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문제 정의
- 이에 본 연구에서는 1형 양극성 장애 환자를 대상으로 LTA+252A/G 유전자 단일염기 다형성과 질병 감수성과의 관련성을 평가하고 양극성 장애 환자 중 정신병적 증상을 동반한 환자군과 정신병적 증상을 동반하지 않은 환자군 사이에 유전학적 배경에도 차이가 있는지 평가하고자 하였다.
가설 설정
- 26) LTA +252G 대립형질은 유럽의 백인에서 보다 한국인에서 빈도가 더 높게 나타나는데 이는 인종마다 면역유전학적 배경의 차이가 존재함을 시사한다.34) LTA +252A/G 유전자 다형성과 LTA 유전자 발현과의 관계는 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 흔히 LTA +252A/A는 TNF hyperproducer, LTA +252A/G는 TNF moderate producer, LTA +252G는 TNF normoproducer로 알려져 있지만35) 이와 상반되는 결과가 보고되기도 하였다.
제안 방법
- 그 변이는 LTA 유전자의 첫번째 intron부위에 해당하는 +252번째 염기에 위치하고 있으며 이 부분이 NcoI 제한 효소에 의해 인식된다. LTA 유전자 부위 중 Messer 등이 고안한대로 NcoI 제한 효소에 절단 부위를 포함하는 primer(forward primer : 5-CCGTGCTTCGTGCTTTGG ACTA-3, reverse primer : 5-AGAGCTGGTGGGACATG TCTG-3)를 사용하였다.8)26) 추출된 DNA 2 µL에 10 × PCR buffer(100 mM Tris-HCl pH 8.
- 2 µL (5 U/µL), 그리고 10 µL의 2차 증류수가 추가된 혼합액 18 µL를 가하여 총 20 µL로 만들었다. 이 혼합액을 thermal cycler(GeneAmp PCR System 9600, Perkin Elmer, Norwalk, Conn.)로 93.5℃에서 1분간 denaturation, 65℃에서 30초간 annealing, 72℃에서 2분간 extension시키는 과정을 10회 반복한 후, 93.5℃에서 1분간 denaturation, 62℃에서 30초간 annealing, 72℃에서 2분간 extension시키는 과정을 다시 25회 반복하여 유전자 증폭을 시행하였다. 증폭된 DNA(PCR product) 5 µL와 NcoI(Boehringer Mannheim, Germany) 0.
- 증폭된 DNA(PCR product) 5 µL와 NcoI(Boehringer Mannheim, Germany) 0.5 U을 37℃에서 2시간 반응시킨 후 ethidium bromide가 포함된 1.5% agarose gel에서 전기 영동하여 DNA 띠의 위치를 관찰 하였다.
대상 데이터
- 가톨릭대학교 여의도 성모병원에 입원한 환자들 중 정신건강의학과 전문의에 의한 임상 면담과 경과 관찰 그리고 가족이 제공한 임상 정보를 바탕으로 정신장애 진단 및 통계편람 4판23)의 진단기준(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-4th edition)에 준하여 1형 양극성 장애로 진단받은 환자를 대상으로 하였다. 입원 당시의 기분 삽화에 동반된 정신병적 증상 유무를 기준으로 하여 정신병적 증상이 동반되거나 동반되지 않은 경우 모두를 포함하였다.
- 대상 환자와 정상 대조군의 전주정맥에서 헤파린 처리된 진공시험관(Becton Dickinson Vacutainer Systems, Rutherford, NJ, USA)을 사용하여 10 mL의 말초정맥혈을 채취하였다. 임파구는 Ficoll-Paque(Pharmacia, Uppsala, Sweden) 비등 차용액에서 분리하여 1 × 106개/mL 밀도가 되도록 완충용액에 현탁하였다.
- 환청과 환시, 망상 중 한 가지 이상의 증상을 보일 경우 정신병적 증상이 있는 것으로 간주하였다. 이들 중 신경계 질환이나 내분비 장애, 자가 면역 질환, 동반 정신 질환이나 성격 장애 및 약물 남용의 병력이 있는 환자를 제외한 114명을 환자군으로 선정하였다.
