[논문]바이오시밀러 개발에 필요한 통계방법들에 대한 고찰

강승호; 남주선

doi:10.5351/kjas.2012.25.1.125

바이오시밀러 개발에 필요한 통계방법들에 대한 고찰
Statistical Consideration of the Development of Biosimilar Products 원문보기

응용통계연구 = The Korean journal of applied statistics, v.25 no.1, 2012년, pp.125 - 138

강승호 (연세대학교 응용통계학과) , 남주선 (이화여자대학교 통계학과, 식품의약품안전청 바이오생약국 바이오의약품정책과)

초록
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최근 들어 바이오시밀러에 대한 국내외 관심이 매우 증가하고 있다. 바이오시밀러가 오리지널 생물의약품과 효능과 안전성이 유사함을 보이기 위해서는 최종적으로 임상시험을 수행하여야 한다. 본 논문에서는 이러한 임상시험의 수행과 통계적 분석에 필요한 여러 방법들과 외국의 사례 그리고 관련된 가이드라인들을 살펴볼 것이다.

Recent assessments of the biosimilarity of biologic products have received considerable global attention. A clinical trial should be conducted to assess the biosimilarity of a biosimilar product and a innovator biological product. In this paper we will describe several methods for the implementation...

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

동등성 검정은 두 치료제(treatment) 사이에 임상적으로 의미 있는 차이가 없음을 보이는 것을 목표로 한다. 설명의 편의상 주평가변수가 연속형 변수이고, 시험약과 대조약의 모평균을 각각 µ1과 µ2로 표기하는 경우, 동등성 시험의 귀무가설과 대립가설은 다음처럼 주어진다.
두 번째는 바이오시밀러와 오리지널 생물의약품의 유사성을 평가하는데 사용될 수 있는 적절한 임상시험 디자인에 대한 연구이다. Chow 등 (2010)은 매우 흥미로운 두 가지 디자인을 제안하였다.
그 후 EMEA 가이드라인에 의하면, 비임상시험, PK/PD 시험, 효능과 안전성을 확인하는 임상시험이 순서대로 실시되어야 한다. 본 논문에서는 임상시험에서 발생하는 통계적 이슈들을 중점적으로 살펴볼 것이다.

가설 설정

study XM02-03-INT와 study XM02-04-INT는 위약군 없이 시험군과 대조군만을 비교한 반면, study XM02-02-INT에는 추가로 위약군까지 포함되어 있다. study XM02-02-INT에 더 많은 통계적 이슈들이 포함되어 있으므로, 본 논문에서는 study XM02-02-INT만을 살펴볼 것이다.

제안 방법

(1)에 제시된 가설에서는 동등성을 평가하는 방법으로 두 모평균의 차이가 일정한 범위 안에 들어오는 것을 사용하였다. 모평균은 적률(moment)의 한 예이므로 이러한 방법은 moment-based method라고 불린다.
넷째, “약물투여자 일지”라고 불리는 별도의 문서에, 약물투여자는 측정한 체온, 혈액샘플 등을 기록하였다.
둘째, 맹검이 해제된 약물투여자가 정확한 약물을 투여하였다. 약물 투여자에게는 IVRS(interactive voice response system)를 통하여 각 피험자가 시험약을 투여 받는지 대조약을 투여 받는지가 알려졌고, 체중에 맞는 약물의 양이 계산되었다.
둘째, 맹검이 해제된 약물투여자가 정확한 약물을 투여하였다. 약물 투여자에게는 IVRS(interactive voice response system)를 통하여 각 피험자가 시험약을 투여 받는지 대조약을 투여 받는지가 알려졌고, 체중에 맞는 약물의 양이 계산되었다.
10개국 52개 센터에서 수행된 다국적 다기관 임상시험이었으며, 시험군, 대조군, 위약군 이렇게 세 그룹에 피험자들이 2 : 2 : 1의 비율로 무작위배정 되었다. 위약에 배정된 피험자는 첫 번째 사이클 후에 시험약 그룹으로 배정되었고, 총 4번의 사이클이 투여되었다. 주평가변수는 첫 번째 사이클 동안 심각한 백혈구 감소증이 지속된 기간(DSN; duration of severe neutropenia)이다.
지금까지 assay sensitivity를 확인하기 위하여 대조약과 위약을 5% 유의수준으로 비교하였고, 그 후에 시험약과 대조약을 5% 유의수준에서 동등성 검정을 수행하였다. 이렇게 5% 유의수준에서 통계적 검정을 여러 번 수행하면 실제로는 유의하지 않음에도 불구하고 우연에 의해 유의한 결과를 얻게 되는 familywise type I error(모든 귀무가설이 참임에도 불구하고 우연에 의해 적어도 하나의 귀무가설을 기각하게 되는 오류)가 5%를 초과하게 됨은 잘 알려진 사실이다 (강승호, 2010, 8.
첫째, ANC를 결정하기 위하여 혈액샘플을 뽑고 체온을 측정한 후에 약물이 투여되었다.

