[논문]향나무 추출물의 항말라리아 효과

이경호; 김병수; 최영호; 이기형

향나무 추출물의 항말라리아 효과
In vitro Anti-malarial Activity of Juniperus Chinensis Extract 원문보기

생약학회지, v.43 no.3 = no.170, 2012년, pp.239 - 242

이경호 (한국프라임제약) , 김병수 (공주대학교 산업과학대학) , 최영호 (공주대학교 산업과학대학) , 이기형 (공주대학교 산업과학대학)

Abstract ▼ AI-Helper

This study was carried out to investigate the anti-malarial activity of Juniperus chinensis by in vitro and in vivo system using Plasmodium falciparum chloroquine-sensitive(3D7) and P. falciparum chloroquine-resistant(S20) strains. According to cytotoxicty test on NIH 3T3 cell, the ethanol extract(EtOH), ethylacetate(EtOAc) fraction and aqueous fraction possessed significant anti-malarial activity against both 3D7 and S20 strains at non-toxic concentrations(<100 /). In vitro assay, EtOAc fraction showed notable activity against 3D7 and S20 strains of P. falciparum with $IC_{50}$ values of $37{\pm}2{\mu}g/ml$ and $36{\pm}6{\mu}g/ml$. In animal test using P. falciparum infected human erythrocytes, the treatment of EtOAc fraction significantly inhibited parasitaemia in mice in a dose-dependent manner that is parasitaemia of 42%, 34% and 31% in doses of 10 mg/kg, 20 mg/kg and 40 mg/kg, respectively. The study provides data to support the medicinal importance of the J. chinensis.

