농약의 등록을 위한 국내 독성시험성적 요구 기준 중 비식용 농약 등 인체노출이 장기적으로 발생되지 않는 물질에 대하여 개 1년 독성시험 성적을 요구할 것인가에 대한 검토를 목적으로 개 13주와 1년 시험성적을 독성학적으로 비교분석 하였다. 본 연구는 최근에 ADI 설정을 위하여 평가한 40종 농약과 기존에 등록된 농약 중 ADI가 고시된 농약 등 총 166종을 대상으로 ADI설정에 사용된 독성시험성적, 주요관련 표적장기, 13주 및 1년의 표적장기 및 영향의 유사성, NOAEL 차이 등을 검토하였다. 그 결과 166종 중 68(41%)종이 개를 이용한 독성시험 NOAEL을 이용하여 ADI를 설정하였고, 표적장기에 대한 영향으로는 간에 대한 영향 49건, 체중변화 21건, 콜린에스테라제 저해 16건, 혈액학적변화 14건 등의 순이었으며, 13주와 1년 시험의 표적장기 및 영향의 유사성은 73%에 달했다. 두 시험 간 NOAEL에 대한 차이는 최근 등록된 40종을 대상으로 분석한 결과 1.5배 이내로 관찰된 것이 22종(55%)으로 가장 많았고 1.6~3.5배가 9종이었다. 나머지 9종에서도 대부분 투여용량 설정 등의 문제였으며 4종(10%)만이 13주 및 1년간에 독성학적 영향이 다른 것으로 나타났다.
농약의 등록을 위한 국내 독성시험성적 요구 기준 중 비식용 농약 등 인체노출이 장기적으로 발생되지 않는 물질에 대하여 개 1년 독성시험 성적을 요구할 것인가에 대한 검토를 목적으로 개 13주와 1년 시험성적을 독성학적으로 비교분석 하였다. 본 연구는 최근에 ADI 설정을 위하여 평가한 40종 농약과 기존에 등록된 농약 중 ADI가 고시된 농약 등 총 166종을 대상으로 ADI설정에 사용된 독성시험성적, 주요관련 표적장기, 13주 및 1년의 표적장기 및 영향의 유사성, NOAEL 차이 등을 검토하였다. 그 결과 166종 중 68(41%)종이 개를 이용한 독성시험 NOAEL을 이용하여 ADI를 설정하였고, 표적장기에 대한 영향으로는 간에 대한 영향 49건, 체중변화 21건, 콜린에스테라제 저해 16건, 혈액학적변화 14건 등의 순이었으며, 13주와 1년 시험의 표적장기 및 영향의 유사성은 73%에 달했다. 두 시험 간 NOAEL에 대한 차이는 최근 등록된 40종을 대상으로 분석한 결과 1.5배 이내로 관찰된 것이 22종(55%)으로 가장 많았고 1.6~3.5배가 9종이었다. 나머지 9종에서도 대부분 투여용량 설정 등의 문제였으며 4종(10%)만이 13주 및 1년간에 독성학적 영향이 다른 것으로 나타났다.
Both 13-week and 1-year studies in dog were required for pesticide registration in domestic pesticide control authority. It is raising issue up whether to request 1-year dog study of pesticides using non-food crop. So at this investigation, relevant toxicity test to establish acceptable daily intake...
