[논문]동충하초의 Diketopiperazine 성분

김선범; 황방연; 이미경

동충하초의 Diketopiperazine 성분
Diketopiperazines from Cordyceps militaris 원문보기

생약학회지, v.44 no.4 = no.175, 2013년, pp.336 - 343

김선범 (충북대학교 약학대학) , 황방연 (충북대학교 약학대학) , 이미경 (충북대학교 약학대학)

Abstract ▼ AI-Helper

In a continuation of investigation on Cordyceps militaris, thirteen compounds were isolated from the $CH_2Cl_2$ and n-BuOH-soluble fraction of C. militaris. They were identified as twelve diketopiperazines such as cyclo($\small{L}$-Gly-$\small{L}$-Pro) (1), cyclo($\small{L}$-Ala-$\small{L}$-Pro) (2), cyclo($\small{L}$-Ser-$\small{L}$-Pro) (3), cyclo($\small{L}$-Val-$\small{L}$-Pro) (4), cyclo($\small{L}$-Thr-$\small{L}$-Pro) (5), cyclo($\small{L}$-Pro-$\small{L}$-Pro) (6), cyclo($\small{L}$-Thr-$\small{L}$-Leu) (7), cyclo($\small{L}$-Tyr-$\small{L}$-Ala) (8), cyclo($\small{L}$-Phe-$\small{L}$-Ser) (9), cyclo($\small{L}$-Phe-$\small{L}$-Pro) (10), cyclo($\small{L}$-Tyr-$\small{L}$-Pro) (11) and brevianamide F (13), and an amino acid, tryptophan (12). Their structures were identified on the basis of chemical evidences and spectroscopic analysis including 1D-NMR ($^1H$, $^{13}C$), 2D-NMR (HSQC, HMBC) and MS spectral data. Among the isolated compounds, compounds 1, 2, 6-11 are first reported from C. militaris.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

^11-13) 본 연구에서는 동충하초의 성분에 대한 연구를 추가적으로 진행하여 배양 동충하초 자실체로부터 추가적인 성분을 규명하였다. 본 논문에서는 동충하초의 diketopiperazine 성분에 대하여 분리 과정 및 그 구조 규명에 대한 연구 결과를 보고하고자 한다.
본 연구자들도 동충하초를 확보하고자 현미배지, 번데기 배지 등 다양한 배양환경에서 동충하초를 배양하여 이들의 효능 및 성분을 규명하려는 연구를 진행하였으며 새로운 nucleotide 성분 및 항비만 활성에 대하여 규명하였다.^11-13) 본 연구에서는 동충하초의 성분에 대한 연구를 추가적으로 진행하여 배양 동충하초 자실체로부터 추가적인 성분을 규명하였다.

