[논문]구미강활탕 및 발효 구미강활탕 추출물의 급성독성 연구

박화용; 황윤환; 장두례; 하정호; 정기연; 마진열

doi:10.14374/hfs.2012.20.2.093

구미강활탕 및 발효 구미강활탕 추출물의 급성독성 연구
Acute Toxicity Study on Gumiganghwal-tang and Fermented Gumiganghwal-tang Extracts 원문보기

大韓韓醫學方劑學會誌 = Herbal formula science, v.20 no.2, 2012년, pp.93 - 102

박화용 (한국한의학연구원 한의신약연구그룹) , 황윤환 (한국한의학연구원 한의신약연구그룹) , 장두례 (한국한의학연구원 한의신약연구그룹) , 하정호 (한국한의학연구원 한의신약연구그룹) , 정기연 (한국한의학연구원 한의신약연구그룹) , 마진열 (한국한의학연구원 한의신약연구그룹)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives : Traditional medicine Gumiganghwal-tang (GT) has been used in Asia to treat inflammatory diseases including common cold, pain, fever, and algor. In this study we investigated the acute toxicity and safety of GT and fermented GT (FGT). Methods : Acute toxicity and safety were evaluated in male and female ICR mice orally administered 0 (control) and 2,000 mg/kg of GT and FGT. After the administration of GT and FGT, we observed mortality, body weight, clinical symptoms. After necropsy, organ weights were measured and blood analysis was performed. Results : There was no mortality and clinical symptoms according to the administration of GT and FGT. Comparing with control group, there were no significant alterations on the organ weight, complete blood cell count and biochemical parameters. Conclusions : Median lethal dose of GT and FGT considered to be over 2,000 mg/kg in both male and female mice, and recognized as safe with no toxicity.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

구미강활탕에 대한 독성시험과 연구는 보고된바 있지만 발효 구미강활탕의 독성에 대해서는 아직 연구나 보고가 없는 실정이다. 따라서 본 연구에서는 일반적 감기, 통증, 발열 등의 치료제로 활용되고 있는 구미강활탕의 효능을 강화하기 위하여 미생물 균주 Bifidobacterium thermophilum를 이용하여 추출물을 액상 발효시켰으며, 발효 구미 강활탕의 효능 연구에 앞서 그 안전성을 검증하고자 급성독성시험을 실시하였다. 본 연구에서는 실험동물을 이용한 단회투여 급성독성 실험을 실시하였으며 식품의약품안전청 고시 제2012-86호 “의 약품등의 독성시험방법”의 “비임상시험 관리기준” 을 따라 실시하였다.
실험동물을 이용한 구미강활탕의 독성에 대한 이전의 연구로는 단회 경구투여 급성독성 시험과¹⁰⁾4주 및 13주 동안의 반복투여 독성에 대한 보고가 있는데^11,12), 이들의 연구결과 모두 어떠한 독성도 관찰되지 않았으며 이는 본 연구결과와도 일치함으로써 구미강활탕의 안전성을 재확인 할 수 있었다. 또한 본 연구에서는 구미강활탕 뿐 아니라 구미강활탕의 발효물에 대한 독성도 관찰함으로써 발효 구미강활탕 역시 독성이 없는 안전한 한약제제라 할 수 있다. 단회 투여 독성시험에 있어 “의약품 등의 독성시험기준 (식품의약품안전청 고시 제2012-86호)”에 의하면 육안적 이상소견이 관찰된 장기와 조직에 대하여 필요시 병리조직학적 검사를 실시하도록 되어있으나 본 연구에서는 부검시 이상소견이 관찰되지 않음에 따라 조직 검사는 시행하지 않았다.
본 연구에서는 구미강활탕 및 발효 구미강활탕 추출물의 단회 투여 급성독성을 평가하고자 ICR 마우스에 시험물질을 경구 투여하여 14일 동안 치사율, 체중변화, 임상증상, 부검소견, 혈구 및 혈액 생화학 지표 등을 관찰하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
최근 기능성 식품과 생물 대사산물, 전통 및 천연물 의약 분야에서 관심이 증가되고 있는 분야 중 하나는 바로 생물전환, 즉 발효에 의한 유효성분과 물질의 전환과 효능강 화이다. 본 연구에서는 주요 전통 한약제제 중 하나인 구미강활탕의 유효 약효성분 강화를 목적으로 미생물 Bifidobacterium thermophilum을 이용 하여 발효 구미강활탕을 제조하였으며 한약제제로 서의 안전성을 우선 확보하고자 하였다. 발효에 따른 성분 변화에 의한 잠재적 독성여부를 확인하 고자 실험돌물 ICR mouse를 대상으로 단회 경구 투여 독성시험의 저독성 기준 2,000 mg/kg를 투여한 후 14일 동안 치사율, 임상증상, 체중, 부검 소견을 관찰하였다.

