[논문]결측이 있는 이산형 공변량에 대한 Cox비례위험모형의 패턴-혼합 모델

육태미; 송주원

doi:10.5351/kjas.2012.25.2.279

문제 정의

기존의 연구들은 모두 선택 모델을 가정한 연구이며 Cox 비례위험 회귀모형의 공변량에 결측이 있을 때 패턴-혼합 모델(pattern-mixture model) (Little, 1993)을 이용한 연구는 찾기 힘들다. 본 논문에서는 패턴-혼합 모델을 이용하여 Cox 비례위험 모형을 위한 생존 자료와 결측 메커니즘의 결합분포를 모델화하고, 이 모델을 바탕으로 회귀계수의 추정값을 계산하였다. 또한 다양한 제약을 고려하여 공변량의 결 측이 모수의 추정에 미치는 영향을 살펴보았다.
본 논문에서는 패턴-혼합 모델을 이용하여 Cox 비례위험 모형을 위한 생존 자료와 결측 메커니즘의 결합분포를 모델화하고, 이 모델을 바탕으로 회귀계수의 추정값을 계산하였다. 또한 다양한 제약을 고려하여 공변량의 결 측이 모수의 추정에 미치는 영향을 살펴보았다.
으로 표현되며, 이때 (π, ϕ)는 각각 M의 주변 분포와 M이 주어졌을 때 Z의 조건부 분포의 알려지지 않은 모수를 나타낸다. 이 모델은 결측 메커니즘이 MCAR이 아닌 자료에 대한 유연성 있는 분석이 가능하도록 한다. 패턴이란 자료에서 결측이 발생되어 있는 모양을 나타내는 것으로 개체의 결측지시자 (m_i1, m_i2, .
Kalbfleisch와 Prentice (1980)의 쥐 백혈병 자료에 대하여 패턴-혼합 모형의 분석을 시행하였다. 이 자료는 Fred Hutchinson Cancer Center의 Dr. Robert Nowinski의 연구실에서 진행된 실험 자료로써 유전요인과 바이러스 요인이 백혈병에 걸린 쥐의 생존기간에 미치는 영향에 관한 연구를 목적으로 하고 있다. 자료에는 204마리의 쥐의 생존시간과 중도절단 여부를 포함한 9개 변수가 기록되어 있다.

가설 설정

가장 흔히 고려되는 제약은 ‘완전히 관측된 자료-결측 변수(complete-case missing-variable; CCMV) 제약’으로, 완전 관측인 패턴 P0상의 모수와 모든 불완전하게 관측된 패턴들에서의 식별할 수 있는 모수들이 같다고 가정하고 분석하는 것이다.
먼저, 완전 관측된 패턴 P0상의 분포와 패턴 P1상의 분포가 같다는 CCMV 제약 하에서 패턴 P1의 모형을 설정하고 이 모형 들의 모수를 사용하여 패턴 P1의 결측된 부분을 대체한다. 다음으로 P0과 대체된 P1을 혼합하여 하나의 패턴으로 간주하고, P0과 P1패턴의 자료를 더한 P01상의 분포와 패턴 P2의 분포가 동일하다는 가정 하에 패턴 P2를 위한 모형을 설정하여 결측된 부분을 대체한다. 3개 이상의 변수를 포함한 단조 형태의 자료에서도 이와 유사한 방법으로 확장 시킬 수 있다.
생존시간 ti는 모수 λi = exp(z ′ iβ)인 지수분포에서 생성하고 중도 절단의 분포는 절단이 발생하지 않은 경우와 30% 절단이 발생한 경우의 두 가지 상태를 고려하였다. Cox 비례위험 회귀모형의 공변량들은 이산형 변수 2개가 존재하는 경우를 고려하였고, 첫 번째 공변량은 확률 0.5로 0 또는 1의 값을 갖고 두 공변량들은 서로 오즈비가 9라고 가정 하였다. 표본의 크기는 200개로 정하고 실험을 1000번 반복 시행하였다.
표본의 크기는 200개로 정하고 실험을 1000번 반복 시행하였다. 첫 번째 모의실험은 Z1의 모든 개체가 관측되고 Z2의 50%가 결측인 단조형태를 가정하였고, MCAR과 MAR 2가지 결측자료 메커니즘을 고려하였다. 결측 메커니즘이 MCAR일 때는 완전 임의로 결측을 생성하였고 MAR일 때는 추적(follow-up) 시간이 긴 쪽의 50%를 결측시켰다.