Both 13-week and 1-year studies in dog were required for pesticide registration in domestic pesticide control authority. It is raising issue up whether to request 1-year dog study of pesticides using non-food crop. So at this investigation, relevant toxicity test to establish acceptable daily intake (ADI), target organs, difference of no-observed adverse-effect levels (NOAELs) in 13-week and 1-year of 166 active ingredients are analyzed. The data were evaluated to determine if the 13-week dog study and the long term studies in two rodent species (mice and rats) without 1-year dog study were sufficient for the identification of NOAELs and lowest observed adverse effect levels (LOAELs) for the derivation of ADI. Toxicity end points and dose response data from 13 week and 1-year studies were compared. The analysis showed that 68 ADIs of the 166 pesticides were established from dog studies. Major target organs of dog studies were liver in 49 cases, body weight change in 21 cases, cholinesterase inhibition in 16 cases, and alteration in hematology in 14 cases. Similarity of target organ in 13-week and 1-year was 73%. 22 of 40 pesticides had similar critical effects regardless of duration and had NOAELs within a difference of 1.5-fold of each other. For the remaining 18 pesticides, 14 items had lower NOAELs in the 1-year study than 13-week study primarily due to dose selection and spacing. In only 10% of the cases were additional toxic effects identified in the 1-year study that were not observed in the 13-week study.
Both 13-week and 1-year studies in dog were required for pesticide registration in domestic pesticide control authority. It is raising issue up whether to request 1-year dog study of pesticides using non-food crop. So at this investigation, relevant toxicity test to establish acceptable daily intake (ADI), target organs, difference of no-observed adverse-effect levels (NOAELs) in 13-week and 1-year of 166 active ingredients are analyzed. The data were evaluated to determine if the 13-week dog study and the long term studies in two rodent species (mice and rats) without 1-year dog study were sufficient for the identification of NOAELs and lowest observed adverse effect levels (LOAELs) for the derivation of ADI. Toxicity end points and dose response data from 13 week and 1-year studies were compared. The analysis showed that 68 ADIs of the 166 pesticides were established from dog studies. Major target organs of dog studies were liver in 49 cases, body weight change in 21 cases, cholinesterase inhibition in 16 cases, and alteration in hematology in 14 cases. Similarity of target organ in 13-week and 1-year was 73%. 22 of 40 pesticides had similar critical effects regardless of duration and had NOAELs within a difference of 1.5-fold of each other. For the remaining 18 pesticides, 14 items had lower NOAELs in the 1-year study than 13-week study primarily due to dose selection and spacing. In only 10% of the cases were additional toxic effects identified in the 1-year study that were not observed in the 13-week study.
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문제 정의
Spielmann과 Gerbracht (2001)은 독일의 소비자보호 및 동물약품 연구소(Federal Institute of Health Protection of Consumers and Veterinary Medicine)에 제출했던 172종 농약의 개 시험성적서의 종합분석결과를 보고하였다. 이 보고서의 요지는 개를 이용한 13주 이상의 독성시험이 이 보다 짧은 노출기간에 의해 나타낼 수 있는 독성보다 얼마나 중요한 독성정보를 추가로 제공할 수 있는지에 대한 것이었다. 이들은 농약의 표적장기 영향을 분석한 결과 동일종의 개 만성독성(52/104)시험이 26주 시험에 비해 유의한 추가 영향을 관찰할 수 없었다고 보고하였다.
국내에서도 2009년 농약관리법 농촌진흥청 고시 제 2009-19호로 농약의 독성시험성적서 요구기준을 기존의 식용 및 비식용작물에 따른 것을 노출가능성 기준으로 개정하면서 만성독성 및 발암성 시험성적서를 상황에 따라 요구하도록 하였다. 이와 같은 국내외적인 변화에 따라 본 연구에서는 국내 등록 농약에 대하여 개 13주 및 1년 시험의 NOAEL 및 LOAEL을 비교검토하고, 분석하여 ADI 설정 등 독성평가를 위한 데이터 요구시 개에 대한 독성시험이 완전한 패키지로 존재하지 않을 경우 ADI 및 AOEL설정이 가능할 것인지, 안전계수의 적정한 수치가 어느 정도 되는 것이 합리적인지 등을 조사하기 위하여 수행 하였다.
제안 방법
5배 이상인 농약은 모두 7종으로 각각의 농약별로 2종 시험간의 차이를 분석하면 다음과 같다. Amisulbrom 13주 시험에서는 증체율감소가 관찰되어 NOAEL을 300 mg/kg/day으로 설정하였으나 1년 시험에서는 증체율감소및 부신중량증가로 10 mg/kg/day로 설정하였다. 2종 시험간 NOAEL의 차이는 고농도 장기간 반복노출에 기인한 것으로 판단되었으며, 1년 시험의 부신중량증가는 13주에서는 관찰되지 않았던 새로운 영향이었다.