- 정상 대조군은 가톨릭 조혈모세포 정보은행에서 보유하고 있는 정신과적 질환의 병력이 없는 정상 한국인 202명의 자료를 이용하였다. 모든 대상자들은 본 연구의 목적과 과정에 대한 전반적인 설명을 들은 후 서면 동의를 하였다.
데이터처리
- 1형 양극성 장애 환자와 정상대조군 사이의 LTA +252A/G 다형태의 유전자형과 대립유전자 빈도 차이를 분석하기 위하여 χ2 검정을 이용하였고 χ2 검정의 기준이 충족되지 않는 경우에는 Fisher’s exact test를 이용하였다.
- 05로 하였다. 두 대립 유전자 사이의 차이를 알아내기 위한 표본 검증력은 알파 값 0.05 양측검정을 사용하여 계산하였다. 본 연구의 표본은 검증력 분석 상 OR = 2.
- 1형 양극성 장애 환자와 정상대조군 사이의 LTA +252A/G 다형태의 유전자형과 대립유전자 빈도 차이를 분석하기 위하여 χ2 검정을 이용하였고 χ2 검정의 기준이 충족되지 않는 경우에는 Fisher’s exact test를 이용하였다. 유전자형과 대립유전자와 질환과의 관련 정도는 교차비(odds ratio, 이하 OR)와 95%의 confidence interval (이하 CI)을 사용하여 평가하였다. 모든 통계학적 유의수준은 p ＜ 0.
- 1을 이용하였고 하디와인버그 평형(Hardy-Weinberg Equilibrium)도 본 프로그램을 이용하여 분석되었다. 통계적 처리는 SPSS version 18을 이용하여 전산 분석하였다. 1형 양극성 장애 환자와 정상대조군 사이의 LTA +252A/G 다형태의 유전자형과 대립유전자 빈도 차이를 분석하기 위하여 χ2 검정을 이용하였고 χ2 검정의 기준이 충족되지 않는 경우에는 Fisher’s exact test를 이용하였다.
이론/모형
- 유전자형 분석은 SNPalyze version 4.1을 이용하였고 하디와인버그 평형(Hardy-Weinberg Equilibrium)도 본 프로그램을 이용하여 분석되었다. 통계적 처리는 SPSS version 18을 이용하여 전산 분석하였다.
성능/효과
- 1형 양극성 장애 환자군 114명을 입원 당시 정신병적 증상을 동반한 군(n = 16)과 정신병적 증상을 동반하지 않은 군(n = 98)으로 재분류한 뒤 LTA +252A/G 유전자형 분포를 확인하였고 두 아형에서 나타난 유전자형 분포도 하디-와인버그 평형 상태에 있었다(정신병적 증상이 동반된 환자군 : p = 0.182, 정신병적 증상이 동반되지 않는 환자군 : p = 0.191). 양극성 장애의 두 아군에서 유전자형 분포는 통계적으로 유의한 차이 (p = 0.
- 26) LTA +252G 대립형질은 유럽의 백인에서 보다 한국인에서 빈도가 더 높게 나타나는데 이는 인종마다 면역유전학적 배경의 차이가 존재함을 시사한다.34) LTA +252A/G 유전자 다형성과 LTA 유전자 발현과의 관계는 아직 명확하게 밝혀지지 않았다.
- LTA +252A/G 유전자 단일염기 다형성과 질병 감수성의 관련성 평가 결과 양극성 장애 환자군과 정상군에서 유전자형 및 대립유전자 분포에 있어서 유의한 차이가 없었다(Table 1).
- 다음으로 정신병적 증상의 동반 유무를 기준으로 분류한두 아군에서 LTA 대립유전자 빈도를 비교하였고 LTA +252A와 LTA +252G 사이에 통계적으로 유의한 분포 차이를 보였다(Table 2). 정신병적 증상을 동반하는 환자군이 정신병적 증상을 동반하지 않는 환자군보다 LTA +252G 대립유전자와의 관련성이 더 높게 나타났다(p = 0.