주제어

AI 본문요약
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제안 방법

In vivo 항말라리아 효과 측정 - C57BL/6 마우스(6주령, 수컷)를 이용한 동물모델에서의 항말라리아 효과는 Soh 등¹⁵⁾의 방법을 응용하여 실시하였다. 즉, P.
In vivo 항말라리아 효과 - In vitro 항말라리아 효과 측정에서 높은 활성을 나타낸 향나무 EtOAc 분획물에 대하여 P. falciparum 감염 적혈구을 접종한 마우스 모델에서 향나무 EtOAc의 활성을 측정하였다. 분획물의 농도는 10 mg/kg, 20 mg/kg 및 40 mg/kg의 농도로 P.
NIH 3T3 섬유모세포는 EMEM Gibco-BRL(Gaithersburg, MD)에 10% fetal bovine serum Gibco-BRL(Gaithersburg, MD)과 penicillin G(25 unit/ml), streptomycin(25 µg/ml)를 첨가하여 사용하였 다.
배양 후 배양액을 버리고, dimethylsulfoxide(DMSO)를 100 µl/well씩 넣어 5분간 실온 방치하여 MTT formazan을 용해한 후, ELISA reader(540 nm)로 MTT의흡광도를 측정하여, 대조군과 비교 조사하였다.
falciparum 감염 적혈구을 접종한 마우스 모델에서 향나무 EtOAc의 활성을 측정하였다. 분획물의 농도는 10 mg/kg, 20 mg/kg 및 40 mg/kg의 농도로 P. falciparum 감염 적혈구 접종 후, 다음 날부터 연속 3회 투여를 하였고 항말라리아 효과를 측정하기 위하여 모든 마우스 개체의 혈액을 시험 4일째, 8일째 및 종료 시점인 12일째에 채혈하여 평가하였다. 시료 투여 종료 다음 날인 4일째에서는 향나무 EtOAc 분획물 전체 농도 및 양성 대조약물인 chloroquine 20 mg/kg에서 유의한 parasitemia을 나타내지는 못하였다.
falciparum 감염시킨 적혈구 세포 1×10⁶ cell을 모든 시험군의 각 마우스의 복강의 주사하였다. 시료는 P. falciparum 감염시킨 적혈구 접종 24시간 후부터 매일 1회씩 총 4회 복강으로 투여하였다. 시료의 용해를 위한 DMSO 농도는 최종 투여 시 1%로 하였으며, 시료의 투여 농도는 1, 10 및 100 mg/kg으로 하였다.
falciparum 감염시킨 적혈구 접종 24시간 후부터 매일 1회씩 총 4회 복강으로 투여하였다. 시료의 용해를 위한 DMSO 농도는 최종 투여 시 1%로 하였으며, 시료의 투여 농도는 1, 10 및 100 mg/kg으로 하였다. 총 시험기간은 12일로 하였으며, parasitemia의 측정은 시료 마지막 투여 다음 날인 4일째, 8일째 및 12일째에 각 개체의 혈액을 꼬리 정맥으로부터 채취하여 측정하였으며, 측정 방법은 in vitro 항말라리아 효과 측정에서와 동일하게 실시하였다.
접종이 완료된 plate는 5% CO₂ 배양기에서 37℃에서 72시간 배양하였다. 시료의 항말라리아 활성은 원충혈증(parasitemia)의 정도로 하였으며, 측정하기 위하여 각 배양 플레이트에서 얇은 혈액필름을 만들고 Giemsa로 염색하였다. 한 개의 혈액필름 당 총 10⁴개의 적혈구를 현미경으로 관찰하였다.
잎과 줄기 10 kg을 세절하여 정제수로 세척 후 30 l의 ethanol을 가하여 70℃의 온도에서 환류조건하에서 12시간 추출을 3회 반복하여 추출 및 감압농축한 후, 동결건조하여 향나무의 추출물(수득량, 590 g)을 수득하였다. 이 EtOH 추출물은 증류수(500 g/10 l)에 녹여, ethylacetate(EtOAc) 동량을 3회 나누어 분획을 하였다. 실험을 위하여 향나무 EtOH 추출물, EtOAC 분획 및 aqueous 분획을 시료로 하였고, 모든 시료는 DMSO에 녹이고 4℃에 보관하여, 본 연구의 시료로 사용하였다.
향나무 추출물 조제 - 향나무는 전남생약농업협동조합(화순, 전남)에서 향나무 잎과 줄기를 구입하였다. 잎과 줄기 10 kg을 세절하여 정제수로 세척 후 30 l의 ethanol을 가하여 70℃의 온도에서 환류조건하에서 12시간 추출을 3회 반복하여 추출 및 감압농축한 후, 동결건조하여 향나무의 추출물(수득량, 590 g)을 수득하였다. 이 EtOH 추출물은 증류수(500 g/10 l)에 녹여, ethylacetate(EtOAc) 동량을 3회 나누어 분획을 하였다.
즉, P. falciparum 감염시킨 적혈구 세포 1×106 cell을 모든 시험군의 각 마우스의 복강의 주사하였다.
즉, 각 well에 1×105 cell을 넣고 24 시간 전배양을 실시한 후, 시료를 농도별(1, 25, 50, 100 µM)로 첨가하여 48시간 배양하였다.
시료의 용해를 위한 DMSO 농도는 최종 투여 시 1%로 하였으며, 시료의 투여 농도는 1, 10 및 100 mg/kg으로 하였다. 총 시험기간은 12일로 하였으며, parasitemia의 측정은 시료 마지막 투여 다음 날인 4일째, 8일째 및 12일째에 각 개체의 혈액을 꼬리 정맥으로부터 채취하여 측정하였으며, 측정 방법은 in vitro 항말라리아 효과 측정에서와 동일하게 실시하였다.
즉, O형 인간 적혈구 세포의 5% 헤마토크리트를 RPMI 1640 배지에 현탁시키고 열로 활성화시킨 10% O형 인간혈청을 보충하였다. 플레이트를 5% CO₂ 배양기에서 37℃에서 배양시키고, 100개 적혈구마다 5개가 원충에 감염될 때까지(5% parasitemia) 배지를 매일 바꾸어 주었다.
In vitro 항말라리아 효과 측정 - 항말라리아 효과 측정을 위하여 chloroquine-sensitive(3D7)¹²⁾ 및 chloroquine-resistant(S20)¹³⁾ strains을 사용하였고, 활성 측정은 Targer와 Jensen의 방법을 변형하여 사용하였다.¹⁴⁾ 즉, 50 µl의 농도별 시료 샘플과 말라리아 원충 10% 함유된 950 µl을 24 well plate의 각 well에 첨가하였다.
향나무 EtOH 추출물, EtOAc 분획물, aqueous(수용액) 분획물 및 양성 대조약물인 chloroquine에 대하여 공히 10 µg/ml, 100 µg/ml 및 500 µg/ml의 농도에서 세포의 생존율을 측정하였다.
세포독성 효과 - 향나무 추출물의 항말라리아 활성을 측정하기에 앞서 HIN 3T3 세포에 대하여 MTT 방법을 이용하여 세포 독성을 측정하였다. 향나무 EtOH 추출물, EtOAc 분획물, aqueous(수용액) 분획물 및 양성 대조약물인 chloroquine에 대하여 공히 10 µg/ml, 100 µg/ml 및 500 µg/ml의 농도에서 세포의 생존율을 측정하였다.