제안 방법

발효에 따른 성분 변화에 의한 잠재적 독성여부를 확인하 고자 실험돌물 ICR mouse를 대상으로 단회 경구 투여 독성시험의 저독성 기준 2,000 mg/kg를 투여한 후 14일 동안 치사율, 임상증상, 체중, 부검 소견을 관찰하였다. 14일 동안의 실험기간 종료 후실험동물을 부검하여 주요 장기의 이상 병변 유무를 관찰하고 무게를 측정하였으며, 혈구 및 혈액 생화학적 분석을 실시하였다. 결과적으로는 구미 강활탕과 발효 구미강활탕 두가지 모두 다양한 분석 지표를 통해 볼 때 독성에 의한 이상이나 영향은 전혀 관찰되지 않았다.
시험물질 투여 전 24시간 동안 절식시킨 후 멸균생리식염수에 용해된 시험물질을 위장내 강제 경구투여 하였다. 각군에 포함된 동물은 각각 5마리씩이며 투여량은 모두 절식 후 투여 당일 측정된 체중을 기준으로 kg 당 10 ml로 계산하였다.
구미강활탕과 발효 구미강활탕 투여에 의한 체중변화를 14일의 시험기간 동안 측정하였다. 투여 전(day 0)과 투여 후 1, 3, 7, 14일에 각각 모든 실험동물의 체중을 측정한 결과 구미강활탕과 발효 구미강활탕 투여군, 그리고 대조군 모두 투여 전에 비하여 전체적으로 증가하였다.
시험물질 탕제의 제조는 전탕추출법을 이용하였는데, 한약재 무게의 10배에 해당하는 생수(화이트, 경남 산청군 삼장면 덕교리 800)에 1시간 동안 상온에서 침적한 후 3시간 동안 가열하여 열탕 추출하였다(경서추출기 Cosmos-600, 한국). 구미강활탕의 발효는 열탕 추출이 완료된 탕제를 먼저 1 M NaOH로 pH를 8.0으로 조정한 다음, 121℃, 1.5기압에서 15분간 가압 멸균하고 상온으로 냉각시킨 후 발효균(Bifidobacterium thermophilum)을 1% (v/v)로 접종하여 37℃ 항온실에서 48시간 동안 통기배양 방법으로 액체 발효하였다. 발효에 사용된 균종은 한국식품연구원(Korea Food Research Institute, KFRI) 식품미생물 유전자은행에서 분양받아 사용하였으며, 발효가 완료된 시험물질은 동결건조기(일신 FD5512, 한국)로 동결건조하여 분말의 형태로 -20℃에 냉동 보관하면서 실험에 사용하였다.
단회 경구투여 급성독성을 평가하기 위하여 5주령 암･수 모두 2,000 mg/kg 투여 용량군과 대조군을 포함하여 2개 군을 설정하였다(Table 2). 투여 방법은 동물 임상시험에서 가장 널리 사용되고 있는 경구투여법을 이용하였다.
본 연구에서는 주요 전통 한약제제 중 하나인 구미강활탕의 유효 약효성분 강화를 목적으로 미생물 Bifidobacterium thermophilum을 이용 하여 발효 구미강활탕을 제조하였으며 한약제제로 서의 안전성을 우선 확보하고자 하였다. 발효에 따른 성분 변화에 의한 잠재적 독성여부를 확인하 고자 실험돌물 ICR mouse를 대상으로 단회 경구 투여 독성시험의 저독성 기준 2,000 mg/kg를 투여한 후 14일 동안 치사율, 임상증상, 체중, 부검 소견을 관찰하였다. 14일 동안의 실험기간 종료 후실험동물을 부검하여 주요 장기의 이상 병변 유무를 관찰하고 무게를 측정하였으며, 혈구 및 혈액 생화학적 분석을 실시하였다.
시험기간 14일의 일정 종료 후, 부검시에 채혈된 혈액을 이용하여 혈액 생화학적 지표들을 측정하고 분석하였다. 혈액학적으로는 hemoglobin(HGB), hematocrit(HCT), red blood cell(RBC), mean corpuscular volume(MCV), mean corpuscular hemoglobin (MCH), mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC), white blood cell(WBC), neutrophil, lymphocyte, monocyte, eosinophil, basophil, platelet(PLT), mean platelet volume(MPV) 등의 항목을 측정하였으며 모든 수치에서 대조군과 시험물질 투여군 사이에 유의한 차이를 보이는 지표는 관찰되지 않았다(Table 6).