3종 농약은 2종 시험간에 차이가 인정되었다. Bromobutide의 13주 시험은 간세포 공포화가 300 mg/kg/day (LOAEL)에서 관찰되어 100 mg/kg/day를 NOAEL로 선정하였으나 1년 시험의 LOAEL 및 NOAEL은 갑상선 중량증가가 고농도인 300 mg/kg/day 에서 관찰되어 중간농도인 30 mg/kg/day를 NOAEL로 선정 하였다. Benalaxyl-M 13주 시험의 독성학적 최저 영향은 64.
5배인 농약은 2종이었다. Mandipropamid 13주 시험은 100 mg/kg/day에서 ALP, ALT 등 간효소 활성에 기인한 간 중량증가가 관찰되어 NOAEL 을 25 mg/kg/day로 선정하였으며 1년 시험도 동일한 영향이 40 mg/kg/day에서 나타나 5 mg/kg/day를 NOAEL로 선정하였다. Prohexadione-Ca 13 및 1년 시험의 영향은 동일하게 신장 호염기성 세뇨관 확장이 관찰되었으며 13주의 LOAEL 및 NOAEL은 400 및 80 mg/kg/day였으며, 1년의 LOAEL 및 NOAEL은 200 및 20 mg/kg/day로 설정되었다.
EPA는 미국 농약관리법 전문가 자문위원회(FIFRA Scientific Advisory Panel (SAP))에 RfD 산출을 위한 개 시험으로부터의 영향분석 결과에 대한 검토 및 자문을 요청했다. SAP는 농약등록을 위해 수행된 개에 대한 독성성적을 전반적으로 검토하였으며, EPA가 더 방대한 자료를 분석할 것과 개 1년 시험으로부터 추가의 정보획득이 어렵다면 1년 시험을 삭제하기 위한 명확한 증거확보 등을 위한 추가분석할 것을 제안했다. SAP 검토 후 EPA는 농약의 13주 및 1년개 독성시험의 방대한 자료 분석에 의한 결과(US EPA, 2006)를 SAP와 심의한 결과 13주 시험은 그대로 유지하되 1년 개 만성독성시험은 농약등록을 위한 데이터 요구지침에서 삭제하기로 결정했다(US EPA, 2007).
6 mg/kg/day으로 설정농도간의 차이에 의한 문제로 판단되며 새로운 표적장기나 독성학적 영향은 관찰되지 않았다. Spirotetramat의 13주 시험 최고농도 72 mg/kg/day에서도 투여에 의한 영향은 관찰되지 않았으나 1년 시험 19 mg/ kg/day에서 갑상선 및 혈액생화학적 변화가 나타나 NOAEL 을 5 mg/kg/day로 설정하였다. 본 약제의 경우는 고농도 반복투여 및 투여기간의 연장에 기인한 영향으로 13주와 1년 시험간의 차이라고 판단되나 독성영향은 일반적으로 나타나는 현상이어서 새로운 독성학적 영향은 아닌 것으로 사료된다.
국내 등록된 농약의 소비자 위해성을 평가하기 위하여 농촌진흥청에서는 농약의 ADI를 설정하며, ADI는 인체에 위해성이 없을 것으로 추정되는 노출농도를 동물시험 NOAEL 을 근거로 안전계수를 고려하여 설정하도록 농약관리법에 규정되어 있다. 본 연구의 자료분석은 농약등록시 제출되는 독성 데이터, 기타 국제기구 등에서 생산된 자료를 근거로개 13주 및 1년 시험을 비교(13주/1년)해서 두 시험성적서 간의 NOAEL 수치의 크기, 노출시간에 따른 독성발현차이, ADI 설정에 개 시험이 차지하는 비율, 분석대상 농약의 NAOEL, LOAEL, ADI 분포, 표적장기 및 관련독성 endpoint 등을 분석하였다. 개 13주 및 1년 시험 NOAEL 차이의 구간별 분석은 ADI 설정을 위한 전문가협의회 및 기준전문위원회에서 검토한 농약 40종을 대상으로 수행하였다.