제안 방법

2절에서는 패턴-혼합 모델의 적합을 소개하고 이를 적합하기 위한 몇 가지 제약들과 가정에 대해서 논의하고 3절에서는 Cox 비례위험 회귀모형의 공변량에 결측이 있는 경우 패턴-혼합 모델을 적용하는 분석 방법을 제안한다. 4절에서는 모의실험을 통하여 패턴-혼합 모델의 Cox 비례위험 회귀모형 적용시 민감도 분석의 타당성에 대해 확인하고, 5절에서는 실제 생존 자료에 대하여 패턴-혼합 모델을 적용한 결과를 설명한다.
이때 Cox 비례위험 회귀모형의 공변량이 연속형이라면 관측된 자료가 주어져 있을 때 관측되지 않은 자료의 조건부 분포로 선형 회귀모형 등을 설정 할 수 있고, 만약 공변량이 이산형이라면 로지스틱 회귀모형을 설정하여 예측 확률을 설정 할 수 있다. 본 연구에서는 패턴-혼합 모델 적용 방법은 관측된 자료를 이용하여 제약에 따라 불완전 패턴의 결측된 부분을 예측확률을 통해서 대체하였으나 예측값에 오차 부분을 포함하여서 확률적 대체도 가능하다.
생존시간 ti는 모수 λi = exp(z ′ iβ)인 지수분포에서 생성하고 중도 절단의 분포는 절단이 발생하지 않은 경우와 30% 절단이 발생한 경우의 두 가지 상태를 고려하였다.
Cox 비례위험 회귀모형의 실제 계수 값은 (0, 0), (1, 0), (1, 1), (1, −1), (2, −2)로 변화시켜가며 비교하였다.
예를 들어, 2개의 변수 Z1, Z2가 있는 단조 형태의 자료에서 개체들은 결측 지시자 (0, 0), (0, 1), (1, 1) 중 하나를 갖고 각각 패턴 P0, P1, P2에 속하게 되며 혼합 패턴을 이용 하는 패턴-혼합 모델의 ACMV 제약은 다음과 같은 단계로 진행되어 질 수 있다. 먼저, 완전 관측된 패턴 P0상의 분포와 패턴 P1상의 분포가 같다는 CCMV 제약 하에서 패턴 P1의 모형을 설정하고 이 모형 들의 모수를 사용하여 패턴 P1의 결측된 부분을 대체한다. 다음으로 P0과 대체된 P1을 혼합하여 하나의 패턴으로 간주하고, P0과 P1패턴의 자료를 더한 P01상의 분포와 패턴 P2의 분포가 동일하다는 가정 하에 패턴 P2를 위한 모형을 설정하여 결측된 부분을 대체한다.
5로 0 또는 1의 값을 갖고 두 공변량들은 서로 오즈비가 9라고 가정 하였다. 표본의 크기는 200개로 정하고 실험을 1000번 반복 시행하였다. 첫 번째 모의실험은 Z1의 모든 개체가 관측되고 Z2의 50%가 결측인 단조형태를 가정하였고, MCAR과 MAR 2가지 결측자료 메커니즘을 고려하였다.
첫 번째 모의실험은 Z1의 모든 개체가 관측되고 Z2의 50%가 결측인 단조형태를 가정하였고, MCAR과 MAR 2가지 결측자료 메커니즘을 고려하였다. 결측 메커니즘이 MCAR일 때는 완전 임의로 결측을 생성하였고 MAR일 때는 추적(follow-up) 시간이 긴 쪽의 50%를 결측시켰다. Cox 비례위험 회귀모형의 실제 계수 값은 (0, 0), (1, 0), (1, 1), (1, −1), (2, −2)로 변화시켜가며 비교하였다.
Cox 비례 위험 회귀 모형의 실제 계수 값은 (0, 0), (0, 1), (0, 2), (1, 1), (2, 2), (−1, 1), (−2, 2)로 변화시켜 가며 비교하였다.
두 가지 모의실험을 통해서 완전히 응답된 자료 만에 근거한 분석인 ‘완전자료에 근거한 분석(complete-case; CC) 방법’과 완전히 응답된 자료에 패턴-혼합 모델을 적용한 방법의 Cox 비례 위험 회귀모형의 회귀계수를 결측이 발생하기 전 완전하게 응답된 자료의 회귀계수와 비교하였다.
Cox 비례위험 회귀모형의 실제 계수 값은 (0, 0), (1, 0), (1, 1), (1, −1), (2, −2)로 변화시켜가며 비교하였다. 두 번째 모의실험은 두 개의 공변량에 모두 결측이 있는 경우로써 아래와 같은 확률적 선택 과정에 의해 MAR 가정 하에서 결측을 생성하였다.