본 실험에 사용한 구미강활탕은 강활, 방풍, 천궁, 백지, 창출, 황금, 생지황, 세신, 감초 등의 9가지 한약재로 구성되어있으며, 재배지역과 생산자가 명확한 한약재를 구입하여 사용하였다(Table 1). 시험물질 탕제의 제조는 전탕추출법을 이용하였는데, 한약재 무게의 10배에 해당하는 생수(화이트, 경남 산청군 삼장면 덕교리 800)에 1시간 동안 상온에서 침적한 후 3시간 동안 가열하여 열탕 추출하였다(경서추출기 Cosmos-600, 한국). 구미강활탕의 발효는 열탕 추출이 완료된 탕제를 먼저 1 M NaOH로 pH를 8.
투여 방법은 동물 임상시험에서 가장 널리 사용되고 있는 경구투여법을 이용하였다. 시험물질 투여 전 24시간 동안 절식시킨 후 멸균생리식염수에 용해된 시험물질을 위장내 강제 경구투여 하였다. 각군에 포함된 동물은 각각 5마리씩이며 투여량은 모두 절식 후 투여 당일 측정된 체중을 기준으로 kg 당 10 ml로 계산하였다.
실험동물 부검시에 채혈한 혈액을 자동생화학 분석기(XL-200, Erba Diagnostics Mannheim, Germany)를 사용하여 혈장 내 glutamic oxaloacetic transaminase(GOT), glutamate pyruvate transaminase (GPT), alkaline phosphatase(ALP), urea 및 creatinine (CRE)의 농도를 측정하였다.
발효에 사용된 균종은 한국식품연구원(Korea Food Research Institute, KFRI) 식품미생물 유전자은행에서 분양받아 사용하였으며, 발효가 완료된 시험물질은 동결건조기(일신 FD5512, 한국)로 동결건조하여 분말의 형태로 -20℃에 냉동 보관하면서 실험에 사용하였다. 실험동물에 투여할 경우에는 동결건조물을 멸균생리식염수에 용해하여 경구투여 하였다.
실험동물을 희생하기 전 18시간 동안 절식시킨 후 Avertin을 복강 내 주사하여 마취시킨 다음 개복 하여 복대정맥에서 혈액을 채혈하고 방혈한 다음 주요 내부 장기의 이상 병변을 육안 관찰하였다.
이후 심장, 폐, 간, 비장, 신장을 적출하여 생리식염 수로 헹군 후 수분을 제거하고 무게를 측정하였다.
임상 증상은 시험물질 투여 직후부터 6시간 동안 매시간 관찰하였으며, 이후 시험기간 14일 동안 1 일 1회 일반증상 관찰법에 의하여 관찰하였다. 체중 변화는 모든 동물에 대하여 시험물질 투여 전, 그리고 투여 후 1, 3, 7, 14일에 각각 측정하였다.
임상 증상은 시험물질 투여 직후부터 6시간 동안 매시간 관찰하였으며, 이후 시험기간 14일 동안 1 일 1회 일반증상 관찰법에 의하여 관찰하였다. 체중 변화는 모든 동물에 대하여 시험물질 투여 전, 그리고 투여 후 1, 3, 7, 14일에 각각 측정하였다.
시험기간 14일의 일정 종료 후, 부검시에 채혈된 혈액을 이용하여 혈액 생화학적 지표들을 측정하고 분석하였다. 혈액학적으로는 hemoglobin(HGB), hematocrit(HCT), red blood cell(RBC), mean corpuscular volume(MCV), mean corpuscular hemoglobin (MCH), mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC), white blood cell(WBC), neutrophil, lymphocyte, monocyte, eosinophil, basophil, platelet(PLT), mean platelet volume(MPV) 등의 항목을 측정하였으며 모든 수치에서 대조군과 시험물질 투여군 사이에 유의한 차이를 보이는 지표는 관찰되지 않았다(Table 6). 또한 GOT, GPT, ALP, urea, creatinine 등의 혈액 생화학적 분석에서도 시험물질 투여에 의한 것으로 보이는 어떠한 차이도 관찰되지 않았다 (Table 7).

