[논문]경도인지장애와 알츠하이머병 치매의 생물학적 표지자로서 뇌파와 사건유발전위의 임상적 의미

김창규; 김현택; 이승환

경도인지장애와 알츠하이머병 치매의 생물학적 표지자로서 뇌파와 사건유발전위의 임상적 의미
Clinical Implications of EEG and ERP as Biological Markers for Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment 원문보기

생물정신의학 = Korean journal of biological psychiatry, v.20 no.4, 2013년, pp.119 - 128

김창규 (인제대학교 임상감정인지기능연구소) , 김현택 (고려대학교 심리학과) , 이승환 (인제대학교 임상감정인지기능연구소)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives Memory impairment is a very important mental health issue for elderly and adults. Mild cognitive impairment (MCI) is a prodromal stage of Alzheimer's disease (AD). Early detection of the prodromal stage of patients with AD is an important topic of interest for both mental health clinicians and policy makers. Methods Electroencephalograpgy (EEG) has been used as a possible biological marker for patients with MCI, and AD. In this review, we will summarize the clinical implications of EEG and ERP as a biological marker for AD and MCI. Results EEG power density, functional coupling, spectral coherence, synchronization, and connectivity were analyzed and proved their clinical efficacy in patients with the prodromal stage of AD. Serial studies on late event-related potentials (ERPs) were also conducted in MCI patients as well as healthy elders. Even though these EEG and ERP studies have some limitations for their design and method, their clinical implications are increasing rapidly. Conclusion EEG and ERP can be used as biological markers of AD and MCI. Also they can be used as useful tools for early detection of AD and MCI patients. They are useful and sensitive research tools for AD and MCI patients. However, some problems remain to be solved until they can be practical measures in clinical setting.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

¹⁰⁾ 따라서 여러 경도 인지장애 환자 중에서 알츠하이머병으로 발병하는 환자들을 조기에 추적할 수 있는 민감한 표지자(marker)를 찾아내는 연구가 매우 필요하다.¹¹⁾ 이번 고찰에서는 뇌파 (electroencephalograpgy, 이하 EEG)를 이용한 치매연구를 리뷰하고 뇌파가 경도인지장애와 알츠하이머병 치매의 진단에 도움이 될 수 있는 지를 알아보고자 한다. 특히 안정 뇌파 및 사건유발전위(event related potential, 이하 ERP)를 이용한 연구들을 중점적으로 살펴보고자 한다.
정상노인, 경도인지장애환자 및 알츠하이머병 환자를 대상으로 안정 시 뇌파를 측정한 여러 연구들이 있다(Table 1). 대부분의 연구들에서 정량화 뇌파의 변화, coherence와 power density가 인지적 손상에 따라서 기저선과 차이가 있는지 확인 하였고 이러한 변화가 인지적 손상을 예측할 수 있는지에 대해 조사하였다. 일부 뇌파 연구에서는 인지적 손상이 있는 경도인지장애 환자들을 종적으로 추적하여 뇌파와 증상 변화 간의 상호관계를 밝혀내려고 시도하였다.
대부분의 연구들에서 정량화 뇌파의 변화, coherence와 power density가 인지적 손상에 따라서 기저선과 차이가 있는지 확인 하였고 이러한 변화가 인지적 손상을 예측할 수 있는지에 대해 조사하였다. 일부 뇌파 연구에서는 인지적 손상이 있는 경도인지장애 환자들을 종적으로 추적하여 뇌파와 증상 변화 간의 상호관계를 밝혀내려고 시도하였다. 경도인지장애 환자의 경우, 질병 진행의 표지자로서 가능성 있는 지표는 측두엽과 후두엽에 나타나는 세타와 델타의 파워 증가 및 베타 파워 감소이다.
¹¹⁾ 이번 고찰에서는 뇌파 (electroencephalograpgy, 이하 EEG)를 이용한 치매연구를 리뷰하고 뇌파가 경도인지장애와 알츠하이머병 치매의 진단에 도움이 될 수 있는 지를 알아보고자 한다. 특히 안정 뇌파 및 사건유발전위(event related potential, 이하 ERP)를 이용한 연구들을 중점적으로 살펴보고자 한다.