자료에는 204마리의 쥐의 생존시간과 중도절단 여부를 포함한 9개 변수가 기록되어 있다. 본 연구에서는 두 개의 공변량 Gpd-1 형질(Z1)과 바이러스 레벨(Z2)을 고려한다. 각 공변량은 상태에 따라 0또는 1의 값을 갖는다.
공변량의 패턴은 두 공변량이 모두 관측인 P0, Z2에만 결측을 가진 P1, Z1에만 결측을 가진 P2 그리고 두 공변량이 모두 결측인 P3로 총 4개의 패턴으로 나눌 수 있다. 각각의 패턴에 100, 1, 75, 28개의 개체가 존재하였으며 패턴-혼합 모형을 설정하고 CCMV 제약과 ACMV 1 제약을 적용하였다.
NPL 방법은 Chen과 Little (1999)이 제안한 모수 추정 방법으로, 결측 메커니즘이 MAR이라는 가정 하에서 비모수적 가능도 함수를 최대화시키는 모수를 추정하는 선택 모델에 근거한 방법이며 공변량이 범주형인 자료에서 좋은 추정치를 제공해준다고 알려져 있다. 패턴 P1에 포함된 개체가 1개이기 때문에 앞에서 제시한 ACMV 1 제약과 ACMV 2 제약이 유사한 결과를 보여주므로 ACMV 1 제약을 적용한 패턴-혼합 방법만을 시행하였다. Cox 회귀분석에서 불완전한 관측 값들을 포함했을 때 Gpd-1형질과 바이러스 레벨이 백혈병에 의한 죽음에 유의한 연관을 보인다고 할수 있다.
이와 같은 결과는 CCMV 제약 하에서의 패턴-혼합 방법에서도 발견되었는데 이는 본 연구에서 고려한 Cox 비례위험 모형에 대한 CCMV 제약 하에서의 모수의 추정 방법에 기인한 것으로 보인다. 일반적인 CCMV 제약 하에서는 완전한 자료의 모수에 근거하여 전체 자료의 모수를 추정하는 데 반하여 본 연구에서는 완전하게 측정된 자료들로부터 추정된 모수를 사용하여 공변량의 결측 값을 대체한 후 대체된 자료를 사용하여 Cox 비례위험 모형의 모수를 추정하는 방법을 고려하였다. 대체를 실시할 때 완전하게 응답된 자료만에 근거한 모수를 사용하지만 대체는 연관된 변수들을 포함하므로 MAR 가정 하에서 실시되어 대체된 자료에 근거한 Cox 비례위험 모형의 모수의 추정치는 CC 방법에 근거한 모수의 추정치보다 나은 결과를 보이는 것으로 나타났다.
한편, 결측 자료 메커니즘이 MCAR이나 MAR일 때, 실제 계수의 절대값이 커질수록 패턴-혼합 방법에서의 모수 추정이 실패하는 경향이 나타났는데 이는 대체를 위해 사용된 공변량과 생존시간의 모형이 실제 Cox 비례위험 모형과 차이가 있기 때문에 일어나는 현상으로 추측된다. 즉, 실제 자료 분석에서 대체 모형을 선택할 때는 결측이 발생한 변수의 형태에 따라 모형을 선택하는데 이산형 공변량에 결측이 발생하였으므로 대체 모형으로 로짓모형을 선택하였고 이 때 연관변수로 생존시점을 포함하고 이를 일반적으로 사용하는 선형 회귀계수를 이용해 추정하였다. 하지만, Cox 비례위험 모형에서 생존시간과 공변량의 연관관계는 비선형이므로 대체모형의 선형 연관성 가정은 실제와 차이가 발생하게 되며 이에 따라 대체모형의 예측에 편향이 발생하는 것으로 파악되었다.
본 연구에서 사용한 Cox 비례위험 모형의 모수추정에 패턴-혼합 모델을 이용하는 것은 특정한 제약 하에서 공변량의 결측된 부분을 대체한다는 의미로 볼 때 베이지안 기법인 MCMC(markov chain monte carlo) 기법을 사용하여 확장하는 것도 가능할 것이다. 또한 결측 메커니즘이 MCAR일 때와 일부 MAR인 상황에서 결측된 개체를 모두 제거하고 완전 관측 상태의 개체로만 분석하는 방법보다 패턴혼합 방법을 적용하여 분석한 결과가 더 나을 수 있음을 보여주고 가정에 따른 추정의 민감도를 평가하였다.

