[논문]모집단 약물동태학 방법에 의한 겐타마이신 약물동태에 미치는 환경의 영향

범진필

모집단 약물동태학 방법에 의한 겐타마이신 약물동태에 미치는 환경의 영향
Enviromental Influences on Gentamicin Pharmacokinetics by Using Population Pharmacokinetic Methods 원문보기

약학회지 = Yakhak hoeji, v.56 no.1, 2012년, pp.48 - 54

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Enviromental differences in gentamicin pharmacokinetics by using population pharmacokinetic methods were compared with 20 Korean patients and 24 Korean-American appendicitis patients. Two to six blood specimens were collected from all patients at the following times : just before a regularly scheduled infusion and at 0.5 hour after the end of a 0.5 hour infusion. Nonparametric expected maximum (NPEM) algorithm for population modeling was used. The estimated parameters were the elimination rate constant (K), the slope (KS) of the relationship between K versus creatinine clearance ($C_{cr}$), the apparent volume of distribution (V), the slope (VS) of the relationship between V versus weight, gentamicin clearance (CL) and the slope (CS) of the relationship between CL versus $C_{cr}$ and the V. The output includes two marginal probability density function (PDF), means, medians, modes, variance and CV%. The mean K (KS) were $0.402{\pm}0.129\;h^{-1}(0.00486{\pm}0.00197\;[h{\cdot}ml/min/1.73\;m^2]^{-1})$ and $0.411{\pm}0.135\;h^{-1}(0.00475{\pm}0.00180\;[h{\cdot}ml/min/1.73\;m^2]^{-1})$ for Korean and Korean-American populations, respectively. The mean V (VS) were not different at $14.3{\pm}3.6l(0.241{\pm}0.0511l/kg)$ and $15.1{\pm}3.84l(0.239{\pm}0.0492l/kg)$ for Korean and Korean-American populations, respectively (p>0.2). The mean CL (CS) were $5.68{\pm}1.69l/h(0.0714{\pm}0.0222l/kg[h{\cdot}ml/min/1.73\;m^2])$ and $5.70{\pm}1.77l/h(0.0701{\pm}0.0215l/kg[h{\cdot}ml/min/1.73\;m^2])$ for Korean and Korean-American populations, respectively. There were no enviromental differences in gentamicin pharmacokinetics between Korean and Korean-American appendicitis patients.

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문제 정의

모집단 약물동태학의 목적은 어떤 환자의 모집단(population)에서 표본을 추출하여, 그 환자집단의 특성을 갖는 약물동태학적 변수를 찾아, 그 환자집단의 개개인에 대한 투여계획을 설정하여 보다 효과적이고 합리적으로 치료하는 데 있다.^1,2) 이 모집단 약물동태학을 모델화하는 대표적인 방법에는 표준 2단계 (standard two-stage; STS)법,³⁾ 모수적 비선형 혼합효과 모델화(nonlinear mixed effect modeling; NONMEM)법,^4-7) 비모수적 최우도(nonparametric maximum likelihood; NPML)법^8,9) 및 비모수적 기대최대치(nonparametric expected maximum; NPEM) 법^10-12) 등이 있다.