제안 방법

은알츠하이머 치매 15명과 13명의 정상대조군의 EEG자료를 가지고 대뇌네트워크 분석을 시도하였다. 21개의 node 쌍간의 베타밴드(13~30 Hz)에서의 synchronization likelihood를 계산하였다. 알츠하이머 치매 환자는 전체적인 (large scale) 뇌기능 통합이 손상되어 있고(Lp의 증가), 지역 적인 연결성은 상대적으로 보전되어 있음을 발견하였다.
알츠하이머 치매 환자는 전체적인 (large scale) 뇌기능 통합이 손상되어 있고(Lp의 증가), 지역 적인 연결성은 상대적으로 보전되어 있음을 발견하였다. 또한 Lp점수와 MMSE점수와의 부적상관을 관찰하였다. 이러한 결과는 알츠하이머 치매 환자의 뇌기능 연결성 변화를 증거 하는 소견이다.
은 특정한 기억과제를 사용한 연구를 통해 과제 수행 동안 나타나는 세타와 알파파의 비동기화(desynchronization) 현상을 보고하였다. 장기 기억에서 정보를 인출하려고 시도할 때에는 뇌의 앞에서 뒤쪽으로 세타파의 움직임이 관찰되었고, 정보가 인출될 때에는 이러한 흐림이 역전되어 세타가 뒤쪽에서 앞쪽(전두엽 영역)으로 진행하였다. 세타파 흐름이 역전되는 시점은 사람마다 변화가 컸으나, 기억수행 점수와 유의미한 상관관계가 있었다.

대상 데이터

이후 추적 연구에서 Stam 등⁷¹⁾은 MEG자료를 이용하여 알츠하이머 치매 환자의 뇌연결성을 분석하였다. 18명의 치매환자와 18명의 정상대조군이 모집되었고, 149개의 node에서 phase lag index(이하 PLI)가 계산되었다. 알츠하이머 치매 환자에서 베타와 낮은 알파(8~10 Hz) 영역에서의 PLI의 감소가 보고되었다.
은 알츠하이머 치매와 전두측두엽 치매에서 뇌파 연구를 시행하였다. 20명의 치매환자와 23명의 정상인을 대상으로 안정상태의 뇌파가 측정되었다. 그들의 결과는 지역적인, 그리고 전체적인 정보처리의 균형이 깨져 있고 알츠 하이머 치매에서 무작위적인 패턴의 편중된 경향을 의미한다.
의 연구에서는 주관적인 기억력 저하를 호소 하는 외래환자들을 대상으로 3번(0, 12개월, 24개월)에 걸쳐 사건유발전위를 측정하였다. 24개월 시점의 값을 분석하여 30명의 경도인지장애 환자와 28명의 알츠하이머병 환자로 집단을 구분하였다. 알츠하이머병 환자의 P3 잠재기가 경도인지장애 환자에 비하여 유의미하게 길었고, 이는 P3가 알츠하이머병 환자의 조기 예측을 할 수 있다는 것을 지지한다.