분석대상 농약은 2006년 6월 이후부터 2013년 6월까지 신규물질로 등록된 농약 40종과 기존물질 중 ADI가 고시 되고 개에 대한 아급성 및 만성독성성적이 있는 성분을 설정하여 수행하였다. 개에 대한 13주 및 1년 독성시험성적서의 NOAEL 및 LOAEL은 신규물질에 대해서는 2006년부터 실시해온 농약 ADI설정 전문가 협의회 및 기준전문위원회에서 발간한 자료를 이용하였으며, 그 외 농약에 대해서는 WHO/FAO JMPR monograph (WHO, 2013), US/EPA RED (US EPA, 2013) 자료 등을 참고하여 조사하였다.
이 분석에 사용된 농약은 유기인계, 카바메이트계, 피레스로이드계, 트리아졸계, 설포닐우레아계 등 약 50계통 이상 166종 농약에 대하여 일일섭취허용량(ADI)을 분석하였다. Fig.
최근 국내에 ADI 및 EU 재평가를 위해 평가한 농약 40종에 대한 2종 시험간 NOAEL의 차이를 “13주 및 1년 개 독성시험성적서 비교분석”에서 분리한 구간별로 원인을 분석하였다.
대상 데이터
본 연구의 자료분석은 농약등록시 제출되는 독성 데이터, 기타 국제기구 등에서 생산된 자료를 근거로개 13주 및 1년 시험을 비교(13주/1년)해서 두 시험성적서 간의 NOAEL 수치의 크기, 노출시간에 따른 독성발현차이, ADI 설정에 개 시험이 차지하는 비율, 분석대상 농약의 NAOEL, LOAEL, ADI 분포, 표적장기 및 관련독성 endpoint 등을 분석하였다. 개 13주 및 1년 시험 NOAEL 차이의 구간별 분석은 ADI 설정을 위한 전문가협의회 및 기준전문위원회에서 검토한 농약 40종을 대상으로 수행하였다.
분석대상 농약은 2006년 6월 이후부터 2013년 6월까지 신규물질로 등록된 농약 40종과 기존물질 중 ADI가 고시 되고 개에 대한 아급성 및 만성독성성적이 있는 성분을 설정하여 수행하였다. 개에 대한 13주 및 1년 독성시험성적서의 NOAEL 및 LOAEL은 신규물질에 대해서는 2006년부터 실시해온 농약 ADI설정 전문가 협의회 및 기준전문위원회에서 발간한 자료를 이용하였으며, 그 외 농약에 대해서는 WHO/FAO JMPR monograph (WHO, 2013), US/EPA RED (US EPA, 2013) 자료 등을 참고하여 조사하였다.
성능/효과
13주와 1년 NOAEL 비가 1.6~3.5인 농약성분은 9종이었으며 이중 6종은 표적 장기가 동일하고 독성영향도 같지만 단지 13주와 1년간의 약량설정 상의 문제로 2종시험 간에 독성반응의 차이가 없는 것으로 판단되었다. Fluopyram은 간세포비대의 영향으로 13주 LOAEL은 171 mg/kg/day, NOAEL은 28.
166종 농약에 대한 개 13주 및 1년 시험성적의 NOAEL 을 조사하여 비교분석한 결과 14종은 13주가 1년 NOAEL 보다 2배 이상 낮았고, 72종은 1년 NOAEL이 13주 NOAEL 보다 0.6~1.5배로 유사하였으며, 40종은 1.6~3.5배였으며, 13종은 3.6~5.5배, 23종은 5.6배 이상이었다. 2종 시험간의 차이가 0.
