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문제 정의
- 이 연구의 목적은 mice를 이용하여 elevated plus-maze (EPM) 시험을 통해 quercetin의 잠재적인 항불안 작용을 확인하고자 함이다. Quercetin은 녹차나 양파 등 다양한 식품에 다량으로 함유되어 있는 플라보이드이다.
제안 방법
- )의 투여가 용량 의존적으로 부동시간을 감소시킴을 확인하였다. AM-W의 항우울 활성의 기전을 확인하기 위하여 BrdU 및 DCX immunohistochemistry assay, BrdU/NeuN multi-labeling 을 이용하여 해마에서의 neurogenesis를 확인하였다. AM-W의 14일 투여에 의해 해마의 치이랑에서의 BrdU포함 세포수 및 DCX-양성 세포수가 모두 대조군과 비교하여 유의성 있게 증가하였고, BrdU/NeuN multi-labeling 시험하여 BrdU와 NeuN이 공존하는 세포의 비율 또한 유의성 있게 증가하였다.
- Quercetin은 녹차나 양파 등 다양한 식품에 다량으로 함유되어 있는 플라보이드이다. Quercetin을 행동시험을 측정하기 1 시간 전에 ICR mice에 경구투여하였다. 대조군은 동일한 양의 10% Tween80 수용액을 투여하였고 양성대조군으로 buspirone 2 mg/kg을 투여하였다.
- 그러나 rimonabant를 14일 동안 연속적으로 투여하였을 때 대조군과 비교하여 유의성 있는 부동시간의 감소는 관찰되지 않았다. Rimonabant의 항우울 활성이 연속 투여에 의해 소실되는 원인을 규명하기 위하여 5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU) 및 doublecortin (DCX) immunohistochemistry assay를 실시하였다. 그 결과, 14일 동안의 rimonabant 투여에 의해서 해마의 치이랑에서의 BrdU포함 세포수는 변화가 없었다.
- Quercetin을 행동시험을 측정하기 1 시간 전에 ICR mice에 경구투여하였다. 대조군은 동일한 양의 10% Tween80 수용액을 투여하였고 양성대조군으로 buspirone 2 mg/kg을 투여하였다. Elevated plus-maze test에서 quercetin을 단회 투여한 결과 5 mg/kg 용량에서 open arm에 머문 시간 및 진입한 횟수의 백분율이 control group과 비교하여 통계적으로 유의성 있게 증가하였다(p<0.
- 최근 보고에 따르면 이러한 우울증의 발병과 치료에 해마에서의 neurogenesis가 매우 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 본 연구에서는 CB1 antagonist인 rimonabant와 利氣藥 (이기약)인 해백 (薤白, Allium macrostemon)의 물추추출 (AM-W)의 생쥐에서의 우울증 관련 행동에 대한 효과를 forced swimming test 또는 tail suspension test를 이용하여 확인하였고, 그 행동의 변화와 neurogenesis 간의 상관관계를 분석하였다. Forced swimming test를 실시한 결과, rimonabant의 단회 투여 (10 mg/kg, p.
성능/효과
- AM-W의 항우울 활성의 기전을 확인하기 위하여 BrdU 및 DCX immunohistochemistry assay, BrdU/NeuN multi-labeling 을 이용하여 해마에서의 neurogenesis를 확인하였다. AM-W의 14일 투여에 의해 해마의 치이랑에서의 BrdU포함 세포수 및 DCX-양성 세포수가 모두 대조군과 비교하여 유의성 있게 증가하였고, BrdU/NeuN multi-labeling 시험하여 BrdU와 NeuN이 공존하는 세포의 비율 또한 유의성 있게 증가하였다. 뿐만 아니라 immunohistochemistrty and western blot analysis를 통해서 해마에서 neurogenesis 및 항우울 활성과 관련되어있는 brain-derived neurotrophic factor (BDNF)의 분비가 AM-W에 의해 증가됨이 관찰되었다.
- Elevated plus-maze test에서 quercetin을 단회 투여한 결과 5 mg/kg 용량에서 open arm에 머문 시간 및 진입한 횟수의 백분율이 control group과 비교하여 통계적으로 유의성 있게 증가하였다(p<0.05).
- 본 연구에서는 CB1 antagonist인 rimonabant와 利氣藥 (이기약)인 해백 (薤白, Allium macrostemon)의 물추추출 (AM-W)의 생쥐에서의 우울증 관련 행동에 대한 효과를 forced swimming test 또는 tail suspension test를 이용하여 확인하였고, 그 행동의 변화와 neurogenesis 간의 상관관계를 분석하였다. Forced swimming test를 실시한 결과, rimonabant의 단회 투여 (10 mg/kg, p.o)에 의해서 양성대조군으로 사용한 imipramine (15 mg/kg, i.p.) 수준만큼 유의성 있는 부동시간 (immobility duration)의 감소가 관찰되었다. 그러나 rimonabant를 14일 동안 연속적으로 투여하였을 때 대조군과 비교하여 유의성 있는 부동시간의 감소는 관찰되지 않았다.
