만성 피로증후군과 특발성 만성 피로에 대한 침 치료 효과: 무작위 대조 예비 임상연구 Acupuncture for Chronic Fatigue Syndrome and Idiopathic Chronic Fatigue: a Pilot Randomized Controlled Trial원문보기
Objectives : The aim of this study was to evaluate the effectiveness and safety of acupuncture for chronic fatigue syndrome and idiopathic chronic fatigue. Methods : A randomized, controlled pilot trial was conducted. Twenty-four participants were randomized into one of the two groups: an acupunctur...
Objectives : The aim of this study was to evaluate the effectiveness and safety of acupuncture for chronic fatigue syndrome and idiopathic chronic fatigue. Methods : A randomized, controlled pilot trial was conducted. Twenty-four participants were randomized into one of the two groups: an acupuncture group(n=12) and wait-list group(n=12). The treatment group received 12 sessions of acupuncture over 4 weeks. Eight points($GV_{20}$; bilateral GB20, $BL_{11}$, $BL_{13}$, $BL_{15}$, $BL_{18}$, $BL_{20}$, and $BL_{23}$) were selected for needling. The control group did not receive acupuncture treatment during study period and follow-up were done in the $5^{th}$ and $9^{th}$ weeks after randomization in both groups. The primary outcome was fatigue severity scale(FSS) and the secondary outcomes included a short form of stress response inventory(SRI-short form), beck depression inventory(BDI), and insomnia severity index(ISI). Safety was assessed at every visit. Results : There were statistically significant differences in the between group values of FSS at $5^{th}$ weeks after randomization(p=0.0002), SRI-short form, BDI, and ISI at $5^{th}$, $9^{th}$ weeks after randomization(p<0.01). There were no adverse events. Conclusions : The results suggest that acupuncture is associated with benefits on the short-term outcomes in chronic fatigue syndrome and idiopathic chronic fatigue.
Objectives : The aim of this study was to evaluate the effectiveness and safety of acupuncture for chronic fatigue syndrome and idiopathic chronic fatigue. Methods : A randomized, controlled pilot trial was conducted. Twenty-four participants were randomized into one of the two groups: an acupuncture group(n=12) and wait-list group(n=12). The treatment group received 12 sessions of acupuncture over 4 weeks. Eight points($GV_{20}$; bilateral GB20, $BL_{11}$, $BL_{13}$, $BL_{15}$, $BL_{18}$, $BL_{20}$, and $BL_{23}$) were selected for needling. The control group did not receive acupuncture treatment during study period and follow-up were done in the $5^{th}$ and $9^{th}$ weeks after randomization in both groups. The primary outcome was fatigue severity scale(FSS) and the secondary outcomes included a short form of stress response inventory(SRI-short form), beck depression inventory(BDI), and insomnia severity index(ISI). Safety was assessed at every visit. Results : There were statistically significant differences in the between group values of FSS at $5^{th}$ weeks after randomization(p=0.0002), SRI-short form, BDI, and ISI at $5^{th}$, $9^{th}$ weeks after randomization(p<0.01). There were no adverse events. Conclusions : The results suggest that acupuncture is associated with benefits on the short-term outcomes in chronic fatigue syndrome and idiopathic chronic fatigue.
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문제 정의
본 연구는 무작위 대조 평행 임상시험으로 설계하였다. 이에 대한 세부 내용은 논문으로 발표하였다18).
본 연구는 상기의 연구들과는 달리 무처치 대기군을 대조군으로 설정하여 침치료의 전반적인 효과를 대조군의 자연경과와 비교하고자 하였다. 침 연구와 같이 플라시보 대조군이 완전하지 못하여 활성을 보이고 효과가 나타나는 경우 무처치군이 유용할 수 있다.
본 연구는 침치료의 유효성ㆍ안전성 및 연구가능성을 평가하기 위한 예비연구로 처음에 총 40명을 모집하기로 하였으나, 참고문헌20)에 근거하여 24명의 피험자를 통해 제공받은 정보로 향후 대규모 연구를 위한 실행가능성을 판단하기에 충분하다고 사료되어 이 결과를 바탕으로 후속 임상시험을 개시하고자 본 연구의 피험자 수를 24명으로 변경하여 진행하였다(변경승인 : 2012년 3월).
