Objectives : Hippocampus, a region of temporal lobe, plays an important role in the pathogenic mechanisms of brain diseases such as Alzheimer's disease, depression and temporal lobe epilepsy. This research is designed to investigate hippocampal changes after acupuncture stimulation at Shinmun(HT7) u...
Objectives : Hippocampus, a region of temporal lobe, plays an important role in the pathogenic mechanisms of brain diseases such as Alzheimer's disease, depression and temporal lobe epilepsy. This research is designed to investigate hippocampal changes after acupuncture stimulation at Shinmun(HT7) using 2-dimensional gel electrophoresis(2-DE). Methods : On postnatal-day 15, rat pups were randomly devided into Normal(NOR) or HT7 group. All of Pups kept with their mothers for 7 days, but pups in HT7 group received acupuncture stimulation at HT7 daily. On postnatal-day 21, hippocampus of each rat pup was dissceted 30 minutes after last acupuncture stimulation and the protein expressions were investigated using 2-DE. Results : After acupuncture stimulation at HT7, expression of 20 proteins were significantly increased. Succinate semialdehyde dehydrogenase, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase-like, transketolase, aconitate hydratase and phosphoglucomutase-1 were related to glucose methabolism. Eukaryotic initiation factor(eIF) 4A-II, eIF 4A-III, mitochondrial Tu translation elongation factor and chain A of crystal structure of the 70-Kda heat shock cognate protein involve in the protein synthesis in ribosome. Tubulin ${\beta}$-4 chain, tubulin T ${\beta}$-15 and tubulin ${\alpha}$-1B chain comprise cytoskeleton. Glutathione S-transferase(GST) ${\omega}$-1, GST P and GST Yb-3 can reduce oxidative stress. ${\beta}$-soluble N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein attachment protein is required for vesicular transport between the endoplasmic reticulum and the Golgi apparatus, glycerol-3-phosphate dehydrogenase plays a major role in lipid biosynthesis, creatine kinase U-type catalyses the conversion of creatine and consumes adenosine triphosphate to create phosphocreatine and adenosine diphosphate. Platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit alpha and voltage depedent anion-selective channel protein 2 were also increased. Conclusions : The results suggest that acupuncture stimulation at HT7 may enhance glucose and lipid metabolism, protein synthesis, cytoskeletal substance and anti-oxidative stress in hippocampus.
Objectives : Hippocampus, a region of temporal lobe, plays an important role in the pathogenic mechanisms of brain diseases such as Alzheimer's disease, depression and temporal lobe epilepsy. This research is designed to investigate hippocampal changes after acupuncture stimulation at Shinmun(HT7) using 2-dimensional gel electrophoresis(2-DE). Methods : On postnatal-day 15, rat pups were randomly devided into Normal(NOR) or HT7 group. All of Pups kept with their mothers for 7 days, but pups in HT7 group received acupuncture stimulation at HT7 daily. On postnatal-day 21, hippocampus of each rat pup was dissceted 30 minutes after last acupuncture stimulation and the protein expressions were investigated using 2-DE. Results : After acupuncture stimulation at HT7, expression of 20 proteins were significantly increased. Succinate semialdehyde dehydrogenase, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase-like, transketolase, aconitate hydratase and phosphoglucomutase-1 were related to glucose methabolism. Eukaryotic initiation factor(eIF) 4A-II, eIF 4A-III, mitochondrial Tu translation elongation factor and chain A of crystal structure of the 70-Kda heat shock cognate protein involve in the protein synthesis in ribosome. Tubulin ${\beta}$-4 chain, tubulin T ${\beta}$-15 and tubulin ${\alpha}$-1B chain comprise cytoskeleton. Glutathione S-transferase(GST) ${\omega}$-1, GST P and GST Yb-3 can reduce oxidative stress. ${\beta}$-soluble N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein attachment protein is required for vesicular transport between the endoplasmic reticulum and the Golgi apparatus, glycerol-3-phosphate dehydrogenase plays a major role in lipid biosynthesis, creatine kinase U-type catalyses the conversion of creatine and consumes adenosine triphosphate to create phosphocreatine and adenosine diphosphate. Platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit alpha and voltage depedent anion-selective channel protein 2 were also increased. Conclusions : The results suggest that acupuncture stimulation at HT7 may enhance glucose and lipid metabolism, protein synthesis, cytoskeletal substance and anti-oxidative stress in hippocampus.