대상 데이터

말라리아 원충의 배양 - 본 실험에 사용된 말라리아 원충인 P. falciparum(ATCC 30932, FCR-3 strain)은 Satayavivad 등의 방법을¹⁰⁾ 변형하여 사용하였다. 즉, O형 인간 적혈구 세포의 5% 헤마토크리트를 RPMI 1640 배지에 현탁시키고 열로 활성화시킨 10% O형 인간혈청을 보충하였다.
세포배양 - 세포독성을 측정하기 위하여 NIH 3T3 섬유모세포(ATCC, CRL1658)을 이용하였다. NIH 3T3 섬유모세포는 EMEM Gibco-BRL(Gaithersburg, MD)에 10% fetal bovine serum Gibco-BRL(Gaithersburg, MD)과 penicillin G(25 unit/ml), streptomycin(25 µg/ml)를 첨가하여 사용하였다.
이 EtOH 추출물은 증류수(500 g/10 l)에 녹여, ethylacetate(EtOAc) 동량을 3회 나누어 분획을 하였다. 실험을 위하여 향나무 EtOH 추출물, EtOAC 분획 및 aqueous 분획을 시료로 하였고, 모든 시료는 DMSO에 녹이고 4℃에 보관하여, 본 연구의 시료로 사용하였다.
시료의 항말라리아 활성은 원충혈증(parasitemia)의 정도로 하였으며, 측정하기 위하여 각 배양 플레이트에서 얇은 혈액필름을 만들고 Giemsa로 염색하였다. 한 개의 혈액필름 당 총 10⁴개의 적혈구를 현미경으로 관찰하였다. 대조 약물군으로는 chloroquine(Sigma)을 사용하였고, 이와 동시에 약물이 없는 대조군도 함께 측정하였으며 모든 데이터는 평균값으로 계산하였다.
향나무 추출물 조제 - 향나무는 전남생약농업협동조합(화순, 전남)에서 향나무 잎과 줄기를 구입하였다. 잎과 줄기 10 kg을 세절하여 정제수로 세척 후 30 l의 ethanol을 가하여 70℃의 온도에서 환류조건하에서 12시간 추출을 3회 반복하여 추출 및 감압농축한 후, 동결건조하여 향나무의 추출물(수득량, 590 g)을 수득하였다.

데이터처리

그룹간의 유의적인 통계차를 분석하기 위하여 p<0.05의 유의수준으로 일원분산분석(one-way ANOVA)을 실시한 후, Duncan의 다중범위 검정법(Duncan’s multiple range test)을 이용하여 사후검증을 하였다.
한 개의 혈액필름 당 총 10⁴개의 적혈구를 현미경으로 관찰하였다. 대조 약물군으로는 chloroquine(Sigma)을 사용하였고, 이와 동시에 약물이 없는 대조군도 함께 측정하였으며 모든 데이터는 평균값으로 계산하였다. 대조군의 parasitemia는 72시간에 4-5%가 되게 조절하였다.
통계 분석 - 실험 결과의 통계분석은 SPSS 프로그램을 이용하여 평균 및 표준편차를 구하였다. 그룹간의 유의적인 통계차를 분석하기 위하여 p<0.

이론/모형

세포 독성 측정 - 세포 독성은 Mosmann의 MTT 방법¹¹⁾에 의하여 실시하였다. 즉, 각 well에 1×10⁵cell을 넣고 24 시간 전배양을 실시한 후, 시료를 농도별(1, 25, 50, 100 µM)로 첨가하여 48시간 배양하였다.