- 대상자들의 LTA +252A/G 유전자 단일염기 다형성 분석 결과, 1형 양극성 장애 환자군에서 LTA +252A/A 유전자형, LTA +252A/G 유전자형, LTA +252G/G 유전자형은 각각 19명(16.7%), 59명(51.7%), 36명(31.6%)으로 구성되어 있었다. 대조군에서 LTA +252A/A 유전자형, LTA +252A/G 유전자형, LTA +252G/G 유전자형은 각각 44명(21.
- 또한 정신병적 증상을 동반하는 1형 양극성장애 환자군을 정상 대조군과 비교하였을 때, 두 군에서 유전자형(χ2 = 6.53, p = 0.038)과 대립유전자(χ2 = 4.96, p = 0.026)의 분포는 통계적으로 유의한 차이를 보였다.
- 본 연구를 통해 LTA 유전자 다형성 중 LTA +252G 대립형질이 1형 양극성 장애의 질병 이환 그 자체에는 영향을 주지 않지만 정신병적 증상을 동반하는 1형 양극성 장애 환자들의 취약성(vulnerability)에 관여할 가능성을 시사하였다. 이러한 연구 결과는 dysbindin 유전자(이하 DTNBP1) 다형성이 양극성 장애 자체에 대한 감수성과는 관련이 없지만 기분 삽화 중 대략 절반에서 발생하는 정신병적 증상에 대한 취약성에는 영향을 미칠 수 있다는 기존의 연구37) 결과와도 같은 맥락이라 하겠다.
- 05 양측검정을 사용하여 계산하였다. 본 연구의 표본은 검증력 분석 상 OR = 2.09, 그리고 대립 유전자간 16% 정도의 차이에 상응하는 effect size(w = 0.17)를 감지할 수 있는 검증력(power = 0.80)을 보이는 것으로 나타났다.
- 7세였다. 성별과 연령의 분포에 있어 1형 양극성 장애 환자군과 대조군 사이에 유의한 차이는 없었다.
- 191). 양극성 장애의 두 아군에서 유전자형 분포는 통계적으로 유의한 차이 (p = 0.016)가 확인되었지만 세가지 유전자형과 정신병적 증상의 관련 정도를 LTA +252A 대립유전자를 기준으로 교차비와 95% CI로 평가해 보았을 때(LTA +252A/A vs. LTA +252A/G, LTA +252A/A vs. LTA +252G/G) LTA +252A/G 유전자형(OR = 0.618, 95% CI = 0.104-3.674)이나 LTA +252G/G 유전자형(OR = 3.269, 95% CI = 0.636-16.797)이 LTA +252A/A 유전자형 보다 정신병적 증상과 통계적으로 더 유의한 관련성을 보이지 않았다. 즉, 1형 양극성 장애 환자에서 정신병적 증상의 동반 유무와 특정 LTA 유전자형의 관련성은 확인되지 않았다(Table 2).
- 다음으로 정신병적 증상의 동반 유무를 기준으로 분류한두 아군에서 LTA 대립유전자 빈도를 비교하였고 LTA +252A와 LTA +252G 사이에 통계적으로 유의한 분포 차이를 보였다(Table 2). 정신병적 증상을 동반하는 환자군이 정신병적 증상을 동반하지 않는 환자군보다 LTA +252G 대립유전자와의 관련성이 더 높게 나타났다(p = 0.034, OR = 2.495, 95% CI = 1.069-5.827). 또한 정신병적 증상을 동반하는 1형 양극성장애 환자군을 정상 대조군과 비교하였을 때, 두 군에서 유전자형(χ2 = 6.
- 797)이 LTA +252A/A 유전자형 보다 정신병적 증상과 통계적으로 더 유의한 관련성을 보이지 않았다. 즉, 1형 양극성 장애 환자에서 정신병적 증상의 동반 유무와 특정 LTA 유전자형의 관련성은 확인되지 않았다(Table 2).
후속연구
- 결론적으로 본 연구에서는 LTA +252A/G 유전자 단일염기 다형성 중 LTA +252G 대립유전자와 1형 양극성 장애 자체에 대한 관련성은 확인하지 못하였으나 정신병적 증상을 동반한 양극성 장애 아형과 관련 가능성을 제시하였고 이는 후속 연구에서 추가적으로 평가해야 할 것으로 사료된다.