을 통해 24명 중 6명의 변증이 판별되었다. 본 연구에서는 침 치료에 고정혈위를 사용하고 변증을 반영하지 않았으나 만성 피로 환자의 한의학적 기초 자료 수집을 목적으로 변증 설문지를 실시하였다. 분석결과 전체 피험자의 25%에서 변증이 판별된 것은 실제로 대부분 피험자의 증(證)이 뚜렷하지 않았을 수도 있고, 설문지 자체의 문제에 기인했을 수도 있겠다.
본 연구의 결과는 침이 만성 피로증후군과 특발성 만성 피로 환자의 증상 개선에 전반적 단기 효과가 있다는 증거를 제시한다. 추후 중장기 관찰을 통해 침 효과의 지속 여부를 확인하고 일상관리 대조군 등을 사용하여 연구결과의 일반화 가능성을 높이기 위한 연구가 필요할 것이다.
안전성 평가는 시술의 이상반응으로 예상되는 현상과 피험자의 주관적인 증상에 대해 증상의 정도 및 침시술과의 인과관계 여부를 평가하고 빈도와 발생률을 보고한다. 중대한 이상반응은 서술적으로 기술한다.
등의 연구가 이루어졌으나 아직까지 임상연구는 매우 부족한 실정이다. 이에 본 연구에서는 만성 피로에 대하여 한방의 대표적 치료법의 하나인 침치료의 유효성과 안전성, 대규모 임상연구를 위한 실행가능성을 평가하기 위해 무작위 대조 예비 임상연구를 수행하였다.
피험자 보호, 보고된 임상연구 관련 자료가 근거문서와 대조하여 정확하고 검증 가능한지 여부 및 임상 연구가 승인된 계획서, 임상연구 관리기준 및 시행규칙의 규정에 따라 수행되는지 여부를 확인하기 위하여 모니터링을 실시하였다.
제안 방법
1차 평가변수로 무작위배정 5주차 피로도 척도(fatigue severity scale, FSS) 점수의 변화량을 사용하였다. FSS는 지난 1주일 동안의 피로 정도에 관한 9가지 문항에 대하여 1～7점까지의 척도로 평가하였다. 최종 FSS 점수는 각 문항의 점수를 합한 후 9로 나눈 평균값이며, 점수가 높을수록 피로도가 높은 것으로 평가하였다25).
SRI-short form은 신체화 요인(9문항), 우울 요인(8문항), 분노 요인(5문항)의 3가지 항목, 총 22개의 문항으로 구성된 스트레스 반응 척도 수정판을 사용하여 스트레스 반응을 평가하였다26). 각 문항에 대하여 지난 1주일 동안에 각 항목을 어느 정도로 경험했는지를 해당되는 난에 표시하도록 하고, 분석은 각 항목별 및 총점을 합산하여 평가하였다.
침 치료군(acupuncture group)과 대기군(wait-list group) 선정을 위한 배정은 블록 무작위배정 방법을 사용하였다. 각 개체가 뽑힐 가능성이 동일한 상태에서 무작위로 각 군에 12명씩 배정하는 방식으로 진행하였다.
. 각 문항에 대하여 지난 1주일 동안에 각 항목을 어느 정도로 경험했는지를 해당되는 난에 표시하도록 하고, 분석은 각 항목별 및 총점을 합산하여 평가하였다.
기타 평가변수인 군간 PGA의 차이는 분할표 중 5보다 적은 기대빈도를 가진 셀 수가 전체의 20%를 초과하여 chi-squared test와 Cochran-Armitage trend test 결과를 함께 제시하였다(Table 3). Chi-squared test 결과 무작위 배정 5주 후 p=0.
시술 시 백회는 전방으로 5分～1寸 5分橫刺하고, 양측 풍지는 침첨을 대측 안구방향으로 3分～1寸 直刺하며, 양측 대저ㆍ폐수ㆍ심수ㆍ간수, 비수ㆍ신수에는 下斜方으로 5分～1寸 斜刺 또는 橫刺하였다20). 동방침구제작소의 두께 0.20mm, 길이 30mm, stainless steel 재질의 멸균침을 사용하여 3년 이상의 임상 경험이 있는 한의사가 침을 시술하고 20분간 유침했다.
대조군에 배정된 피험자에게는 처치를 하지 않고 시험 참여기간 동안 만성 피로에 대한 의학적 치료와 모든 한의학적 치료를 금하였다. 만성 피로 질환 정보지를 배부하였고 시험 종료 후 원하는 경우 4주간 시험군이 받은 것과 동일한 침시술을 제공하였다.