성능/효과

1) 현재 전 세계적으로 약 24만 명이 치매를 앓고 있으며 그 중 과반수 이상이(약 60%) 알츠하이머병으로 인한 치매이다.²⁾ 우리나라의 65세 이상 노인 중 치매환자는 약 8.
¹⁾ 현재 전 세계적으로 약 24만 명이 치매를 앓고 있으며 그 중 과반수 이상이(약 60%) 알츠하이머병으로 인한 치매이다.²⁾ 우리나라의 65세 이상 노인 중 치매환자는 약 8.5%(약 42만 명 추정)으로 20년마다 치매 환자수가 2배씩 증가하고 있다. 또한 전체 치매 중 알츠하이머병 치매가 71%를 차지하고 있으며 2027년에는 치매 노인이 100만 명을 넘을 것으로 예상하고 있다.
알츠하이머병의 임상증상은 정신적 증상, 행동적 변화, 그리고 점진적인 인지적 저하와 일상생활 활동의 감소이다.³⁾ 알츠하이머병 환자는 기억력을 비롯한 여러 인지기능들이 수년에 걸쳐 점진적으로 감퇴되며 이로 인한 일상생활능력의 저하를 수반한다. 알츠하이머병의 근본 원인은 아직 잘 밝혀지지 않았으나 유전적 요인들이 관련된다.
경도인지장애 환자의 경우, 질병 진행의 표지자로서 가능성 있는 지표는 측두엽과 후두엽에 나타나는 세타와 델타의 파워 증가 및 베타 파워 감소이다.³⁵⁾ 알츠하이머병 치매 환자에게서는 두정-후두엽에 세타와 델타 파워가 증가하고 알파와 베타 파워 감소가 나타난다.³⁶⁾ 또한 알츠하이머병 치매 환자의 절반에서는 측두-후두엽 영역에 세타와 델타 파워가 증가한다는 것을 발견 하였다.
LORETA를 사용한 연구에서는 머리 뒷 부분의 저 주파수 알파 파워 소스가 신경해부학적 표지자로 알려진 해마의 위축과 강력하게 관련되어 있다고 보고하였다.⁴⁴⁾ 후두엽 영역에서 나타나는 저 주파수 알파 소스 파워는 환자들의 해마 크기와 유의한 상관을 보였고 치매 환자들에게서 가장 낮은 파워가 관찰되었다.
전두-두정엽에서 나타나는 이른바 ‘동기화 가능성(synchronization likelihood)’이라고 불리는 선형적, 비선형적 연결성 지수를 분석한 연구들이 있다.⁴⁶⁾ 동기화는 두부의 정중앙(Fz-Pz)과 우측 (F4-P4), 전두-두정엽 전극에서 나타나고 정상 통제 집단에서 가장 크게 나타나며 경도인지장애 환자와 초기 알츠하이머병 환자로 진행될수록 점진적인 저하를 나타내었다. 또한 우측 전두-두정엽(F4-P4)에서 나타나는 델타 동기화도 이와 같은 양상으로 나타나고 이러한 뇌파 동기화 밴드들은 전반적인 인지 상태를 측정하는 MMSE 점수와 상관관계를 보였다.
또한 항 콜린성 약물은 P3 잠재기를 증가시키고 진폭을 낮추며, 이러한 현상은 콜린에스터레이즈 억제제를 투여하였을 때 부분적으로 회복된다.⁵³⁾ 알츠하이머병 환자들에게 콜린에스터레이즈 억제제를 투여하면 P3 잠재기가 짧아지고 진폭이 증가하는데, 환자들의 향상된 인지 검사 결과는 P3 잠재기의 감소와 상관된다.^54-59)
은 기억과 관련된 패러다임에서 자극에 의해 유발되는 뇌파 진동에 관하여 분석하였다. 그 결과 과제와 관련된 감마 진동이 동 시간대에 나타나는 세타파의 위상(phase)과 깊은 관련이 있다는 것을 밝혔다. 이는 감마 진동과 세타 위상 간의 관계성을 보여주는 첫 번째 두피 측정 연구이다.
세타파 흐름이 역전되는 시점은 사람마다 변화가 컸으나, 기억수행 점수와 유의미한 상관관계가 있었다. 기억수행 점수는 또한 알파의 비동기화가 나타난 시점과도 유의미한 상관관계를 보였다. 저자들은 이러한 정보전달 방향 역전현상이 작업기억상태의 정보를 장기기억으로 이동하는 과정을 반영한다고 결론지었다.
흥미 로운 사실은 이러한 특성이 알츠하이머병 환자들에게서 나타나지만 혈관성치매와 정상군에서는 나타나지 않았다는 것이다. 따라서 이러한 결과는 알파파의 소스 파워가 경도인지장애에서 알츠하이머병 치매로 발병하는 것을 예측할 수 있는 매우 민감한 뇌파표식자가 될 수 있다는 것을 의미한다. Kim 등⁵⁰⁾의 경도 치매, 중증 치매, 그리고 정상인을 대상으로 한 연구에서 치매의 증상이 심할수록 세타파의 증가 베타파의 감소를 보고하였다.
⁴⁶⁾ 동기화는 두부의 정중앙(Fz-Pz)과 우측 (F4-P4), 전두-두정엽 전극에서 나타나고 정상 통제 집단에서 가장 크게 나타나며 경도인지장애 환자와 초기 알츠하이머병 환자로 진행될수록 점진적인 저하를 나타내었다. 또한 우측 전두-두정엽(F4-P4)에서 나타나는 델타 동기화도 이와 같은 양상으로 나타나고 이러한 뇌파 동기화 밴드들은 전반적인 인지 상태를 측정하는 MMSE 점수와 상관관계를 보였다. Lee 등⁴⁷⁾ 과 Park 등⁴⁸⁾ 은 알츠하이머병 환자와 정상노인을 대상으로 안정 시 뇌파의 synchronization 패턴을 비교하였다.