제안 방법

1H NMR spectrum에서 δ H 7.06(1H, dt, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.14(1H, dt, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.38(1H, d, J = 8.0 Hz) 및 7.71(1H, d, J = 7.6 Hz) 피크를 통하여 1,2-disubstituted aromatic ring의 존재를, δ H 3.16(1H, dd, J = 15.2, 9.6 Hz), 3.52(1H, dd, J = 15.2, 4.4 Hz)와 δC27.0 (C-10)로부터 methylene기를 확인하였다.
B2 분획을 MPLC silica gel 컬럼크로마토그래피(CH2Cl2→MeOH gradient)를 이용하여 총 10개의 분획(B2A-B2J)으로 나누었다.
CH2Cl2 분획물을 MPLC silica gel(10×25 cm, n-hexane → CH2Cl2 → MeOH gradient)를 시행하여 총 22개의 분획(M1-M22)으로 나누었다.
Semipreparative HPLC는 Waters HPLC system(Waters 600 Q-pumps, a 996 photodiode array detector, and Waters Empower software)을 이용하여 Gemini-NX ODS-column(5 μm, 10×150 mm)을 사용하여 물질 분리를 시도하였다. MPLC는 Biotage의 Isolera one system을 이용하여 수행하였다.
Semipreparative HPLC는 Waters HPLC system(Waters 600 Q-pumps, a 996 photodiode array detector, and Waters Empower software)을 이용하여 Gemini-NX ODS-column(5 μm, 10×150 mm)을 사용하여 물질 분리를 시도하였다.
n-BuOH 분획물을 HP-20 컬럼크로마토그래피(H2O→ MeOH 20% gradient)를 수행하여 6개의 분획(B1-B6)을 얻었다.
그리고 δC166.0(C-11), 169.3 (C-1')에서 carbonyl 피크를 확인하여, tryptophan과 L-proline이 cyclization된 구조임을 예측하였고, 문헌18)과 비교하여 brevianamide F로 동정하였다.
동충하초의 CH₂Cl₂ 분획 및 n-BuOH 분획에 대하여 silica gel, Sephadex LH-20 및 semi-preparative 컬럼크로마토그래피 등을 이용하여 성분 분리를 시도하여 총 13종의 화합물을 분리하였다. 분리한 화합물은 NMR, MS 등의 분광학적 분석법을 통하여 그 구조를 규명하였다(Fig.
¹H-NMR spectrum은 화합물 2와 매우 유사하였으나, methyl기가 관찰되지 않았으며 -proline에 해당하는 피크만 존재하였다. 따라서 두 개의 -proline가 결합된 cyclo(-Pro--Pro)으로 예상하였으며, ESI-MS 값과 문헌¹⁷⁾을 통해 동정하였다.
6 Hz)피크의 존재를 확인하였다. 따라서 화합물 3은 화합물 2의 methyl기가 hydroxymethylene으로 치환된 구조로 예상하였으며 문헌¹⁷⁾과 비교하여 cyclo(LSer- L-Pro)로 동정하였다.
또한 δH 0.62(3H, d, J = 7.2 Hz) 및 δC 19.0(C-5)의 methyl기와 13C-NMR spectrum의 δC 169.2 및 197.3의 두 개의 carbonyl 피크로부터 -alanine의 존재를 예측하였고, 문헌17)과 비교하여 화합물 8을 cyclo(LTyr- L-Ala)로 동정하였다.
