한 뇌연결성 정보를 구축하는 계기가 될 것이다.
- 해부학적 연결지도를 작성할 때 연결 다발의 색상 부호화 규칙을 도입하여 뇌의 해부학적 연결성을 쉽게 가시화 할 수 있게 하였다. 본 연구에서 시행한 연결성 데이터 구축의 방법론은 건강한 아동의 구조 연결성을 밝힐 뿐만 아니라 신경 발달과 노화에 있어서 해부학적 연결성 변형을 조사하는데 유용할 것이다. 또한 조산아나 소아마비 등 선천적, 후천적 신경 손상으로 오는 뇌질환에 대한 이해를 확장할 수 있을 것이다.
- 영상의 정합은 영상의 강도를 기준으로 이루어 지는데 B0-영상의 경우 안와전두엽부분의 영상왜곡 가능성이 높아 정확한 정합이 어려웠다. 이 문제에 관하여 좀더 본질적인 이론과 수학적 방법론이 적용되어야 할 것이다. 표본 크기에 관하여는 통계적 유의성을 높이기 위해서 더 많은 수의 피험자 확보가 필요하다.
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