3(SAS Institute, Inc, Cary, NC)을 이용하여 유의수준 5%, 양측 검정으로 수행하였다. 배정된 대로(intent-to-treat, ITT) 분석군(침치료를 한 번 이상 받고, 치료 후 주요 유효성 결과변수 평가를 한 번 이상 받은 모든 피험자로 구성)과 계획서 순응(per-protocol[PP]) 분석군(연구계획서에 대한 주요 위반 없이 임상시험을 완료한 모든 피험자로 구성) 모두 분석하고, ITT를 주분석(primary analysis)으로 하였다.
그러나 한편으로 연구 시 윤리적 문제가 존재하며, 실제 환자는 다른 치료를 받고 있는 경우가 많아 무처치군과의 비교 연구는 일상적 임상진료를 가깝게 반영하지 못한다35,36). 본 연구에서는 대조군의 삶의질 저하가 일어날 수 있음을 고려하여 연구기간을 단기(약 2개월)로 설정하였다.
본 임상연구에 참여한 피험자의 인구학적ㆍ사회학적 정보 및 치료 기대치29)를 포함한 기초자료와 만성피로증후군 진단기준 부합 여부에 대해 평균과 표준 편차 또는 빈도와 퍼센트를 제시하였다. 만성 피로증후군 설문지의 진단기준은 미국 질병통제예방센터 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC)의 정의에 의해 6개월 이상 원인 미상의 피로가 계속되고, 피로의 발생시기가 분명하거나 새롭게 발생한 것이면서, 지속적인 운동에 의한 것이 아니고, 휴식으로 완화되지 않으며, 이전의 직업적ㆍ교육적ㆍ사회적 또는 개인적 활동 수준보다 상당한 감소를 초래해야 한다.
총 52명을 스크리닝하여 24명이 최종 선정되었다. 선정된 피험자는 무작위로 침 치료군(n=12)과 무처치 대조군(n=12)에 배정되었다.
데이터처리
각 군 내에서 치료 전후 차이는 paired t-test 혹은 Wilcoxon signed rank test를 이용하여 검정하였고, 군간 방문별 추세변화에 대한 차이를 검정하기 위해 반복측정 분산분석(repeated measures analysis of variance, RM ANOVA)을 수행하였다.
군 내(within group) 변화를 살펴보면 치료군의 baseline 대비 SRI-short form 점수 변화량은 무작위 배정 5주 후 p=0.0078(Wilcoxon signed rank test), 9주 후 p=0.0161(paired t-test)로 모두 유의하였다. 대조군은 무작위 배정 5주 후 p=0.
치료 전후 두 군간 유효성 평가변수 변화량의 차이를 비교하기 위해 1차 평가변수 및 2차 평가변수의 baseline 대비 무작위 배정 5주 후, 9주 후 추적관찰 수치를 종속변수, baseline 수치값을 공변량(covariate), 그룹을 요인(factor)으로 하여 공분산분석(analysis of covariance, ANCOVA)을 수행하였다. 군간 PGA의 차이는 chi-squared test를 이용하여 분석하였다.
0161(paired t-test)로 모두 유의하였다. 대조군은 무작위 배정 5주 후 p=0.3320(Wilcoxon signed rank test), 9주 후 p=0.9623(paired t-test)으로 둘 다 유의하지 않았다(Table 2).
치료 전후 두 군간 유효성 평가변수 변화량의 차이를 비교하기 위해 1차 평가변수 및 2차 평가변수의 baseline 대비 무작위 배정 5주 후, 9주 후 추적관찰 수치를 종속변수, baseline 수치값을 공변량(covariate), 그룹을 요인(factor)으로 하여 공분산분석(analysis of covariance, ANCOVA)을 수행하였다. 군간 PGA의 차이는 chi-squared test를 이용하여 분석하였다.
치료군별 비교는, 연속형 자료에서는 정규성 분포를 만족하면 two sample t-test를, 정규성 분포를 따르지 않으면 Wilcoxon rank sum test를 이용하였고 범주형 자료는 chi-squared test를 사용하여 시행하였다.
통계분석은 SAS version 9.1.3(SAS Institute, Inc, Cary, NC)을 이용하여 유의수준 5%, 양측 검정으로 수행하였다. 배정된 대로(intent-to-treat, ITT) 분석군(침치료를 한 번 이상 받고, 치료 후 주요 유효성 결과변수 평가를 한 번 이상 받은 모든 피험자로 구성)과 계획서 순응(per-protocol[PP]) 분석군(연구계획서에 대한 주요 위반 없이 임상시험을 완료한 모든 피험자로 구성) 모두 분석하고, ITT를 주분석(primary analysis)으로 하였다.