대상 데이터

동물실험은 한국한의학연구원 동물실험실에서 실시하였으며 ICR 마우스(오리엔트바이오, 경기도 성남시 중원구 상대원동 143-1) 4주령을 사용하였다.
5기압에서 15분간 가압 멸균하고 상온으로 냉각시킨 후 발효균(Bifidobacterium thermophilum)을 1% (v/v)로 접종하여 37℃ 항온실에서 48시간 동안 통기배양 방법으로 액체 발효하였다. 발효에 사용된 균종은 한국식품연구원(Korea Food Research Institute, KFRI) 식품미생물 유전자은행에서 분양받아 사용하였으며, 발효가 완료된 시험물질은 동결건조기(일신 FD5512, 한국)로 동결건조하여 분말의 형태로 -20℃에 냉동 보관하면서 실험에 사용하였다. 실험동물에 투여할 경우에는 동결건조물을 멸균생리식염수에 용해하여 경구투여 하였다.
본 실험에 사용한 구미강활탕은 강활, 방풍, 천궁, 백지, 창출, 황금, 생지황, 세신, 감초 등의 9가지 한약재로 구성되어있으며, 재배지역과 생산자가 명확한 한약재를 구입하여 사용하였다(Table 1). 시험물질 탕제의 제조는 전탕추출법을 이용하였는데, 한약재 무게의 10배에 해당하는 생수(화이트, 경남 산청군 삼장면 덕교리 800)에 1시간 동안 상온에서 침적한 후 3시간 동안 가열하여 열탕 추출하였다(경서추출기 Cosmos-600, 한국).
동물 입수 시, 육안으로 외관을 검사한 후 동물실에서 일주일 동안 순화시켰다. 순화기간 중, 일반적인 임상증상을 관찰하여 건강하다고 판단되는 동물을 암･수 각각 15 마리씩 선정하여 체중범위에 따른 무작위법으로 군 분리를 실시하여 실험에 사용하였다. 순화 및 실험기간 동안의 사육환경은 온도 23±3 ℃, 상대습도 50±10%, 환기횟수 12-16회/hr, 12 시간 명암주기(점등 7:00, 소등 19;00), 조도 150-300 Lx로 조정 하여 일정하게 유지하였다.

데이터처리

실험결과는 SPSS program을 이용하여 평균과 표준편차를 구하였으며 실험군간 차이의 유의성은 one-way ANOVA(analysis of variance)에 의하여 p<0.05 수준에서 검증하였다.

이론/모형

본 연구에서는 실험동물을 이용한 단회투여 급성독성 실험을 실시하였으며 식품의약품안전청 고시 제2012-86호 “의 약품등의 독성시험방법”의 “비임상시험 관리기준” 을 따라 실시하였다.
단회 경구투여 급성독성을 평가하기 위하여 5주령 암･수 모두 2,000 mg/kg 투여 용량군과 대조군을 포함하여 2개 군을 설정하였다(Table 2). 투여 방법은 동물 임상시험에서 가장 널리 사용되고 있는 경구투여법을 이용하였다. 시험물질 투여 전 24시간 동안 절식시킨 후 멸균생리식염수에 용해된 시험물질을 위장내 강제 경구투여 하였다.