대상 데이터

Robert Nowinski의 연구실에서 진행된 실험 자료로써 유전요인과 바이러스 요인이 백혈병에 걸린 쥐의 생존기간에 미치는 영향에 관한 연구를 목적으로 하고 있다. 자료에는 204마리의 쥐의 생존시간과 중도절단 여부를 포함한 9개 변수가 기록되어 있다. 본 연구에서는 두 개의 공변량 Gpd-1 형질(Z1)과 바이러스 레벨(Z2)을 고려한다.
본 연구의 모의실험은 MCAR과 MAR 가정 하에서 생성된 자료에 대하여 실시하였다. 결측 자료에 대하여 일반적으로 위 두 가정 하에서 분석이 실시되기 때문에 패턴-혼합 모형 하에서 흔히 사용되는 제약들이 MCAR이나 MAR 가정과 유사하게 제안되어 왔으며 이들 가정 하에서의 패턴-혼합 모형의 민감도 분석 결과를 살펴보고 이를 선택모형의 결과와 유사하게 해석하려는 시도였다.

데이터처리

본 연구의 모의실험에서는 다양한 가정 하에서의 패턴-혼합 모형의 추정 결과를 CC 방법의 결과와 비교하였다. CC 방법은 선택모형 하에서 결측자료 메커니즘을 MCAR로 가정한 분석의 결과와 유사한데 결측자료 메커니즘을 MAR 또는 NMAR이라 가정한 후 선택모형을 사용한 추정 결과와 비교를 진행하는 것도 선택모형과 패턴-혼합 모형의 유사성 및 차이점을 파악하는 데 도움이 될 것으로 기대된다.