이론/모형
1차 평가변수로 무작위배정 5주차 피로도 척도(fatigue severity scale, FSS) 점수의 변화량을 사용하였다. FSS는 지난 1주일 동안의 피로 정도에 관한 9가지 문항에 대하여 1～7점까지의 척도로 평가하였다.
2차 평가변수로는 무작위배정 9주차 FSS 점수의 변화량과, 무작위배정 5주차ㆍ9주차 스트레스 반응 척도(a short form of stress response inventory, SRI-short form), Beck 우울 척도(beck depression inventory, BDI), 수면도 척도(insomnia severity index, ISI) 점수의 변화량을 사용하였다.
수면장애 측정은 Morin이 개발한 ISI를 2004년 대한수면연구회에서 번안한 것을 사용하였다. 이는 총 5문항으로 구성되어 있으며, 각 문항에 대해 ‘없다’의 0점에서부터 ‘매우 심하다’의 4점까지의 점수로 평가하는 도구이다28).
침 치료군(acupuncture group)과 대기군(wait-list group) 선정을 위한 배정은 블록 무작위배정 방법을 사용하였다. 각 개체가 뽑힐 가능성이 동일한 상태에서 무작위로 각 군에 12명씩 배정하는 방식으로 진행하였다.
성능/효과
1. 1차 평가변수인 무작위 배정 5주 후 FSS 점수는 침치료군이 무처치 대기군에 비해 유의한 감소를 보였다.
2. 2차 평가변수 중 무작위 배정 9주 후 FSS 점수는 두 군 간 유의한 차이가 없었고, 무작위 배정 5주 후, 9주 후 SRI-short form, BDI, ISI 점수는 치료군이 대조군에 비해 모두 유의한 감소를 보였다.
2차 평가변수인 BDI 점수의 무작위 배정 5주 후, 9주 후 공분산분석 결과는 각각 p=0.0001, p=0.0012로두 군 간 유의한 차이가 있었다(Table 2). PP 분석결과는 무작위 배정 5주 후 p<.
2차 평가변수인 ISI 점수의 무작위 배정 5주 후, 9주 후 공분산분석 결과는 각각 p=0.0029, p=0.0010로 두 군간 유의한 차이가 있었다(Table 2). PP 분석 결과는 무작위 배정 5주 후 p=0.
2차 평가변수인 SRI-short form 점수의 무작위 배정 5주 후, 9주 후 공분산분석 결과는 각각 p=0.0042, p=0.0078로 둘 모두 군간 유의한 차이가 있었다(Table 2). PP 분석 결과는 무작위 배정 5주 후 p=0.
본 연구의 결과 치료군의 1차 유효성 평가변수 점수가 대조군 점수보다 유의하게 호전되어 침이 만성피로증후군과 특발성 만성 피로에 대해 전반적 효과가 있는 것으로 사료된다. 2차 평가변수인 무작위 배정 9주 후 FSS 점수는 두 군 간 유의한 차이가 없었 으나(p=0.0523) PP 분석 결과에서는 군간 차이가 유의하게 나타났는데(p=0.0480), 이는 ITT 분석 과정에서 연구 중간에 발생한 결측치가 LOCF 방법에 의해 baseline값으로 대치된 점이 영향을 주었을 가능성이 있다. 후속 연구에서는 연구 초반에 침치료 후 평가를 추가하는 방법 등으로 결측치를 대비하고, 보다 큰 규모의 연구를 통해 침의 효과를 검증할 필요가 있을 것이다.
1117로 유의하지 않았다. Cochran-Armitage trend test 결과 무작위 배정 5주 후 p=0.0033, 9주 후 p=0.0364로 모두 유의하여 증상이 악화된 정도가 클수록 치료를 받지 않은 경향이 있는 것으로 나타났다.
기초자료(성별, 연령, 신장, 체중, BMI, 교육정도, 직업상태, 결혼여부, 식사 불규칙 여부, 운동, 흡연, 음주, 만성 피로 진단 여부, 피로 관련 기존 치료력 여부)에 대한 ITT 및 PP 분석 결과 두 군 간 유의한 차이가 없었다.
만성 피로증후군 설문지상 만성 피로증후군에 부합하는 피험자는 총 24명 중 9명이었으며(37.5%), ITT 및 PP 분석 결과 두 군 간 빈도 차이가 없었다.