제안 방법

Jelliffe 등¹⁵⁾이 개발한 USC*PACK PC 프로그램내의 PASTRX 프로그램에서 정리한 후, NPEM 프로그램으로 분석하였다. 1-콤파트멘트 모델을 위한 모집단 약물동태학적 변수는 2개의 변수를 사용한 4가지 방법으로 하였다.
NPEM 분석으로 구한 모집단 약물동태학적 변수를 사용하여 각 환자를 Bayesian분석을 하였다. 이 분석은 USC*PACK PC 프로그램내의 Bayesian 방법을 사용하였다.
peak 농도가 5~8 mg/l 그리고 trough 농도가 <2 mg/l을 범위를 벗어났을 때, 다시 다음 식에 의해 구한 변수를 이용해 유지용량을 재결정하여 투여하고, 24시간 후 peak와 trough 농도를 측정하였다.
검량곡선은 0, 0.5, 1.5, 3.0, 6.0, 10.0 μg/ml에 해당하는 농도를 위의 방법과 동일하게 미리 반복 측정하여 TDX-FLX 분석기 내에 저장하였다.
검체 carousel를 선택하여 검체 catridge와 cuvett를 준비한 후, 환자의 혈청을 각각 200 μl씩 거품이 생기지 않도록 catridge에 넣었다.
겐타마이신 투여 24시간 후 등속주입 하기 직전(trough)과 30분 동안 주입하고 30분 후(peak)에 혈액을 채취하였다. peak 농도가 5~8 mg/l 그리고 trough 농도가 <2 mg/l을 범위를 벗어났을 때, 다시 다음 식에 의해 구한 변수를 이용해 유지용량을 재결정하여 투여하고, 24시간 후 peak와 trough 농도를 측정하였다.
넷째, CL 과 Ccr 및 V의 상관비(CS, CL=CS×Ccr+CI/V)와 VS을 분석하였다.
둘째, K와 크레아티닌 클리어란스(Ccr)의 상관비(KS, K=KS×Ccr+KI)와 체중(WT)과 V와 상관비(VS, V=VS×WT)를 분석하였다.
본 연구에서는 한국인과 재미동포 충수돌기염 수술환자의 Bayesian 분석을 위한 모집단 약물동태학적 변수를 이 NPEM방법을 이용하여 찾아서 투여계획에 이용하며 또한 두 집단의 환경적 차이를 비교하였다. 약물동태학의 인종 간에 차이에 대한 연구가 많은 약물에서 보고되어 있으나 대부분 간에서 대사되어 지는 제제였다.
분석오차는 겐타마이신 농도(C)에 대한 표준편차(SD)의 다음 다항식에 의해 분석오차의 양상을 알 수 있으며, 각 혈중도에 분산(SD²)의 역수로 가중치를 줌으로써¹⁴⁾ 정확한 약물동태학적 변수의 모델화를 할 수 있었다.
00693 h^-1로 고정하였다. 셋째, 겐타마이신 클리어란스(CL)와 V를 분석하였다. 넷째, CL 과 C_cr 및 V의 상관비(CS, CL=CS×C_cr+CI/V)와 VS을 분석하였다.
검체 carousel를 선택하여 검체 catridge와 cuvett를 준비한 후, 환자의 혈청을 각각 200 μl씩 거품이 생기지 않도록 catridge에 넣었다. 여기에 TDX-FLX wedge시약인 겐타마이신 항혈청, 겐타마이신 fluorescence tracer, 단백질 안정화 및 유화제을 넣어 fluorescence polarization을 측정하였다. 검량곡선은 0, 0.
겐타마이신은 그람음성 감염증에 전세계적으로 폭넓게 사용되는 아미노배당체 항생제¹³⁾로 신장 및 청각장애 등의 부작용으로 빈번하게 나타나는 약물이다. 저자는 NPEM 방법을 사용하여 한국인과 재미동포 충수돌기염 수술환자에서 겐타마이신의 모집단 약물동태학적 변수를 찾아 투여계획에 이용하며 또한 두 집단의 환경적 차이가 약물동태학적 변수에 영향을 주었는지를 비교하였다.
첫째, 소실속도상수(K)와 겉보기 분포용적(V)을 분석하였다. 둘째, K와 크레아티닌 클리어란스(C_cr)의 상관비(KS, K=KS×C_cr+KI)와 체중(WT)과 V와 상관비(VS, V=VS×WT)를 분석하였다.
충수돌기염 수술 직후 겐타마이신을 8시간 간격으로 병용투여 하였다. 환자 개개인의 겐타마이신의 초기용량(loading dose, LD)은 다음 식에 의해 투여하였으며
측정된 환자의 혈중농도(C_obs)와 모델 fitting한 후 농도(C_mod) 그리고 모집단 약물동태학 변수(P_pop)와 모델 fitting한 변수(P_mod)의 차에 자승을 그 분산(SD²)값으로 나누었을 때 합이 최소가 될 때의 변수를 찾는다.

대상 데이터

조선대학교병원과 광주기독병원에 입원한 한국인(남성 14, 여성 6) 충수돌기염 수술환자와 남가주대학교(University of Southern California; USC) 병원에 입원한 재미동포(남성 16, 여성 8) 충수돌기염 수술환자를 대상으로 하였다. 모든 실험 대상자는 겐타마이신 투여 전에 혈청 크레아티닌치를 측정하여 정상 신기능이 아니거나 체중이 40 kg 이하이거나 패혈증 등 특별한 감염이 있는 환자는 실험에서 제외시켰다.

데이터처리

두 변수간의 차이는 Student's t-test로 검정하였으며 환자 특성은 Wilcoxon rank sum test을 사용하여 p값이 0.05보다 적을 때 유의차가 있는 것으로 처리하였다.
001보다 적어질 때까지 최대 100주기가 주어졌으며, 이 로그-우도치가 적을수록 이론적 모형이 제시하는 가능성과 실제 자료가 가지는 가능성의 차이는 적어진다. 분석결과는 2차원적으로 두 변수의 크기를 주변(marginal) 확률밀도함수(probability density functions; PDFs)로 표현하였으며, 또한 각 변수의 평균값(means), 중앙값(medians), 최빈값(mode), 표준편차(S.D), 변이계수(coefficient of variation; CV%) 및 상관계수(correlation coefficient) 값을 나타내주었다.
환자의 각 혈중농도를 포함한 이상의 모든 임상정보가 Roger W. Jelliffe 등¹⁵⁾이 개발한 USC*PACK PC 프로그램내의 PASTRX 프로그램에서 정리한 후, NPEM 프로그램으로 분석하였다. 1-콤파트멘트 모델을 위한 모집단 약물동태학적 변수는 2개의 변수를 사용한 4가지 방법으로 하였다.