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문제 정의
이차원 전기영동(2-dimensional electrophoresis; 2-DE)은 프로테오믹스 기법 중 하나로, 단백질이 가진 전하와 분자량의 차이를 이용하여 단백질을 분리하는 방법으로, 1차원적으로 등전점 전기영동(iso electric focusing)을 하여 단백질을 등전점으로 분리한 후, 다시 2차원적으로 SDS-전기영동(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis; SDSPAGE)을 실시하여 등전점이 같은 단백질을 분자량을 기준으로 분리하는 방법이다. 본 연구는 Sprague-Dawley 백서의 神門에 생후 15일부터 7일간 자침한 후 백서의 해마에서 나타나는 단백질의 변화를 프로테오믹스 기법 중 하나인 2-DE를 이용하여 분석하여 유의한 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.
제안 방법
시료는 strip당 200 μg씩 사용하였으며, Multiphore II electrophoresis system(GE Healthcare, 미국)을 이용하여 제조 회사의 사용매뉴얼에 따라 20℃에서 isoelectric focusing(IEF)을 실시하였다. IEF 조건은 150 V에서 3,500 V까지의 도달 시간을 3시간으로 하였으며, 3,500 V에서 26시간 지속되도록 하여 최종적으로 96 kVh가 되도록 설정하였다. SDS-PAGE를 하기 전에 IPG strip을 1% DTT가 포함된 equilibration buffer(50 mM Tris-Cl, pH 6.
0; Bio-Rad, 미국)를 이용하여 실시했다. 각 spot의 정량은 총 유효 spot의 intensity로 평준화하였으며, 두 군을 비교할 때 통계적으로 유의한 발현량 변화를 보여주는 spot을 선정하였다(Fig. 1).
생후 15일 된 어린 백서들을 무작위로 정상군(normal, n=4)과 신문자침군(HT7, n=4)의 두 군으로 나누고, 분리 직후부터 1일 1회 양측 神門에 오전 11시에서 11시 30분 사이에 체중을 잰 후, 백서가 움직이지 않도록 보조실험자가 양손으로 백서의 목덜미와 꼬리를 붙잡고 나서 시술자가 양측 神門에 자침하였다. 자침 방법은 0.
생후 15일 된 어린 백서의 神門에 7일 간 자침한 후 해마 조직을 적출하여 이차원 전기영동을 이용해 분석한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.
시료는 strip당 200 μg씩 사용하였으며, Multiphore II electrophoresis system(GE Healthcare, 미국)을 이용하여 제조 회사의 사용매뉴얼에 따라 20℃에서 isoelectric focusing(IEF)을 실시하였다.
일차 등전점 분리를 위하여 immoblized pH gradient(IPG) strip은 7 M urea, 2 M thiourea, 2% CHAPS, 1% DTT, 1% pharmalyte로 구성된 reswelling 완충용액으로 상온에서 16시간 reswelling하였다. 시료는 strip당 200 μg씩 사용하였으며, Multiphore II electrophoresis system(GE Healthcare, 미국)을 이용하여 제조 회사의 사용매뉴얼에 따라 20℃에서 isoelectric focusing(IEF)을 실시하였다.
자침 방법은 0.18×8 mm 규격의 침(동방침구사, 한국)을 1 mm 깊이로 神門에 자침하고, 2 Hz의 속도로 15초 동안 30회 염전한 후 발침하였다.
순서는 좌측에 먼저 시술한 뒤 우측에 시술하였다. 정상군은 신문자침군과 동일한 스트레스를 받게 하기 위하여 목덜미와 꼬리를 잡고 1분 동안 움직이지 않도록 고정시킨 후 풀어주었다. 모든 백서는 자침 시간 동안을 제외하고는 모두 어미와 함께 생활하였다.
대상 데이터
0 소프트웨어(Bruker Daltonik GmbH, 독일)를 사용하여 얻었다. 단백질은 MASCOT 웹사이트(http://www.matrixscience.com/search_form_select.html)에서 NCBI data-base를 이용하여 분석하였다.