성능/효과

p>말라리아는 아메리카, 아시아, 아프리카의 열대 및 아열대 지역에서 흔하게 발견되는 감염성 질환으로서 매년 4~9억명이 감염되어 이 가운데 1~3백만명이 사망하는 매우 위험한 질환이다.¹⁾ 인간의 말라리아는 Plasmodium falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax 등에 의해 발병되는데, 이 가운데에서 특히 P. falciparum이 가장 중요한 발명원인이 되며 이 원충에 의한 감염이 전체의 약 80%를 차지하고 사망자의 약 90%가 이 원충에 의한 것으로 보고되어 있다.²⁾ P.
morbifera의 항말라리아 활성성분으로는 oleifolisides B와 dendropanoxide이 보고되었다. ¹⁷⁾D. rubra에 대한 항말라리아 활성으로는 성분에 대한 분석은 되지 않았으며 dichloromethane 및 ethylacetate 추출물에서 chloroquine resistant P. falciparum에 대하여 억제효과를 나타내었다.¹⁸⁾ U.
falciparum이 가장 중요한 발명원인이 되며 이 원충에 의한 감염이 전체의 약 80%를 차지하고 사망자의 약 90%가 이 원충에 의한 것으로 보고되어 있다.²⁾ P. falciparum에 의해 발병되는 말라리아를 치료하는 최초의 치료약은 Cinchona tree를 이용한데서 비롯되었으며 이 나무에 함유된 quinine 성분이 말라리아에 매우 강한 치료 효과가 있음이 알려졌다. 1944년 quinine의 화학적 합성이 보고된 이후, 여러 가지 종류의 다양한 항말라리아 약물이 합성³⁾되었는데 대표적으로 chloroquine과 그 유도체들이 현재까지 유용한 약물로 임상에서 사용되고 있다.
향나무 EtOAc 분획물의 농도 의존적인 parasitemia 변화율은 시험 8일째에서 가장 잘 나타났고, EtOAc 분획물 40 mg/ kg 처리 농도에서 31% parasitemia을 나타내어 시험에 사용된 모든 시료에서 가장 좋은 효과를 나타내었다. 20 mg/kg의 동일한 농도로 처리된 향나무 EtOAc 분획물과 양성 대조약물인 chloroquine은 각각 34% 및 38%의 parasitemia가 관찰되어 양성 대조약물 대비 향나무 EtOAc 분획물이 효과가 높게 나타났다.
향나무에 대한 antimalarial activity에 대한 논문은 보고된 적은 없는 것으로 조사되었으나, 향나무의 essential oil 성분에 의한 진드기 억제에 대한 효과가 보고된 적이 있다.⁹⁾따라서 본 연구에서는 향나무의 추출물에서 항말라리아에 대한 효과가 있는지를 유기용매로 추출 및 분획하여 시험한 결과, 항말라리아 원충에 대하여 활성을 나타내는 것을 확인하였다.
향나무 EtOH 추출물, EtOAc 분획물, aqueous(수용액) 분획물 및 양성 대조약물인 chloroquine에 대하여 공히 10 µg/ml, 100 µg/ml 및 500 µg/ml의 농도에서 세포의 생존율을 측정하였다. Table I에서 보는 바와 같이, 향나무 EtOH 추출물, EtOAc 분획물 및 수용액 분획물에 대하여 각각의 세포 생존율에 대하여 농도에 따른 생존율의 저하는 유의하게 나타났으나, 시험 농도 구간에서 50% 이하의 강한 생존율 저해는 나타내지는 않았다. 10 µg/ml의 농도에서는 양성 대조약물인 chloroquine 을 포함한 모든 시험물질에서 생존율에 대한 변화가 관찰되지 않았으나, 100 µg/ml 및 500 µg/ml농도에서는 수용액 분획물을 제외하고 나머지 시험물질에서는 생존율에 변화를 나타내기 시작하였다.
falciparum 감염 적혈구 접종 후, 다음 날부터 연속 3회 투여를 하였고 항말라리아 효과를 측정하기 위하여 모든 마우스 개체의 혈액을 시험 4일째, 8일째 및 종료 시점인 12일째에 채혈하여 평가하였다. 시료 투여 종료 다음 날인 4일째에서는 향나무 EtOAc 분획물 전체 농도 및 양성 대조약물인 chloroquine 20 mg/kg에서 유의한 parasitemia을 나타내지는 못하였다. 시험 8일째에서는 대조군 및 시료 처리군에 유의차 효능 차이를 나타내었다.
즉, EtOH 추출물의 IC50 값은 P. falciparum 3D7 및 P. falciparum S20 각각에 대하여 59±4 µg/ml 및 58±5 µg/ml을 나타내었고, EtOAc 분획물은 각각 37±2 µg/ml 및 36±6 µg/ml을 나타내었다.
시험 8일째에서는 대조군 및 시료 처리군에 유의차 효능 차이를 나타내었다. 즉, 대조군의 parasitemia 관찰율은 48%, 양성 대조약물인 chloroquine은 38%, 향나무 EtOAc 분획물 10 mg/kg은 42%, 향나무 EtOAc 분획물 20 mg/kg은 34% 및 향나무 EtOAc 분획물 40 mg/kg은 31%를 나타내었다. 향나무 EtOAc 분획물의 농도 의존적인 parasitemia 변화율은 시험 8일째에서 가장 잘 나타났고, EtOAc 분획물 40 mg/ kg 처리 농도에서 31% parasitemia을 나타내어 시험에 사용된 모든 시료에서 가장 좋은 효과를 나타내었다.
한편, 양성 대조약물인 chloroquine의 IC50 값은 P. falciparum 3D7 및 P. falciparum S20 각각에 대하여 25±6 µg/ml 및 41±5 µg/ml을 나타내어 확연하게 chloroquine에 대한 약물 감수성 및 저항성의 차이를 볼 수 있었다.
즉, 대조군의 parasitemia 관찰율은 48%, 양성 대조약물인 chloroquine은 38%, 향나무 EtOAc 분획물 10 mg/kg은 42%, 향나무 EtOAc 분획물 20 mg/kg은 34% 및 향나무 EtOAc 분획물 40 mg/kg은 31%를 나타내었다. 향나무 EtOAc 분획물의 농도 의존적인 parasitemia 변화율은 시험 8일째에서 가장 잘 나타났고, EtOAc 분획물 40 mg/ kg 처리 농도에서 31% parasitemia을 나타내어 시험에 사용된 모든 시료에서 가장 좋은 효과를 나타내었다. 20 mg/kg의 동일한 농도로 처리된 향나무 EtOAc 분획물과 양성 대조약물인 chloroquine은 각각 34% 및 38%의 parasitemia가 관찰되어 양성 대조약물 대비 향나무 EtOAc 분획물이 효과가 높게 나타났다.