또한 δH 2.89(1H, dd, J = 6.0, 6.0 Hz) 및 3.45(1H, dd, J = 10.8, 3.2 Hz)의 피크로부터 화합물 8의 methyl기가 methylene으로 치환된 것을 확인하였으며 이로부터 화합물 9는 L-phenylalnine과 L-serine이 서로 cyclization되어있는 것으로 예측하였고, 문헌17)과의 비교를 통해 cyclo(L-Phe-L-Ser)로 동정하였다.
또한 13C NMR spectrum에서 δC 165.0 및 δC 170.1 피크로부터 2개의 carbonyl기에 존재를 예측하였다.
본 연구에서는 배양 동충하초의 자실체로부터 성분분리를 수행하여 13종의 화합물을 분리 정제하였으며, 분리한 화합물의 구조는 다양한 분광학적 방법을 이용하여 12종의 diketopiperazines, cyclo(L-Gly-L-Pro) (1), cyclo(L-Ala-L-Pro) (2), cyclo(L-Ser-L-Pro) (3), cyclo(L-Val-L-Pro) (4), cyclo(LThr- L-Pro) (5), cyclo(L-Pro-L-Pro) (6), cyclo(L-Thr-L-Leu) (7), cyclo(L-Tyr-L-Ala) (8), cyclo(L-Phe-L-Ser) (9), cyclo(LPhe- L-Pro) (10), cyclo(L-Tyr-L-Pro) (11) 및 brevianamide F(13)와 1종의 아미노산, tryptophan (12)으로 동정하였다. 분리한 화합물 중 화합물 1, 2 및 6-11는 이 식물에서 처음으로 분리 보고되는 화합물이다.
분획 및 n-BuOH 분획에 대하여 silica gel, Sephadex LH-20 및 semi-preparative 컬럼크로마토그래피 등을 이용하여 성분 분리를 시도하여 총 13종의 화합물을 분리하였다. 분리한 화합물은 NMR, MS 등의 분광학적 분석법을 통하여 그 구조를 규명하였다(Fig. 1).
→ MeOH gradient)를 시행하여 총 22개의 분획(M1-M22)으로 나누었다. 분획 M16을 CH₂Cl₂-MeOH(1:1)을 이동상으로 Sephadex LH-20 컬럼크로마토그래피를 수행하여, 총 4개의 소분획(M16A-M16D)을 얻었다. 이 중 소분획 M16D를 semi-preparative HPLC(MeOH : H₂O = 30 :70)를 수행하여 화합물 4(2.
B2 분획을 MPLC silica gel 컬럼크로마토그래피(CH₂Cl₂→MeOH gradient)를 이용하여 총 10개의 분획(B2A-B2J)으로 나누었다. 소분획 B2A를 semi-preparative HPLC(MeCN : H₂O=20 : 80)를 사용하여 화합물 5(6.6 mg)와 화합물 12(8.0 mg)를 분리하였다. 소분획 B2B에 대하여 Sephadex LH-20 컬럼크로마토그래피 및 semi-preparative HPLC(MeOH : H₂O = 10 : 90)를 이용하여 화합물 1(6.
0 mg)를 분리하였다. 소분획 B2B에 대하여 Sephadex LH-20 컬럼크로마토그래피 및 semi-preparative HPLC(MeOH : H₂O = 10 : 90)를 이용하여 화합물 1(6.4 mg) 및 3(1.1 mg)을 얻었으며 화합물 7은 B2C분획을 Sephadex LH-20 컬럼크로마토그래피(MeOH)을 수행한 후 재결정(MeOH)을 이용하여 정제하였다. B3분획을 MPLC silica gel(CH₂Cl₂ → MeOH gradient)을 이용하여 총 12개의 분획(B3A-B3L)으로 나누었다.
시약 및 기기 −NMR 스펙트럼은 Bruker DRX 500 MHz NMR spectrometer를 이용하여 측정하였다.