실험동물은 출산을 1주일 앞둔 임신한 암컷 Sprague-Dawley 백서(두열바이오텍, 한국)를 구입하여 이들이 분만한 어린 백서를 사용하였다. 동물들은 한국 실험동물 관리 수칙(Guidelines of the Korean Academy of Medical Sciences)에 따라 실온(22±3℃)에서 12시간씩 낮과 밤이 바뀌는 환경에서 물과 음식(실험동물용 쥐사료, 에그리브랜드 퓨리나코리아, 한국)을 무제한으로 공급해주어 실험기간 동안 스트레스 및 환경의 변화에 따른 영향을 최소화하였다.
데이터처리
의 Prism 5 for Windows 프로그램을 사용하여 실시하였다. 두 군 사이의 단백질 발현의 유의성은 independence t-test를 통하여 검증하였고, p값이 0.05보다 적은 경우 통계적으로 유의성이 있는 것으로 간주하였다.
이론/모형
그리고 15℃에서 15,000 rpm으로 원심 분리하여 상층액을 시료로 사용하였다. 단백질 정량은 Bradford법으로 수행하였다11).
동정한 단백질 spot을 잘라서, 트립신에 50% acetonitrile에 포화-cyano-4-hydroxycinnamic acid를 같은 양을 넣고 0.1% trifloroacetic acid(TFA)와 함께 녹인 후, Fernandez 등13)의 방법에 준하여 MALDI-TOF 분석을 실시하였다. MALDI-TOF-MS spectra는 Flex Analysis 3.
스캔된 이미지로부터 단백질 spot의 발현량 변화를 위한 정량 분석은 PDQuest 소프트웨어(version 7.0; Bio-Rad, 미국)를 이용하여 실시했다. 각 spot의 정량은 총 유효 spot의 intensity로 평준화하였으며, 두 군을 비교할 때 통계적으로 유의한 발현량 변화를 보여주는 spot을 선정하였다(Fig.
7 kVh가 되도록 전개하였다. 이차원 전기영동이 완료된 겔의 단백질은 Oakley 등12)의 방법에 준하여 coomassie brilliant blue로 염색하였으며, 염색된 이차원 겔은 Duoscan T1200 스캐너(AGFA Healthcare, 벨기에)로 스캔하여 저장하였다.
2. 神門 자침으로 인해 증가하는 단백질 중 SSADH, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase-like, transketolase, aconitate hydratase, phosphoglucomutase-1 5종의 단백질은 포도당 대사에 관여하는 단백질이고, eIF-4A2, eIF-4A3, EF-Tu, Hsc 4종의 단백질은 리보솜의 단백질 합성에 관여하며, tubulin β-4 chain, tubulin T β-15, tubulin α-1B chain 3종은 세포 분화시 증가하는 세포 골격 형성 단백질이고, GST P, GST Yb-3, GST ω-1은 항산화 효과를 가지고 있으며, SNAP은 신호 전달과 관련 있고, VDAC2는 미토콘드리아 신호 전달과 관련 있으며, GPDH는 지질 대사에 관여하며, PAF-AH는 PAF로 야기되는 뇌질환의 유발을 억제한다.
생후 15일 된 어린 백서의 神門에 7일간 자침한 후 나타나는 변화를 이차원 전기영동을 통하여 분석한 결과, 20개의 단백질 발현이 유의하게 증가하는 것으로 나타났다. 이 단백질들이 신체 내에서 작용하는 기전에 따라 분류해보면, 포도당 대사와 관련된 단백질이 5종으로 가장 많고 그 다음으로 리보솜의 단백질 합성에 관여하는 인자가 4종, 세포골격에 관련된 단백질이 3종, GST가 3종, 에너지 발생과 관련된 단백질 1종, SNAP 1종, 이온채널 관련 단백질이 1종, 지질 대사 관련 단백질 1종, 혈소판의 활동 관련 인자 1종으로 분류되었다.