본 연구에서 만성 피로증후군과 특발성 만성 피로 환자를 침치료군과 대기군에 무작위 배정하는 연구를 통하여 치료 전후 두 군간 유효성 평가변수(FSS)의 변화량이 같다는 귀무가설을 검증한 결과 p=0.0002로 귀무가설을 기각할 수 있었다.
본 연구의 결과 치료군의 1차 유효성 평가변수 점수가 대조군 점수보다 유의하게 호전되어 침이 만성피로증후군과 특발성 만성 피로에 대해 전반적 효과가 있는 것으로 사료된다. 2차 평가변수인 무작위 배정 9주 후 FSS 점수는 두 군 간 유의한 차이가 없었 으나(p=0.
본 연구의 진행시 스크리닝 과정에서 혈액검사 결과 부적합으로 탈락된 19명 중 약 반수가 glucose 선정기준 부적합(100mg/dL 이상)으로 나타났다. 임상적 상황을 고려하여 glucose 정상 범위를 다소 넓게 정했더라면 피험자 모집이 보다 원활할 수 있었을 것이라는 아쉬움이 남는다.
환자는 치료 전에 비해 만성 피로가 얼마나 호전되었는지에 대한 대답을 ‘매우 호전’, ‘얼마간 호전’, ‘변화 없음’, ‘얼마간 악화’, ‘매우 악화’의 5가지 항목 중 고를 수 있다.
후속연구
Chen 등34)이 사용한 주사액 대조군은 우리나라에서는 통용되지 않으므로 이 연구의 결과를 국내로 일반화하여 적용하기에는 어려움이 있다. 다른 치료법과의 비교를 목적으로 한다면 약물치료, 인지행동 치료 등6) 만성 피로에 대한 상용 대증요법도 대조군으로 고려해볼 수 있을 것이다.
분석결과 전체 피험자의 25%에서 변증이 판별된 것은 실제로 대부분 피험자의 증(證)이 뚜렷하지 않았을 수도 있고, 설문지 자체의 문제에 기인했을 수도 있겠다. 추후 근거로 삼을 수 있는 자료 수집을 위해서는 변증 설문지에 대한 타당성이 먼저 검토되어야 할 것이다.
본 연구의 결과는 침이 만성 피로증후군과 특발성 만성 피로 환자의 증상 개선에 전반적 단기 효과가 있다는 증거를 제시한다. 추후 중장기 관찰을 통해 침 효과의 지속 여부를 확인하고 일상관리 대조군 등을 사용하여 연구결과의 일반화 가능성을 높이기 위한 연구가 필요할 것이다.
그러나 현재까지 침에 대한 증명된 비활성 플라시보는 없는 상태이므로, 활성 성분이 있을 것으로 사료 되는 대조군으로 인해 침의 특이적 효과를 분리해 내는데 한계가 있었을 가능성이 있다. 향후 침에 대한 적절한 플라시보 대조군 개발이 이루어져야 할 것이다35). Chen 등34)이 사용한 주사액 대조군은 우리나라에서는 통용되지 않으므로 이 연구의 결과를 국내로 일반화하여 적용하기에는 어려움이 있다.
0480), 이는 ITT 분석 과정에서 연구 중간에 발생한 결측치가 LOCF 방법에 의해 baseline값으로 대치된 점이 영향을 주었을 가능성이 있다. 후속 연구에서는 연구 초반에 침치료 후 평가를 추가하는 방법 등으로 결측치를 대비하고, 보다 큰 규모의 연구를 통해 침의 효과를 검증할 필요가 있을 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
피로란 무엇인가?
피로란 일상의 일을 하는 동안이나 일한 후의 허탈감 또는 일상생활에 지장을 줄 만큼 기력이 부족하다고 느끼는 주관적인 증상이다1).
피로는 무엇으로 구분되는가?
피로는 지속 기간에 따라 1개월 이내에 소실되는 일과성 피로, 1개월 이상 지속되는 지속성 피로, 6개월 이상 계속되는 만성 피로로 구분할 수 있다2).
피로도 척도 점수는 어떻게 피로 정도를 평가하는가?
1차 평가변수로 무작위배정 5주차 피로도 척도(fatigue severity scale, FSS) 점수의 변화량을 사용하였다. FSS는 지난 1주일 동안의 피로 정도에 관한 9가지 문항에 대하여 1～7점까지의 척도로 평가하였다. 최종 FSS 점수는 각 문항의 점수를 합한 후 9로 나눈 평균값이며, 점수가 높을수록 피로도가 높은 것으로 평가하였다25).
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