B3분획을 MPLC silica gel(CH₂Cl₂ → MeOH gradient)을 이용하여 총 12개의 분획(B3A-B3L)으로 나누었다. 이들 분획 중 B3A 분획으로부터 semi-preparative HPLC(MeOH : H₂O = 20 : 80)를 수행하여 화합물 2(4.8 mg)를 분리하였고, 화합물 8(3.7 mg) 및 9(0.8 mg)는 B3D 분획을 semi-preparative HPLC(MeOH : H₂O=30 : 70)를 수행하여 정제하였다. 화합물 11(1.
31(1H, m)로 downfield 된 것을 관찰할 수 있었다. 이를 바탕으로 L-threonine과 L-proline이 cyclization을 통하여 형성된 화합물임을 예측할 수 있었고, 이를 문헌¹⁷⁾과 비교하여 cyclo(L-Thr-L-Pro)로 동정하였다.
9)의 correlation을 관찰할 수 있었다. 이상의 분석 결과를 통하여 화합물 1은 L-glycine과 L-proline 의 cyclization을 통하여 합성된 화합물로 추측하였고 문헌¹⁷⁾ 과 비교하여 화합물 1의 구조를 cyclo(L-Gly-L-Pro)으로 동정하였다.
화합물 11의 NMR spectrum은 화합물 10과 매우 유사하였으나 δH7.03(2H, d, J = 8.4 Hz) 및 6.73(2H, d, J = 8.4 Hz)의 피크를 통하여 monosubsituted aromatic ring이 1,4-substituted aromatic ring로 치환된 것으로 추정하였다.
4(C-11)로부터 carbonyl기를 확인하였으며, 이상의 결과를 문헌¹²⁾ 과 비교하여 화합물 12는 tryptophan으로 동정하였다. 화합물 13은 분말 형태로 분리, 정제되었으며, ESI-MS spectrum(m/z 282[M-H]^-)을 통해 C₁₇H₁₈N₂O₂로 분자식을 추정하였다. 화합물 13의 ¹H-NMR spectrum은 화합물 12의 저자장 영역의 aromatic 수소가 서로 유사하여 tryptophan의 존재를 추정하였으며 ¹³C-NMR에서 화합물 1의 -proline 에 해당하는 21.
화합물 13의 1H-NMR spectrum은 화합물 12의 저자장 영역의 aromatic 수소가 서로 유사하여 tryptophan의 존재를 추정하였으며 13C-NMR에서 화합물 1의 -proline 에 해당하는 21.1(C-4'), 27.7(C-3') 및 44.5(C-5')의 피크를 통하여 Lproline의 존재를 추정하였다.
화합물 2는 ESI-MS spectrum(m/z 169[M+H]^-)을 통해 분자식을 C₈H₁₂N₂O₂으로 추정하였다. 화합물 2의 NMR spectrum은 화합물 1과 유사하였으며, δ_H 4.
화합물 3은 ESI-MS spectrum(m/z 185 [M+H]⁺)을 통해 분자식 C₈H₁₂N₂O₃을 추정하였다. 화합물 3의 ¹H-NMR spectrum은 화합물 2와 매우 유사하였으나, 화합물 2에서 관찰되던 methyl기 대신 hydroxymethyl기에 해당하는 δ_H 3.
화합물 4는 ESI-MS spectrum(m/z 197 [M+H]⁺)을 통해 C₁₀H₁₆N₂O₂의 분자식을 추정하였으며 ¹H 및 ¹³C NMR spectrum은 화합물 2와 유사하였다. 다만 화합물 4의 ¹³C NMR spectrum에서 2개의 탄소가 추가된 9개의 피크가 관찰되었으며 ¹H NMR spectrum에서 δ_H 0.
화합물 7의 1H-NMR spectrum은 화합물 5와 유사하였으나, δH 0.96(3H, d, J =6.4 Hz), 0.98(3H, d, J = 6.8 Hz) 피크로부터 2개의 추가적인 methyl기의 존재를 확인하였으며 δH 1.75(1H, m) 및 1.88 (2H, m)의 피크로부터 L-luecine과 L-threonine이 cyclization 된 화합물로 추측하였다.