비교한 결과 알츠하이머병 환자는 베타와 감마파에서 synchronization이 감소하였다. 또한 이러한 synchronization의 감소는 알츠하이머병 환자들의 MMSE 점수와 유의미한 상관을 보였다.
Babiloni 등⁴³⁾ 의 연구에서는 경도인지장애 환자들과 알츠하이머병 환자들을 정상인과 비교하였을 때, 후두엽 영역에서 나타나는 델타 소스 파워와 저 주파수 알파 소스 파워가 알츠하이머 환자, 경도인지장애 환자, 그리고 정상인들의 순으로 높은 델타 파워값과 낮은 알파 파워값을 보인다는 것을 밝혀냈다. 또한 이러한 선형적, 비선형적 검사값은 피험자들의 전반적인 수준을 측정하는 Mini-Mental State Examination(이하 MMSE)과 상관관계를 보였다.
Kim 등⁵⁰⁾의 경도 치매, 중증 치매, 그리고 정상인을 대상으로 한 연구에서 치매의 증상이 심할수록 세타파의 증가 베타파의 감소를 보고하였다. 또한 치매환자에서 정상노인과 비교하여 우측 측두엽과 우측 두정엽에서 세타파 소스 활성도가 증가되었고, 세타파 소스 활성도는 치매 환자들의 인지기능 수행 점수와 유의미한 상관을 보였다.
피험자들에게 단 자리 숫자로 보여주고 목록을 3초간 기억하고 있도록 요구하면 전두엽 영역에 세타 파의 활성화가 나타났다. 또한, 과제에서 항목의 수가 많아질수록 세타 주파수의 활성화가 증가하였다. 시간-주파수 분석 결과에서는 자극과 관련된 세타반응은 정보를 유지하고 조작하는 동안에 나타났다.
유의미한 PLI의 감소는 낮은 알파 밴드에서 좌측 전두두정엽(frontoparietal), 전두측두엽(frontotemporal), 두정후두엽(parietooccipital), 그리고 측두후두엽(temporooccipital)에서 관찰되었다. 베타밴드에서는 전두엽 좌우반구간, 그리고 우측 전두두정엽에서 의미 있는 감소가 관찰되었다. 이러한 소견은 알츠하이머 치매가 대뇌 연결 장애증후군(disconnection syndrome)임을 지지한다.
Lee 등⁴⁷⁾ 과 Park 등⁴⁸⁾ 은 알츠하이머병 환자와 정상노인을 대상으로 안정 시 뇌파의 synchronization 패턴을 비교하였다. 비교한 결과 알츠하이머병 환자는 베타와 감마파에서 synchronization이 감소하였다. 또한 이러한 synchronization의 감소는 알츠하이머병 환자들의 MMSE 점수와 유의미한 상관을 보였다.
장기 기억에서 정보를 인출하려고 시도할 때에는 뇌의 앞에서 뒤쪽으로 세타파의 움직임이 관찰되었고, 정보가 인출될 때에는 이러한 흐림이 역전되어 세타가 뒤쪽에서 앞쪽(전두엽 영역)으로 진행하였다. 세타파 흐름이 역전되는 시점은 사람마다 변화가 컸으나, 기억수행 점수와 유의미한 상관관계가 있었다. 기억수행 점수는 또한 알파의 비동기화가 나타난 시점과도 유의미한 상관관계를 보였다.
^51)63-66) Lee 등⁶⁷⁾ 의 연구에서는 P3의 진폭 및 잠재기가 Korean version of the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s disease (CERAD-K)에서 측정된 인지기능 점수와 유의한 상관관계를 나타낸다고 보고하였다. 이 연구에서 P3진폭은 알츠하이머병 환자의 언어, 기억 및 실행기능 점수와 관련됨을 보였고 P3 잠재기는 전반적 인지기능 및 집중력점수와 유의한 상관을보고하였다.
^51)64)74) Lai 등⁷⁴⁾은 경도인지장애 환자와 알츠하이머병 치매환자에서 기저선 검사 후 1년 후에 재측정한 결과 P3 평균 잠재기가 지연됨을 발견하였으나 정상군에서는 이러한 현상이 관찰되지 않았다. 이들은 경도인지장애에서 알츠하이머병으로 진행하는 환자군에서 인지기능 검사 점수보다 P3 잠재기가 병리적 변화에 더욱 민감하게 반응할것이라고 결론지었다.
기억수행 점수는 또한 알파의 비동기화가 나타난 시점과도 유의미한 상관관계를 보였다. 저자들은 이러한 정보전달 방향 역전현상이 작업기억상태의 정보를 장기기억으로 이동하는 과정을 반영한다고 결론지었다.