이론/모형

표 4.2는 두 번째 모의실험 자료에 대하여 단일대체를 실시한 결과로써 자료의 패턴은 결측 지시자가 (0, 0)을 갖는 경우, (0, 1)을 갖는 경우, (1, 0)을 갖는 경우, (1, 1)을 갖는 경우로 나눠지고 패턴-혼합 방법은 CCMV 제약과 두 가지 ACMV 제약에 의해 분석 되었다. 두 공변량 중 한 개의 공변량만결측인 비율은 15.
Kalbfleisch와 Prentice (1980)의 쥐 백혈병 자료에 대하여 패턴-혼합 모형의 분석을 시행하였다. 이 자료는 Fred Hutchinson Cancer Center의 Dr.

성능/효과

결측 자료 메커니즘이 MCAR일 때는 근사 부분가능도(approximate partial likelihood)함수를 최대화 시키는 모수 추정량을 찾는 방법으로 분석할 수 있으며 (Lin과 Ying, 1993), 이 방법은 제한된 공분산 행렬을 가지고 있는 간단하고 일치성 있는 추정량을 구조화 하고 부분가능도 함수를 최대화 시키는 모수 추정량보다 더 효율적이다. 결측자료 메커니즘이 임의결측(MAR)일 때는 비모수적 가능도(non-parametric likelihood; NPL)함수를 최대화 시켜 모수를 추정할 수 있고 (Chen과 Little, 1999), 이 모수 추정량은 관측 상태인 개체만 가지고 분석하는 방법보다 더 효율적인 것으로 나타났다. 또한 결측 자료 메커니즘이 비임의결측(NMAR)일 때는 공변량의 모수적 분포와 결측 메커니즘을 특성화 시킨 후, 몬테카를로 EM(monte carlo EM) 알고리즘을 통해서 모수들을 추정하는 방법이 제안되었다 (Herring 등, 2004).
(a)는 중도절단이 발생하지 않는 경우의 모수추정 결과로서 Z1은 모두 관측 되어 있고 Z2에 50% 결측이 있는 자료에 대한 추정이기 때문에 결측 자료 메커니즘이 MCAR일 때의 Z1에 대응하는 회귀 계수 β1의 추정값은 대부분의 경우 완전 자료의 추정값과 CC 방법과 패턴-혼합 방법에서 모두 비슷하게 추정 되었고 Z2에 대응하는 회귀 계수 β2의 추정값도 CC 방법과 패턴-혼합 방법 모두 완전 자료의 추정값과 유사 하였다.
자료가 일반적인 형태이기 때문에 ACMV 가정을 한 패턴-혼합 방법들이 결측 자료 메커니즘 MAR에 대응한다고 볼 수 없고 그로 인해 실제 계수의 변화에 따라 일정한 결과를 제공하지 않은 것으로 보여진다. 하지만 패턴-혼합 방법에서의 계수 추정값은 실제 계수의 절대값이 커질수록 추정의 정확도가 떨어지며 모수를 과소추정하고 있었고 이는 첫 번째 모의실험에서 확인한 것과 같은 결과이다. CC 방법 또한 결측 메커니즘이 MAR에서는 좋은 결과를 나타내지는 않았다.