성능/효과

1. 시험기간 중 구미강활탕과 발효 구미강활탕 추출물 투여군 및 대조군 모두에서 사망동물이 관찰되지 않음에 따라 LD 50 는 2,000 mg/kg 이상인 것으로 판단된다.
2. 시험물질 투여에 의한 체중의 이상 변화, 또는 어떠한 독성 증상도 관찰되지 않았다.
3. 부검에 의한 육안 관찰 결과, 주요 장기의 이상 병변 소견은 전혀 없었다.
4. 혈구 및 혈액 생화학적 지표 검사 결과, 시험물질 투여군과 대조군 사이에 유의한 차이는 없었다.
14일 동안의 실험기간 종료 후실험동물을 부검하여 주요 장기의 이상 병변 유무를 관찰하고 무게를 측정하였으며, 혈구 및 혈액 생화학적 분석을 실시하였다. 결과적으로는 구미 강활탕과 발효 구미강활탕 두가지 모두 다양한 분석 지표를 통해 볼 때 독성에 의한 이상이나 영향은 전혀 관찰되지 않았다. 실험동물을 이용한 구미강활탕의 독성에 대한 이전의 연구로는 단회 경구투여 급성독성 시험과¹⁰⁾4주 및 13주 동안의 반복투여 독성에 대한 보고가 있는데^11,12), 이들의 연구결과 모두 어떠한 독성도 관찰되지 않았으며 이는 본 연구결과와도 일치함으로써 구미강활탕의 안전성을 재확인 할 수 있었다.
구미강활탕 및 발효 구미강활탕을 2,000 mg/kg 용량으로 단회 투여하여 14일 동안 실험동물의 사망개체수를 관찰한 결과 암･수 실험동물 모두에서 시험물질 투여에 의해 사망한 개체는 전혀 관찰되지 않았다. 따라서 ICR 마우스에서 본 시험물질의 LD 50 값은 2,000 mg/kg/day 이상인 것으로 판단된다(Table 2).
구미강활탕과 발효 구미강활탕을 단회 투여한 후 14일 동안 임상증상을 관찰한 결과, 모든 실험 동물에서 보행장애, 이상행동, 웅크림, 설사, 부종, 호흡촉박, 몸단장, 뛰어오름, 유루, 무기력증, 구토, 비루, 마비, 유연 등 시험물질 투여가 원인으로 의심되는 어떠한 임상증상이나 이상소견은 전혀 관찰되지 않았다(Table 3).
급성독성 실험 종료 시(day 14), 모든 실험물을 부검하여 내부 주요 장기를 육안 관찰한 결과 심장, 폐, 흉선, 간, 신장, 부신, 비장, 위, 대장 등의 주요 장기에서 외관상 어떠한 이상이나 병변도 관찰되지 않았다. 이상 병변이 없음이 확인된 주요 장기를 적출하여 무게를 측정한 결과 심장, 폐, 간, 신장, 비장 등의 5가지 장기 모두 대조군과 비교하여 유의한 차이가 없었다(Table 5).
급성독성 실험 종료 시(day 14), 모든 실험물을 부검하여 내부 주요 장기를 육안 관찰한 결과 심장, 폐, 흉선, 간, 신장, 부신, 비장, 위, 대장 등의 주요 장기에서 외관상 어떠한 이상이나 병변도 관찰되지 않았다. 이상 병변이 없음이 확인된 주요 장기를 적출하여 무게를 측정한 결과 심장, 폐, 간, 신장, 비장 등의 5가지 장기 모두 대조군과 비교하여 유의한 차이가 없었다(Table 5).
이상의 결과를 종합하여 볼 때 구미강활탕과 발효 구미강활탕은 ICR 마우스에서 어떠한 임상적 영향이나 독성을 나타내지 않음에 따라 안전한 물질로 판단된다.
이상의 연구결과를 종합하여 볼 때 구미강활탕은 서론에서 언급한 기존의 여러 연구보고에서와 마찬가지로 독성이 없음을 재확인 할 수 있었으 며, 본 연구에서 처음 시도한 발효 구미강활탕의 경우에도 역시 독성이 전혀 없는 것으로 나타났 다. 따라서 구미강활탕 뿐 아니라 생물전환에 의한 발효 구미강활탕 역시 독성이 없는 안전한 물질로 판단된다.
구미강활탕과 발효 구미강활탕 투여에 의한 체중변화를 14일의 시험기간 동안 측정하였다. 투여 전(day 0)과 투여 후 1, 3, 7, 14일에 각각 모든 실험동물의 체중을 측정한 결과 구미강활탕과 발효 구미강활탕 투여군, 그리고 대조군 모두 투여 전에 비하여 전체적으로 증가하였다. 또한 대조군과 투여군 사이에서도 유의한 체중변화의 차이는 없었다(Table 4).