후속연구

¹⁵⁾ 반면 뇌파는 상대적으로 시간분해능이 뛰어나고, 측정이 용이하며 비 침습적이라는 장점이 있다. 신호처리 기술이 발달함에 따라 뇌파측정 및 분석 방법도 매우 빠르게 발달하고 있는데 이를 이용하면 정상노화와 여러 가지 신경퇴행성 질환을 구별해 주는 좋은 도구가 될 것으로 기대된다.¹⁶⁾¹⁷⁾
여러 가지 분석 방법의 발달, 뇌 기능의 이해와 통찰의 증가 등으로 뇌파는 향후 그 응용 가능성이 급속히 확대될 전망이다. 특히 치매는 전형적인 뇌의 기질적 병변과 연결성의 문제가 확실한 질환이다.
후기 사건유 발전위 또한 정상 노인과 경도인지장애에서 알츠하이머병으로 진행할 환자들을 예측할 수 있는 매우 예민한 표지자로 생각된다. 하지만 정상 노인과 경도인지장애 환자들을 대상으로 한 추적연구는 대상의 수가 매우 적었고 방법론적인 한계가 있었다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	전반적인 기억과정, 작업기억, 일화성 기억 및 의미 기억 등을 처리할 때 나타나는 뇌 진동을 규명하고자 한 연구에는 어떤 것들이 있는가?	전반적인 기억과정, 작업기억, 일화성 기억 및 의미 기억 등을 처리할 때 나타나는 뇌 진동을 규명하려는 많은 연구들이 있다. 기존연구는 기억과 관련되어 알파와 세타 밴드 진동을 보고하였고,19) 삽화 기억을 인출할 때 특히 세타 주파수의 활성화가 강하게 나타난다는 것을 발견하였다.20)24) 또한 기억과제를 수행하는 도중에 세타와 알파 주파수 밴드의 전위값이 변함을 보고 하였는데,25) Weiss와 Rappelsberger26)는 기억 처리와 장거리(long-range) 뇌파 동기화 간의 상관관계에 대해보고하였고, 그 외 주파수 영역별 coherence에 대한 분석도 존재한다.27)
	경도인지장애는 무엇인가?	경도인지장애(minimal cognitive impairment, 이하 MCI)는 어느 정도 인지기능장애가 있으나 치매로 진단하기에는 충분치 않은 상태를 의미하는 진단명이다. 경도인지장애는 1990년대 중반 이후 널리 알려졌으며5) 인지기능의 연속선상에서볼 때, 정상 노화 과정으로 나타나는 기억력 손상을 넘어, 장차 치매로 진단될 만한 기억력의 감퇴를 보이는 단계를 지칭한다.
	기억성 경도인지장애가 알츠하이머병 치매로 진전될 확률이 상대적으로 높다고 알려진 이유는 무엇인가?	Pertersen 등7) 의 분류에 따르면, 경도인지 장애에는 크게 기억력의 장애를 보이는 기억성 경도인지장애 환자(amnestic MCI)와 기억력의 장애를 보이지 않지만 다른 인지 기능에는 장애를 보이는 비 기억성 경도인지장애(non-amnestic MCI)로 나눌 수 있다. 한편, 알츠하이머병 치매 초기에 나타나는 주요 임상 증상은 내측 측두엽 영역(medial temporal area)과 해마(hippocampus) 및 주변부의 손상에 따른 일화성 기억(episodic memory)의 감퇴이며, 따라서 기억성 경도인지장애 환자가 알츠하이머병 치매로 진전될 확률이 상대적으로 높은 것으로 알려져 왔다.8)9) 또한 비 기억성 경도인지 장애 환자의 경우 알츠하이머병 치매가 아닌 다른 원인으로 유발된 치매의 이전 단계일 가능성도 있다는 연구 결과들도 존재한다.

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저자의 다른 논문 :

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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