결과적으로, 두 개의 이산형 공변량을 포함하는 Cox 비례위험 회귀 모형에서 단조 형태를 따르는 생존 자료는 결측 메커니즘이 MCAR일 때는 CC 방법과 패턴-혼합 방법이 비슷한 성능을 보여주었고 결측 메커니즘이 MAR일 때 CC 방법은 실제 계수값이 (0, 0)일 때를 제외한 대부분 상황에서 정확한 모수 추정에 실패하였고 패턴-혼합 방법이 CC 방법보다 실제 계수 추정값에 유사함을 확인할 수 있었다. 또한, 패턴-혼합 모델을 사용하여 변수와 결측 자료 메커니즘의 결합 분포를 모델화 하는 것은 여러 가지 제약에 따라 다른 추정 결과를 제공해주기 때문에 결측 자료로 인한 모수 추정의 민감도 분석을 가능하게 한다.
그러나 Cox 비례위험 모형을 위한 두 개의 이산형 공변량의 실제 모수의 절대값이 2 이상인 경우에서는 패턴-혼합 방법을 이용한 결측값의 대체는 결과의 신뢰성을 떨어뜨릴 수 있으며, 전체 자료의 크기에 비해 공변량의 결측이 차지하는 비율이 높다면 모수의 추정에 있어서 잘못된 결과를 제공할 수 있다. 모의실험에 의하면 Cox 비례위험 모형의 공변량이 결측을 포함한 자료에 대한 패턴-혼합 모델의 적용은 결측 메커니즘이 MCAR일 때와 일부 MAR인 상황에서 결측된 개체를 모두 제거하고 완전 관측 상태의 개체로만 분석하는 방법보다 패턴-혼합 방법을 적용하여 분석한 결과가 더 나을 수 있음을 보여주고 가정에 따른 모수 추정의 민감도를 평가할 수 있다.
179로 유의하지 않은 것을 볼 수 있다. 또한 CC 방법의 모수 추정값은 NPL 방법과 패턴-혼합 모형의 ACMV 1 제약과 CCMV 제약의 경우보다 분산이 큰 것을 확인할 수 있다. 패턴-혼합 방법의 모수 추정값은 NPL 방법보다 다소 작은 분산을 가지고 있음을 볼 수 있고, ACMV 1 제약과 CCMV 제약의 모수 추정값은 다소 차이가 있으나 각각 p-value가 0.
또한 CC 방법의 모수 추정값은 NPL 방법과 패턴-혼합 모형의 ACMV 1 제약과 CCMV 제약의 경우보다 분산이 큰 것을 확인할 수 있다. 패턴-혼합 방법의 모수 추정값은 NPL 방법보다 다소 작은 분산을 가지고 있음을 볼 수 있고, ACMV 1 제약과 CCMV 제약의 모수 추정값은 다소 차이가 있으나 각각 p-value가 0.005와 0.019로 나타나 두 추정 값 모두 유의수준 5% 하에서 0과 유의하게 다르다. 쥐 백혈병 자료의 패턴은 일반적인 형태로 단조 형태가 아니지만, 패턴 P1에 속하는 개체가 1개로 거의 단조 형태를 보이는 자료라고 말할 수 있기 때문에 ACMV 1 가정이나 CCMV 가정을 준 패턴-혼합 모델에서의 분석이 CC 방법보다 합당 할 것으로 고려된다.
패턴-혼합 모델에서 추정할 수 없는 모수가 존재하는 문제를 해결하기 위한 하나의 대안으로 모델에 CCMV 또는 ACMV 등의 제약을 주는 방법이 있으며, 패턴-혼합 모델은 모델의 오설정(misspecification)에 매우 민감한 것으로 알려져 있다 (Demirtas, 2005). 모의실험을 통해서 Cox 비례위험모형의 제약을 준 패턴-혼합 모델의 적용은 CC 방법과 완전 자료의 모수 추정치의 중간정도의 추정량을 제공하고 있음을 확인하였고 패턴-혼합 모델의 여러 가지 제약에 따라 모수 추정량에 차이가 있음을 보았다. 이는 결측에 의한 모수값의 불확실성을 제시하는 것으로 추정량의 민감도를 의미하며 결측이 있는 공변량에 대한 Cox 비례위험 모형에 대해 CCMV 제약과 여러 가지 ACMV 제약을 설정한 패턴-혼합 모델의 적용은 모수 추정의 민감도 분석을 가능하게 한다.