생후 15일부터 7일간 神門에 자침을 한 결과, 해마에서 정상군에 비하여 통계적으로 유의하게 변화한 단백질은 총 20개였으며, tubulin β-4 chain, β-soluble N-ethylmaleimide-NSF attachment protein(SNAP), tubulin T β-15, tubulin α-1B chain, eukaryotic initiation factor 4A-II(eIF4A- 2), chain A of crystal structure of the 70-kda heat shock cognate protein(Hsc), glutathione s-transferase(GST) ω-1, cytoplasmic glycerol-3-phosphate dehydrogenase(GPDH), mitochondrial Tu translation elongation factor(EF-Tu), eukaryotic initiation factor 4A-III(eIF4A-3), phosphoglucomutase-1, succinate-semialdehyde dehydrogenase(SSADH), glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase-like, platelet-activating factor acetylhydrolase(PAF-AH) IB subunit alpha, transketolase, mitochondrial aconitate hydratase, GST P, GST Yb-3, voltage dependent anion-selective channel protein 2(VDAC2), mitochondrial creatine kinase U-type였다(Table 1, Fig. 2).
생후 15일 된 어린 백서의 神門에 7일간 자침한 후 나타나는 변화를 이차원 전기영동을 통하여 분석한 결과, 20개의 단백질 발현이 유의하게 증가하는 것으로 나타났다. 이 단백질들이 신체 내에서 작용하는 기전에 따라 분류해보면, 포도당 대사와 관련된 단백질이 5종으로 가장 많고 그 다음으로 리보솜의 단백질 합성에 관여하는 인자가 4종, 세포골격에 관련된 단백질이 3종, GST가 3종, 에너지 발생과 관련된 단백질 1종, SNAP 1종, 이온채널 관련 단백질이 1종, 지질 대사 관련 단백질 1종, 혈소판의 활동 관련 인자 1종으로 분류되었다.
神門 자침으로 인해 증가하는 단백질 중 SSADH, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase-like, transketolase, aconitate hydratase, phosphoglucomutase-1 5종의 단백질은 포도당 대사에 관여하는 단백질이고, eIF-4A2, eIF-4A3, EF-Tu, Hsc 4종의 단백질은 리보솜의 단백질 합성에 관여하며, tubulin β-4 chain, tubulin T β-15, tubulin α-1B chain 3종은 세포 분화시 증가하는 세포 골격 형성 단백질이고, GST P, GST Yb-3, GST ω-1은 항산화 효과를 가지고 있으며, SNAP은 신호 전달과 관련 있고, VDAC2는 미토콘드리아 신호 전달과 관련 있으며, GPDH는 지질 대사에 관여하며, PAF-AH는 PAF로 야기되는 뇌질환의 유발을 억제한다. 이를 종합하면 神門 자침은 해마의 포도당 및 지질 대사, 항산화 효과, 세포의 분화 등을 촉진시키는 것으로 판단된다.
하지만 프로테오믹스 기법을 이용하여 해마에서 나타나는 단백질의 변화를 분석한 결과, 神門 자침은 해마에서 포도당 및 지질 대사, 단백질 합성, 세포 분화, 신호전달물질 분비, 미토콘드리아의 기능에 중요한 역할을 하는 20개 단백질을 증가시켰으며, 발현이 감소된 단백질은 없었다. 이는 神門 자침으로 인해 해마의 포도당 및 지질 대사, 단백질 합성 등 다양한 기능이 활성화되지만, 이러한 변화는 체중 및 행동의 변화는 야기하지 않음을 의미한다.
후속연구
현재까지 뇌에서 세포 분화가 일어나는 곳은 뇌실하층(subventricular zone)과 치상회(dentate gyrus)라는 것이 알려져 있으며, 이 중 치상회는 해마 부위에 존재하게 된다. 실제로 神門 자침이 우울증 동물 모델에서 해마 치상회의 세포 분화를 촉진시킨다는 것9)과 少府 자침이 간질 동물 모델에서 해마 치상회의 세포 분화를 촉진시킨다는18) 연구 결과를 살펴볼 때, 이러한 세포 구조물의 증가는 神門 자침이 해마 치상회의 세포 분화를 촉진시키는 것이기 때문인 것으로 판단되나, 이와 관련한 추가 연구가 필요할 것으로 판단된다.
본 연구는 비경혈 또는 타 경혈에 자침하였을 때의 효과를 비교하지 않았기에, 이러한 변화들이 神門에 자침하였기 때문이 아니라 자침 그 자체의 효과 때문에 나타날 가능성 또한 존재한다. 이 부분에 대해서는 추가 연구가 필요할 것으로 사료된다.