- 게다가 open field test 또는 horizontal wire test를 통하여 locomotor activity 및 근육이완이나 진정 등의 부작용이 관찰되지 않았다. 결론적으로, 본 연구의 결과에서 quercetin이 elevated plus-maze와 hole-board test에서 우수한 항불안 작용을 가지며, 이는 GABA 신경계와 관련이 있음을 시사하고 있다.
- Rimonabant의 항우울 활성이 연속 투여에 의해 소실되는 원인을 규명하기 위하여 5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU) 및 doublecortin (DCX) immunohistochemistry assay를 실시하였다. 그 결과, 14일 동안의 rimonabant 투여에 의해서 해마의 치이랑에서의 BrdU포함 세포수는 변화가 없었다. 그러나, 흥미롭게도, 14일 투여 후 rimonabant 1 및 10 mg/kg/day의 용량에서 치이랑에서의 DCX-양성 세포수가 유의성 있게 감소하였다.
- ) 의 단회 투여에 의해 유의성 있는 부동 시간의 감소가 관찰되었다. 또한 AM-W를 14일 간 투여 후 forced swimming test를 실시하여, AM-W(100 or 200 mg/kg, p.o.)의 투여가 용량 의존적으로 부동시간을 감소시킴을 확인하였다. AM-W의 항우울 활성의 기전을 확인하기 위하여 BrdU 및 DCX immunohistochemistry assay, BrdU/NeuN multi-labeling 을 이용하여 해마에서의 neurogenesis를 확인하였다.
- 또한 AM-W의 항우울 활성을 측정한 결과, forced swimming test 및 tail suspension test에서 AM-W (200 mg/kg, p.o.) 의 단회 투여에 의해 유의성 있는 부동 시간의 감소가 관찰되었다. 또한 AM-W를 14일 간 투여 후 forced swimming test를 실시하여, AM-W(100 or 200 mg/kg, p.
- AM-W의 14일 투여에 의해 해마의 치이랑에서의 BrdU포함 세포수 및 DCX-양성 세포수가 모두 대조군과 비교하여 유의성 있게 증가하였고, BrdU/NeuN multi-labeling 시험하여 BrdU와 NeuN이 공존하는 세포의 비율 또한 유의성 있게 증가하였다. 뿐만 아니라 immunohistochemistrty and western blot analysis를 통해서 해마에서 neurogenesis 및 항우울 활성과 관련되어있는 brain-derived neurotrophic factor (BDNF)의 분비가 AM-W에 의해 증가됨이 관찰되었다. 이 결과로 AM-W의 항우울 효과는 BDNF의 분비 또는 neurogenesis 와 관련 되어 나타난다는 사실을 알 수 있다.
- 뿐만 아니라 quercetin과 5-HT1A 및 GABAA 의 antagonist, GABAA-ρ의 agonist를 각각 병용투여후 elevated plus-maze를 실험을 하여 신경계와의 관계를 확인한 결과 quercetin의 항불안 활성이 GABAA-ρ의 agonist인 trans-4-aminocrotonic acid의 병용 투여에 의해 차단되었음을 확인 할 수 있었다.
- 뿐만 아니라 immunohistochemistrty and western blot analysis를 통해서 해마에서 neurogenesis 및 항우울 활성과 관련되어있는 brain-derived neurotrophic factor (BDNF)의 분비가 AM-W에 의해 증가됨이 관찰되었다. 이 결과로 AM-W의 항우울 효과는 BDNF의 분비 또는 neurogenesis 와 관련 되어 나타난다는 사실을 알 수 있다. 따라서 AM-W는 우울증에 대한 치료제로 개발될 수 있을 것이다.
- 그러나, 흥미롭게도, 14일 투여 후 rimonabant 1 및 10 mg/kg/day의 용량에서 치이랑에서의 DCX-양성 세포수가 유의성 있게 감소하였다. 이를 통해서 rimonabant가 치이랑에서의 neurogenesis를 억제하는 것을 확인하였고, rimonabant의 항우울 활성의 소실이 감소된 neurogenesis에 관련되어 있을 것이라 사료된다.
후속연구
- 따라서 AM-W는 우울증에 대한 치료제로 개발될 수 있을 것이다. 본 연구를 통하여, 해마에서의 neurogenesis의 변화가 우울증 양태 혹은 우울증 치료와 밀접한 관련이 있고, 치료의 목표로 연구 가능성에 대하여 시사하는 바가 크다고 사료된다.
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