이론/모형

NPEM 분석으로 구한 모집단 약물동태학적 변수를 사용하여 각 환자를 Bayesian분석을 하였다. 이 분석은 USC*PACK PC 프로그램내의 Bayesian 방법을 사용하였다. Bayesian분석은 다음 식으로 표현된다.
혈중 겐타마이신농도는 fluorescence polarization immunoassay 법으로 TDX-FLX 분석기를 이용하여 신속히 분석하였다. 검체 carousel를 선택하여 검체 catridge와 cuvett를 준비한 후, 환자의 혈청을 각각 200 μl씩 거품이 생기지 않도록 catridge에 넣었다.

성능/효과

20명(여성 6명)의 한국인과 24명(여성 8명)의 재미동포 충수돌기염 수술환자의 특성은 체중은 재미동포가 66.7±9.8 kg으로 한국인 62.1±10.1 kg에 비해 약간 무거웠고, 나이는 한국인이 34.7±10.9세로 재미동포 31.2±9.8세보다 많았으며, 크레아티닌 클리어란스치는 한국인이 87.9±9.8 ml/min/1.73 m2으로 재미동포 96.7±14.0 ml/min/1.73 m2 보다 낮았다.
73 m²)값을 주었다. 분석은 로그-우도(log-likelihood) 함수치가 전 주기와 차이가 0.001보다 적어질 때까지 최대 100주기가 주어졌으며, 이 로그-우도치가 적을수록 이론적 모형이 제시하는 가능성과 실제 자료가 가지는 가능성의 차이는 적어진다. 분석결과는 2차원적으로 두 변수의 크기를 주변(marginal) 확률밀도함수(probability density functions; PDFs)로 표현하였으며, 또한 각 변수의 평균값(means), 중앙값(medians), 최빈값(mode), 표준편차(S.
비모수적 기대최대치(NPEM) 연산방법을 이용한 20명의 한국인 충수돌기염 수술환자와 24명의 재미동포 환자에서 겐타마이신의 모집단 약물동태학을 비교한 결과 평균 K값은 한국인과 재미동포 환자에서 각각 0.402±0.129 h-1 및 0.411±0.135 h-1이었으며, V는 각각 14.3±3.69 l 및 15.1±3.84 l로 유의성 있는 차 (p>0.2)가 없었다.
이 연구에서 한국인과 재미동포 충수돌기염 환자의 새 변수는 KS가 각각 0.00486±0.00197(h · ml/min/1.73 m2)-1과 0.00475±0.00180(h · ml/min/1.73 m2)-1 이었으며, VS는 각각 0.241±0.0511 l/kg과 0.239±0.0492 l/kg이었다.
396이었다. 이상에서 한국인과 재미동포 충수돌기염 환자에서 CL와 V값에는 유의성 있는 차이가 없었다.
242이었다. 이상에서 한국인과 재미동포 충수돌기염 환자에서 CS와 VS값에는 유의성 있는 차이가 없었다.
516이었다. 이상에서 한국인과 재미동포 충수돌기염 환자에서 KS와 VS값에는 유의성 있는 차이가 없었다.
533이었다. 이상에서 한국인과 재미동포 충수돌기염 환자에서 K와 V값에는 유의성 있는 차이가 없었다.
2)가 없었다. 이상에서 한국인과 재미동포 충수돌기염 환자의 환경적 차이가 겐타마이신의 약물동태학적 변수에 유의성 있는 영향을 주지는 못했다.
이상의 결과로부터 NPEM방법으로 한국인과 재미동포 충수돌기염 수술환자에서 겐타마이신의 약물동태학의 차이를 비교한 결과 두 집단의 환경적 차이가 약물동태학적 변수에 유의성 있는 영향을 주지는 못했다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	환자간의 개체차에는 어떤것이 있는가?	임상에서 환자 개개인에 대해 투여설계를 해야하는 이유는 환자간의 개체차가 있기 때문이다. 즉 나이, 체중, 신장 및 성별이 다르며, 신 및 간장 기능의 차이가 있으며 또한 흡연, 음주, 식사등 차이가 있다. 이러한 개체차는 한국인과 미국에서 사는 재미 동포의 경우, 두 집단의 다른 환경이 또한 영향을 줄 수 있다.
	임상에서 환자 개개인에 대해 투여설계를 해야하는 이유는?	임상에서 환자 개개인에 대해 투여설계를 해야하는 이유는 환자간의 개체차가 있기 때문이다. 즉 나이, 체중, 신장 및 성별이 다르며, 신 및 간장 기능의 차이가 있으며 또한 흡연, 음주, 식사등 차이가 있다.
	임상약물동태학에서 우리나라에서는 무엇을 이용하는가?	임상약물동태학(clinical pharmacokinetic consultation service)에서 환자 개개인에 대한 투여계획을 위해 우리나라에서는 Bayesian 약물동태학 프로그램이 주로 이용되고 있으나, 이 Bayesian법을 위한 모집단 약물동태학적 변수로 외국인의 변수를 많이 사용하고 있다. 겐타마이신은 그람음성 감염증에 전세계적으로 폭넓게 사용되는 아미노배당체 항생제13)로 신장 및 청각장애 등의 부작용으로 빈번하게 나타나는 약물이다.

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용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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