Jeon 등27)이 파킨슨병 동물 모델의 흑질(substantia nigra)에서 陽陵泉(GB34)에 자침하였을 때 NSF 및 EF-Tu가 자침 후 증가된다고 보고한 부분이 본 연구와 일치하였으며, Kim 등28)은 모성 분리 우울증 동물 모델에서 神門 자침 후 시상하부에서 tubulin 및 SNAP 관련 단백질의 변화가 관찰되었다고 보고한 부분이 본 연구 결과와 일치한다. 즉 NSF는 SNAP과 밀접한 관련이 있고, EF-Tu는 tubulin과 밀접한 관계를 가지고 있음을 고려한다면, 침 자극이 tubulin 및 SNAP 단백질과 상당한 관련성이 있을 것으로 판단되며 이에 대해서는 추후 심도있는 연구가 필요하다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
본 연구에서 생후 15일 된 어린 백서의 神門에 7일 간 자침한 후 해마 조직을 적출하여 이차원 전기영동을 이용해 분석한 결과는 어떠한가?
1. 神門 자침은 해마 조직에서 tubulin β-4 chain, SNAP, tubulin T β-15, tubulin α-1B chain, eIF4A-2, Hsc, GST ω-1, cytoplasmic GPDH, EF-Tu, eIF4A-3, phosphoglucomutase-1, SSADH, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase-like, PAF-AH IB subunit alpha, transketolase, mitochondrial aconitate hydratase, GST P, GST Yb-3, VDAC2, mitochondrial creatine kinase U-type 등 20개의 단백질 발현을 유의하게 증가시켰다.
2. 神門 자침으로 인해 증가하는 단백질 중 SSADH, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase-like, transketolase, aconitate hydratase, phosphoglucomutase-1 5종의 단백질은 포도당 대사에 관여하는 단백질이고, eIF-4A2, eIF-4A3, EF-Tu, Hsc 4종의 단백질은 리보솜의 단백질 합성에 관여하며, tubulin β-4 chain, tubulin T β-15, tubulin α-1B chain 3종은 세포 분화시 증가하는 세포 골격 형성 단백질이고, GST P, GST Yb-3, GST ω-1은 항산화 효과를 가지고 있으며, SNAP은 신호 전달과 관련 있고, VDAC2는 미토콘드리아 신호 전달과 관련 있으며, GPDH는 지질 대사에 관여하며, PAF-AH는 PAF로 야기되는 뇌질환의 유발을 억제한다. 이를 종합하면 神門 자침은 해마의 포도당 및 지질 대사, 항산화 효과, 세포의 분화 등을 촉진시키는 것으로 판단된다.
神門(HT7)는 무엇인가?
神門(HT7)은 수소음심경의 원혈이자 자경사혈로, 瘧心煩, 甚欲得冷飮, 惡寒則欲處溫中, 咽乾不嗜食, 心痛數噫, 恐悸, 少氣不足, 手臂寒, 面赤喜笑, 掌中熱而啘, 目黃脇痛, 喘逆身熱, 狂悲狂笑, 嘔血吐血, 振寒上氣, 遺溺失音, 心性痴呆, 健忘, 心積伏梁, 大小人五癇 등을 치료할 수 있는 경혈이다5). 최근 코카인 중독6), 흡연의 금단증상 억제7), 정신적 스트레스8) 등 다양한 질환에 대한 이 경혈의 효능 연구가 진행되고 있으며, 모성 분리 동물 모델을 이용한 우울증 연구에 있어서도 神門 자침이 치상회의 세포 분화를 촉진시키고9), 해마에서 neuropeptide Y를 증가시키는10) 등 모성 분리로 인한 해마의 기능적, 구조적 장애를 회복시키는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
해마는 어떤 부위인가?
해마(hippocampus)는 대뇌변연계의 측두엽에 위치한 조직으로, 학습 및 기억, 감정 및 공격성 등을 담당하는 부위이다1). 많은 뇌질환에서 해마의 변화가 나타나는데, 알츠하이머병의 경우 초기에 해마의 파괴가 나타나며2), 측두엽간질에서는 해마의 경화가 빈번히 나타나고3), 오랜 기간의 스트레스, 외상 후 스트레스 장애, 우울증 등에서도 해마의 기능적, 구조적 이상을 유발한다4).
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