모의실험의 결과에 따르면 단조 형태의 Cox 비례위험 회귀 모형의 생존 자료에서 결측 메커니즘이 MCAR일 때와 본 연구에서 고려한 추적(follow-up)시간이 긴 쪽의 일부가 결측이 된 MAR 가정에서는 패턴-혼합 방법이 CC(complete- Case) 방법의 회귀계수 추정 값보다 더 나은 성능을 보여주었다. 그리고 비단조 형태인 일반적인 자료의 경우에는 패턴-혼합 방법이 CC 방법보다 더 좋은 결과를 제공해 줄 수 있음을 보았다.
모의실험의 결과에 따르면 단조 형태의 Cox 비례위험 회귀 모형의 생존 자료에서 결측 메커니즘이 MCAR일 때와 본 연구에서 고려한 추적(follow-up)시간이 긴 쪽의 일부가 결측이 된 MAR 가정에서는 패턴-혼합 방법이 CC(complete- Case) 방법의 회귀계수 추정 값보다 더 나은 성능을 보여주었다. 그리고 비단조 형태인 일반적인 자료의 경우에는 패턴-혼합 방법이 CC 방법보다 더 좋은 결과를 제공해 줄 수 있음을 보았다. 이와 같은 결과는 CCMV 제약 하에서의 패턴-혼합 방법에서도 발견되었는데 이는 본 연구에서 고려한 Cox 비례위험 모형에 대한 CCMV 제약 하에서의 모수의 추정 방법에 기인한 것으로 보인다.
일반적인 CCMV 제약 하에서는 완전한 자료의 모수에 근거하여 전체 자료의 모수를 추정하는 데 반하여 본 연구에서는 완전하게 측정된 자료들로부터 추정된 모수를 사용하여 공변량의 결측 값을 대체한 후 대체된 자료를 사용하여 Cox 비례위험 모형의 모수를 추정하는 방법을 고려하였다. 대체를 실시할 때 완전하게 응답된 자료만에 근거한 모수를 사용하지만 대체는 연관된 변수들을 포함하므로 MAR 가정 하에서 실시되어 대체된 자료에 근거한 Cox 비례위험 모형의 모수의 추정치는 CC 방법에 근거한 모수의 추정치보다 나은 결과를 보이는 것으로 나타났다.
한편, 결측 자료 메커니즘이 MCAR이나 MAR일 때, 실제 계수의 절대값이 커질수록 패턴-혼합 방법에서의 모수 추정이 실패하는 경향이 나타났는데 이는 대체를 위해 사용된 공변량과 생존시간의 모형이 실제 Cox 비례위험 모형과 차이가 있기 때문에 일어나는 현상으로 추측된다. 즉, 실제 자료 분석에서 대체 모형을 선택할 때는 결측이 발생한 변수의 형태에 따라 모형을 선택하는데 이산형 공변량에 결측이 발생하였으므로 대체 모형으로 로짓모형을 선택하였고 이 때 연관변수로 생존시점을 포함하고 이를 일반적으로 사용하는 선형 회귀계수를 이용해 추정하였다.