- 정신병적 증상을 동반한 기분 삽화는 임상적으로 비교적 흔하지만 본 연구의 표본에서는 정신병적 증상을 동반한 1형 양극성 장애 환자의 수(16/114명)가 적었다는 점도 결과를 일반화하는데 있어 제한점으로 작용하였다. 그 외에도 정신병적 증상이 동반된 삽화를 우울 삽화와 조증 삽화로 구분하지 않았다는 점과 정신병적 증상을 mood-congruent한 증상과 moodincongruent한 증상으로 분류하여 평가하지 않았다는 점이본 연구의 제한점이다. Mood-congruent한 정신병 증상은 기분장애를 시사하는 반면 mood-incongruent한 정신병 증상은 분열정동장애나 조현병의 가능성을 시사 한다고 알려져 있다.
- 이러한 질병의 원인을 하나의 단일염기 다형성으로 설명하는 것은 불가능할 것이며 이는 본 연구의 근원적인 한계이다. 다른 제한점으로는 환자군에서 과거의 정신병적 증상 동반 여부를 조사하여 포함하지 못하고 입원 당시의 정신병적 증상 동반 유무만을 고려한 점이다. 정신병적 증상을 동반한 기분 삽화는 임상적으로 비교적 흔하지만 본 연구의 표본에서는 정신병적 증상을 동반한 1형 양극성 장애 환자의 수(16/114명)가 적었다는 점도 결과를 일반화하는데 있어 제한점으로 작용하였다.
- 일반화할 수 있는 더욱 확실한 결론에 도달하기 위해서는 더 큰 표본과 인구 층화를 고려한 발전된 형태의 환자-대조군 유전 연관 연구를 고려해야 할 것이다. 또한, 1형 양극성 장애의 가계 내 유전적 군집성을 감안하면 가계연구가 보다 확실한 결과를 제시할 수 있을 것이다.
- 다른 여러 정신 질환의 경우와 같이 양극성 장애의 병인은 매우 다원적이며 복잡하다. 이러한 질병의 원인을 하나의 단일염기 다형성으로 설명하는 것은 불가능할 것이며 이는 본 연구의 근원적인 한계이다. 다른 제한점으로는 환자군에서 과거의 정신병적 증상 동반 여부를 조사하여 포함하지 못하고 입원 당시의 정신병적 증상 동반 유무만을 고려한 점이다.
- 23) 특히 mood-incongruent 한 정신병적 증상을 동반하는 경우, 양극성 장애 가계 내 군집성을 보이는 점과 조현병의 감수성 유전자좌와의 유의한 연관을 보인 연구 결과24)는 moodincongruent한 정신병적 증상을 동반한 양극성 장애와 조현병 사이의 접점의 가능성을 시사한다. 일반화할 수 있는 더욱 확실한 결론에 도달하기 위해서는 더 큰 표본과 인구 층화를 고려한 발전된 형태의 환자-대조군 유전 연관 연구를 고려해야 할 것이다. 또한, 1형 양극성 장애의 가계 내 유전적 군집성을 감안하면 가계연구가 보다 확실한 결과를 제시할 수 있을 것이다.
- 다른 제한점으로는 환자군에서 과거의 정신병적 증상 동반 여부를 조사하여 포함하지 못하고 입원 당시의 정신병적 증상 동반 유무만을 고려한 점이다. 정신병적 증상을 동반한 기분 삽화는 임상적으로 비교적 흔하지만 본 연구의 표본에서는 정신병적 증상을 동반한 1형 양극성 장애 환자의 수(16/114명)가 적었다는 점도 결과를 일반화하는데 있어 제한점으로 작용하였다. 그 외에도 정신병적 증상이 동반된 삽화를 우울 삽화와 조증 삽화로 구분하지 않았다는 점과 정신병적 증상을 mood-congruent한 증상과 moodincongruent한 증상으로 분류하여 평가하지 않았다는 점이본 연구의 제한점이다.
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