대상 데이터

임상시험 study XM02-02-INT은 유방암 환자들을 대상으로 실시되었다. 10개국 52개 센터에서 수행된 다국적 다기관 임상시험이었으며, 시험군, 대조군, 위약군 이렇게 세 그룹에 피험자들이 2 : 2 : 1의 비율로 무작위배정 되었다. 위약에 배정된 피험자는 첫 번째 사이클 후에 시험약 그룹으로 배정되었고, 총 4번의 사이클이 투여되었다.
per protocol set에 대해 20%의 탈락률을 감안하였을 때, 각 그룹당 총 140명의 피험자를 모집하였다.
본 논문에서 사용할 사례는 2008년 9월 EMEA로부터 바이오시밀러로 판매승인을 받은 Filgrastim Raiopham에 대한 임상시험 사례이다. Filgrastim Raiopham은 암환자들에게 세포독성치료제를 투여 후 종종 발생하는 백혈구 감소증 회복에 사용되는 성장인자(G-CSF; granulocyte colony-stimulating factor)로서, 오리지널 생물의약품은 Amgen의 Neupogen이었다.

성능/효과

또한 EMEA는 생물의약품 복제약은 오리지널 생물의약품과 동일할 수 없으며, 단지 비슷(similar)할 수만 있다고 결론 내렸다. 그래서 EMEA는 생물의약품 복제약, 즉 바이오시밀러(biosimilar)의 승인을 위한 새로운 제도를 마련하였다 (EMEA, 2006a, 2006b).
표 4.1을 보면 시험약과 위약의 차이에 대한 95% 신뢰구간의 상한이 −2.151로서 0보다 작으므로, 시험약의 효능은 5% 유의수준에서 위약보다 우월하다고 결론 내릴 수 있다.

후속연구

그러므로 비열등성 임상시험에서 비열등성 마진을 정하는데 사용한 방법을, 동등성 임상시험에서 동등성 마진의 하한(−∆)을 정하는데 활용해볼 수도 있을 것이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	의약품은 어떻게 구분할 수 있는가?	의약품은 약사법상 사람이나 동물의 질병을 진단·치료·경감·처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구·기계 또는 장치가 아닌 것 또는 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적(藥理學的) 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구·기계 또는 장치가 아닌 것을 의미한다. 이 의약품에는 크게 합성의약품과 생물의약품으로 구분할 수 있는데, 합성의약품은 쉽게 표현하여 우리에게 친숙한 알약이나 캡슐처럼 화학적으로 합성하여 만들어진 약을 말할 수 있다. 반면 생물의약품은 사람이나 다른 생물체에서 유래된 것을 원료 또는 재료로 하여 제조한 의약품으로 보건위생상 특별한 주의가 필요한 의약품을 말하며 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제 등을 포함한다.
	의약품이 의미하는 것은?	의약품은 약사법상 사람이나 동물의 질병을 진단·치료·경감·처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구·기계 또는 장치가 아닌 것 또는 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적(藥理學的) 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구·기계 또는 장치가 아닌 것을 의미한다. 이 의약품에는 크게 합성의약품과 생물의약품으로 구분할 수 있는데, 합성의약품은 쉽게 표현하여 우리에게 친숙한 알약이나 캡슐처럼 화학적으로 합성하여 만들어진 약을 말할 수 있다.
	바이오시밀러는 국내규정에서 어떻게 명명하는가?	또한, 블록버스터의 생물의약품의 특허만료기간이 다가옴에 따라, 국내외 제약업계에서는 생물의약품의 복제약을 개발하고 있으며, 이런 의약품을 바이오시밀러(Biosimilar)라 한다. 이를 국내 규정에서는 동등생물의약품이라 명명하며, 이미 제조판매·수입품목 허가를 받은 품목과 품질 및 비임상·임상적 비교동등성이 입증된 생물의약품으로 정의하고 있다 (식품의약품안전청, 2009). 이미 유럽에서는 특허만료된 생물의약품에 대하여 바이오시밀러가 개발 되어왔으며, 식품의약품안전청 보도자료에 따르면, 유럽에는 이미 14개, 일본은 2개의 바이오시밀러가 허가된 상태이다 (표 1.

참고문헌 (25)

강승호 (2010). , 자유아카데미.
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식품의약품안전청 (2011). 보도자료, , 2011.3.4.
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US FDA (2010). Non-Inferiority Clinical Trials. Draft Guidance.
WHO (2009). Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products.

저자의 다른 논문 :

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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