후속연구

따라서 본 연구에서도 향나무의 EtOAc 분획의 성분에서 항말라리아 효과를 나타내어 기존에 보고된 flavonoid류, triterpenoid류 및 phenylpropenoid류 중의 성분일 가능성이 있으며, 또한 양성 대조약물인 chloroquine 대비 용매 분획 단계에서 동등 이상의 효과를 나타내어 추가적인 분리 정제가 실시될 경우, 효과적인 약물 개발의 가능성이 있다고 판단된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	향나무의 생리활성을 나타내는 성분은 무엇인가?	향나무(Juniperus chinensis)는 측백나무과(Cupressaceae)에 속하는 상록수로서 한국, 일본 및 중국 등의 아시아 지역에 분포되어 있으며, 최근에 알려진 향나무의 생리활성효과로는 항산화, 항암 및 항비만 효과가 알려져 있다.6-8) 이러한 생리활성을 나타내는 성분으로는 cedrol, quercetin, isoquercetin, naringenin, taxifolin, aromadendrin, deoxypodophyllotxin, catechin, epicatechin, myricitrin 및 hinokiflavone 등이 알려져 있다. 향나무에 대한 antimalarial activity에 대한 논문은 보고된 적은 없는 것으로 조사되었으나, 향나무의 essential oil 성분에의한 진드기 억제에 대한 효과가 보고된 적이 있다.
	현재까지 항말라리아 효과가 있는 것으로 보고된 천연물은 무엇인가?	현재까지 항말라리아 효과가 있는 것으로 보고된 천연물로는 Caesalpinia pluviosa,16) Dendropanax morbifera,17) Diospyros rubra18) 및 Uvariodendron pycnophyllum19)등이 알려져 있다. C.
	P. falciparum에 의해 발병되는 말라리아를 치료하는 최초의 치료 약은 어떤 나무의 성분을 이용했는가?	2) P. falciparum에 의해 발병되는 말라리아를 치료하는 최초의 치료약은 Cinchona tree 를 이용한데서 비롯되었으며 이 나무에 함유된 quinine 성분이 말라리아에 매우 강한 치료 효과가 있음이 알려졌다. 1944년 quinine의 화학적 합성이 보고된 이후, 여러 가지 종류의 다양한 항말라리아 약물이 합성3) 되었는데 대표적으로 chloroquine과 그 유도체들이 현재까지 유용한 약물로 임상에서 사용되고 있다.

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Bero, J., Frederich, M. and Quentin-Leclercq, J. (2009) Antimalarial compounds isolated from plants used in traditional medicine. J. Pharm. Pharmacol. 61: 1401-1433.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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