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	구미강활탕을 구성하는 약재는 무엇인가?	본 실험에 사용한 구미강활탕은 강활, 방풍, 천궁, 백지, 창출, 황금, 생지황, 세신, 감초 등의 9가지 한약재로 구성되어있으며, 재배지역과 생산자가 명확한 한약재를 구입하여 사용하였다(Table 1). 시험물질 탕제의 제조는 전탕추출법을 이용하 였는데, 한약재 무게의 10배에 해당하는 생수(화 이트, 경남 산청군 삼장면 덕교리 800)에 1시간 동안 상온에서 침적한 후 3시간 동안 가열하여 열탕 추출하였다(경서추출기 Cosmos-600, 한국).
	구미강활탕 및 발효 구미강활탕 추출물의 단회 투여 급성독성을 평가한 본 실험에서 얻은 결론은 무엇인가?	1. 시험기간 중 구미강활탕과 발효 구미강활탕 추출물 투여군 및 대조군 모두에서 사망동물이 관찰되지 않음에 따라 LD 50 는 2,000 mg/kg 이상인 것으로 판단된다. 2. 시험물질 투여에 의한 체중의 이상 변화, 또는 어떠한 독성 증상도 관찰되지 않았다. 3. 부검에 의한 육안 관찰 결과, 주요 장기의 이상 병변 소견은 전혀 없었다. 4. 혈구 및 혈액 생화학적 지표 검사 결과, 시험물질 투여군과 대조군 사이에 유의한 차이는 없었다.
	강활의 주요 성분은 무엇인가?	구미강활탕 처방을 구성하는 약재는 모두 9가 지이며 이중에서 강활과 방풍의 두 가지가 주요 구성 약재이다. 강활(Angelica koreana)은 그 뿌리를 건조하여 약재로 사용하는데 주요 성분으로는 isoimperatorin, osthol, imperatorin, bergapten, oxypeucedanin, β-sitosterol 이며 이와 함께 새로운 두가지 furanocoumarin으로서 isooxypeucedanin과 oxypeucedanin methanolate를 분리한 보고가 있으며14), 또 다른 연구에서는 위와 같은 화합물 외에도 marmesinin, 4’-O-β-D-glucopyranosyl-3’-hydroxymarmesin, aesculin, caffeic acid, cimifugin, uracil 및 adenosine 등을 구조 동정과 함께 확인한 보고가 있다15,16). 한편 미나리과에 속하는 방풍 (Saposhnikovia divaricata) 역시 그 뿌리와 뿌리줄 기를 건조하여 약재로 사용하는데, 9종의 coumarin, 8종의 chromone, 3종의 sterol, 1종의 coumarolignan 등 모두 21종의 화합물을 보고한 바 있다.

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차재영, 전방실, 이치형, 유기수, 문재철, 조영수. Streptozotocin 유발 당뇨쥐에서 발효 차가 버섯의 항당뇨 및 항산화 효과. 생명과학회지. 2005;15(5):809-18.

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함성호, 임병락, 유가화, 가선오, 박병현. 발효에 의한 오가피의 항당뇨 활성 촉진. 동의생리병리학회지. 2008;22(2):340-5.

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김형석, 한효상, 이영종. 고삼 발효 추출물의 면역활성에 관한 연구. 대한본초학회지. 2011; 26(2):17-23.

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Tang JL, Liu BY, Ma KW. Traditional Chinese Medicine. Lancet. 2008;372(9654):1938-40.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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