후속연구

하지만, Cox 비례위험 모형에서 생존시간과 공변량의 연관관계는 비선형이므로 대체모형의 선형 연관성 가정은 실제와 차이가 발생하게 되며 이에 따라 대체모형의 예측에 편향이 발생하는 것으로 파악되었다. 이와 같은 문제점은 본 연구에서 고려한 대체모형보다 더 적절한 모형설정으로 해결될 수 있을 것으로 기대한다. 모의실험의 결과에는 제시하지 않았지만 패턴-혼합모델의 다중 대체방법 적용 역시 단순 대체와 유사한 결과를 제공해 주었다.
본 연구에서 사용한 Cox 비례위험 모형의 모수추정에 패턴-혼합 모델을 이용하는 것은 특정한 제약 하에서 공변량의 결측된 부분을 대체한다는 의미로 볼 때 베이지안 기법인 MCMC(markov chain monte carlo) 기법을 사용하여 확장하는 것도 가능할 것이다. 또한 결측 메커니즘이 MCAR일 때와 일부 MAR인 상황에서 결측된 개체를 모두 제거하고 완전 관측 상태의 개체로만 분석하는 방법보다 패턴혼합 방법을 적용하여 분석한 결과가 더 나을 수 있음을 보여주고 가정에 따른 추정의 민감도를 평가하였다.
본 연구의 모의실험에서는 다양한 가정 하에서의 패턴-혼합 모형의 추정 결과를 CC 방법의 결과와 비교하였다. CC 방법은 선택모형 하에서 결측자료 메커니즘을 MCAR로 가정한 분석의 결과와 유사한데 결측자료 메커니즘을 MAR 또는 NMAR이라 가정한 후 선택모형을 사용한 추정 결과와 비교를 진행하는 것도 선택모형과 패턴-혼합 모형의 유사성 및 차이점을 파악하는 데 도움이 될 것으로 기대된다.
결측 자료에 대하여 일반적으로 위 두 가정 하에서 분석이 실시되기 때문에 패턴-혼합 모형 하에서 흔히 사용되는 제약들이 MCAR이나 MAR 가정과 유사하게 제안되어 왔으며 이들 가정 하에서의 패턴-혼합 모형의 민감도 분석 결과를 살펴보고 이를 선택모형의 결과와 유사하게 해석하려는 시도였다. NMAR 가정 하에서 생성된 자료에 대하여 다양한 제약을 고려하고 이 제약들 하에서의 민감도 분석 결과를 비교하는 연구가 추후에 진행되면 민감도 분석 및 결과 해석에 중요한 의미를 지닐 것이다.

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	Cox 비례위험 모형에서 결측이 발생하는 경우에는 무엇이 있는가?	Cox 비례위험 모형에서 결측이 발생하는 경우는 생존시간의 중도절단(censoring)과 공변량에 결측이 있는 두 가지의 경우가 가능하다. 공변량에 결측이 없으나 중도절단에 의해 불완전한 생존 자료의 분석을 위해 부분가능도(partial likelihood) 함수를 최대화 시키는 모수추정량을 찾는 방법이 제안되어져 왔다 (Cox, 1972, 1975).
	결측자료 메커니즘이 비임의결측인 경우 어떤 방법이 제안되었는가?	결측자료 메커니즘이 임의결측(MAR)일 때는 비모수적 가능도(non-parametric likelihood; NPL)함수를 최대화 시켜 모수를 추정할 수 있고 (Chen과 Little, 1999), 이 모수 추정량은 관측 상태인 개체만 가지고 분석하는 방법보다 더 효율적인 것으로 나타났다. 또한 결측 자료 메커니즘이 비임의결측(NMAR)일 때는 공변량의 모수적 분포와 결측 메커니즘을 특성화 시킨 후, 몬테카를로 EM(monte carlo EM) 알고리즘을 통해서 모수들을 추정하는 방법이 제안되었다 (Herring 등, 2004).
	공변량에 결측이 존재한다면 무엇을 고려하여 분석해야하는가?	공변량에 결측이 없으나 중도절단에 의해 불완전한 생존 자료의 분석을 위해 부분가능도(partial likelihood) 함수를 최대화 시키는 모수추정량을 찾는 방법이 제안되어져 왔다 (Cox, 1972, 1975). 공변량에 결측이 존재한다면 Cox의 비례위험 회귀모형의 모수 추정은 중도절단 상태뿐 아니라 결측 자료 메커니즘(missing data mechanism)도 함께 고려하여 분석되어야 한다. 이 결 측자료에 대한 모형은 Cox 비례위험 모형과 결측 자료 메커니즘에 대한 분포의 결합분포로 표현되는데 현재까지 진행되어온 대부분의 연구에서는 변수들과 결측 메커니즘의 결합 분포를 선택 모델(selection model) (Hogan과 Laird, 1997)로 가정하여 분석하는 방법들이 제안되어 왔다.

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[국내논문] 결측이 있는 이산형 공변량에 대한 Cox비례위험모형의 패턴-혼합 모델
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