대상 데이터

실험재료 −실험에 사용한 동충하초(C. militaris)의 시료는 2009년 10월 농촌진흥청으로부터 제공받았고, 생산방법은 이전에 보고된 논문에 따라 진행하였다.

성능/효과

¹⁹⁾ 동충하초의 경우 곤충의 유충에서 자라나며 이로 인하여 핵산을 포함하여 다양한 종류의 아미노산이 분리 보고되었다.¹²⁾ 본 연구를 통하여 분리된 diketopiperazine 계열의 화합물 중 화합물 1, 2, 6, 7, 8, 9, 10 및 11의 8종의 화합물은 동충하초에서 처음 분리보고되는 화합물이며 이들은 동충하초에 다량 포함되어 있는 아미노산의 cyclization으로 합성되었음을 추정할 수 있다.
1H-NMR spectrum은 화합물 4와 매우 유사 하였으나, δH 1.35(3H, d, J = 6.4 Hz)의 1개의 methyl기만이 관찰되었고 화합물 4의 δH 2.35(1H, m, H-1')의 피크가 δH 4.31(1H, m)로 downfield 된 것을 관찰할 수 있었다.
1H-NMR spectrum의 화합물 1와 유사하였으나 δ H 7.23-7.29에서 추가적인 5개의 aromatic 수소와δ H 3.19(2H, dd, J = 5.0, 2.0 Hz)에서 methylene기를 존재를 통하여 L-phenylalanine의 구조를 예상할 수 있었다.
1H-NMR 및 HSQC spectrum을 통하여 4개의 methylene 수소와 1개의 methine 수소를 확인하였으며 13C NMR spectrum에서 δC 45.6(C-2), 27.9(C-5), 21.9(C-6) 및 44.9(C-7)에서 4개의 methylene 탄소와 δC 58.4C-4)에서 1개의 methine 탄소를 관찰할 수 있었다.
또한 δC173.4(C-11)로부터 carbonyl기를 확인하였으며, 이상의 결과를 문헌12) 과 비교하여 화합물 12는 tryptophan으로 동정하였다.
이상의 결과로 동충하초의 자실체로부터 총 13개의 화합물을 분리하여 그 구조를 동정하였다. 본 연구결과 분리 보고되는 diketopiperazine 계열의 경우 cyclic dipeptide 유도체로 아미노산의 축합으로 생성된다.
5 Hz)의 추가 적인 methyl기가 관찰되었다. 이상의 결과로 화합물 2는 Lalanine과 L-proline의 cyclization을 통하여 합성된 화합물임을 추측하였고고 문헌¹⁷⁾과 비교하여 화합물 2의 구조는 cyclo(L-Ala-L-Pro)으로 동정하였다.
0 Hz)에서 methylene기를 존재를 통하여 L-phenylalanine의 구조를 예상할 수 있었다. 이상의 결과를 문헌¹⁷⁾과 비교하여 화합물 10의 구조를 cyclo(L-Phe-L-Pro)으로 동정하였다.
35(1H, m, H-1')의 피크로부터 (CH₃)₂CH-기의 존재를 추정할 수 있었다. 이상의 결과를 문헌¹⁷⁾과 비교하여 화합물 4는 L-valine과 L-proline이 cyclization을 통하여 합성된 cyclo(L-Val-LPro)로 동정하였다.

후속연구

^17,20-22) 또한 diketopiperazine 계열의 물질은 항암, 항균, 신경보호 등 다양한 활성을 나타내어 이들의 유도체를 합성하려는 연구도 활발히 진행되고 있다.^19,23) 동충하초의 경우 항암, 노화방지 등의 다양한 활성이 보고되어 있으며, 따라서 본 연구를 통하여 분리된 diketopiperazine 물질의 활성에 대한 추가적인 연구를 통하여 동충하초의 효능 규명에 기여할 것으로 기대된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	동충하초의 자실체로부터 성분분리를 수행한 방법은 무엇인가?	동충하초의 CH2Cl2 분획 및 n-BuOH 분획에 대하여 silica gel, Sephadex LH-20 및 semi-preparative 컬럼크로마토그래피 등을 이용하여 성분 분리를 시도하여 총 13종의 화합물을 분리하였다. 분리한 화합물은 NMR, MS 등의 분광학적 분석법을 통하여 그 구조를 규명하였다(Fig.
	동충하초를 분리한 화합물은 어떠한 방법을 통해 구조를 확인하였는가?	동충하초의 CH2Cl2 분획 및 n-BuOH 분획에 대하여 silica gel, Sephadex LH-20 및 semi-preparative 컬럼크로마토그래피 등을 이용하여 성분 분리를 시도하여 총 13종의 화합물을 분리하였다. 분리한 화합물은 NMR, MS 등의 분광학적 분석법을 통하여 그 구조를 규명하였다(Fig. 1).
	동충하초로부터 분리된 화합물 1의 분자식은?	화합물 1은 무색의 액상 형태로 분리, 정제되었으며, ESIMS spectrum(m/z 155 [M+H]-)을 통해 분자식 C7H10N2O2으로 추정하였다. 1H-NMR 및 HSQC spectrum을 통하여 4개의 methylene 수소와 1개의 methine 수소를 확인하였으며 13C NMR spectrum에서 δC 45.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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