Amisulbrom 13주 시험에서는 증체율감소가 관찰되어 NOAEL을 300 mg/kg/day으로 설정하였으나 1년 시험에서는 증체율감소및 부신중량증가로 10 mg/kg/day로 설정하였다. 2종 시험간 NOAEL의 차이는 고농도 장기간 반복노출에 기인한 것으로 판단되었으며, 1년 시험의 부신중량증가는 13주에서는 관찰되지 않았던 새로운 영향이었다. Cyflumetofen 13주 및 1년 시험의 표적장기와 독성학적 영향은 부신의 공포화 변성으로 동일하였으나 NOAEL은 각각 300 및 30 mg/kg/day 로 10배정도 차이가 나는 것은 고농도 반복노출에 의한 투여기간의 차이인 것으로 사료되었다.
9 mg/kg/day, 간 무게증가와 혈액학적 변화였다. 2종 시험간의 NOAEL의 현저한 차이는 고농도 장기간 반복노출에 의한 것으로 판단되나 혈액학적 변화는 13주에서 관찰되지 않은 영향이었다. Propyrisulfuron 13주 및 1년 시험의 표적장기와 독성학적 영향은 체중감소 및 빈혈로 동일하였으나 NOAEL은 각각 10 및 1.
6배 이상이었다. 2종 시험간의 차이가 0.6~1.5배의 차이를 유사한 것으로 볼 때 약 43% 정도였으며, 나머지는 여러 가지 요인에 의해 차이가 나는 것으로 판단되었다. 개 13주 및 1년 시험성적의 NOAEL 및 LOAEL에 대한 엑셀을 이용한 상관분석결과 NOAEL의 상관성은 r = 0.
ADI 설정에 관련된 장기 및 영향으로는 Fig. 2와 같이 간에 대한 영향 49, 체중변화 21, 콜린에스테라제 저해 16, 혈액학적변화 14, 신장 및 부신에 대한 영향 14, 혈청효소 13, 임상증상 9, 갑상선관련 영향 8, 번식에 관련된 영향 7, 기타장기중량변화 5, 장관점막과형성, 십이지장점막비후 등 기타영향 10종이었다.
Cyflumetofen 13주 및 1년 시험의 표적장기와 독성학적 영향은 부신의 공포화 변성으로 동일하였으나 NOAEL은 각각 300 및 30 mg/kg/day 로 10배정도 차이가 나는 것은 고농도 반복노출에 의한 투여기간의 차이인 것으로 사료되었다. Penthiopyrad 13주 시험의 NOAEL, 표적장기 및 독성학적 영향은 76.7 mg/kg/ day, 효소활성에 의한 간 무게증가였으며, 1년 시험의 NOAEL, 표적장기 및 독성학적 영향은 7.9 mg/kg/day, 간 무게증가와 혈액학적 변화였다. 2종 시험간의 NOAEL의 현저한 차이는 고농도 장기간 반복노출에 의한 것으로 판단되나 혈액학적 변화는 13주에서 관찰되지 않은 영향이었다.
Mandipropamid 13주 시험은 100 mg/kg/day에서 ALP, ALT 등 간효소 활성에 기인한 간 중량증가가 관찰되어 NOAEL 을 25 mg/kg/day로 선정하였으며 1년 시험도 동일한 영향이 40 mg/kg/day에서 나타나 5 mg/kg/day를 NOAEL로 선정하였다. Prohexadione-Ca 13 및 1년 시험의 영향은 동일하게 신장 호염기성 세뇨관 확장이 관찰되었으며 13주의 LOAEL 및 NOAEL은 400 및 80 mg/kg/day였으며, 1년의 LOAEL 및 NOAEL은 200 및 20 mg/kg/day로 설정되었다. 이와 같은 결과는 2종 농약 모두 투여농도 선정의 문제이지 노출기간의 차이는 아닌 것으로 판단된다.
1 mg/kg/day로 10배 정도 차이가 나는 것은 고농도 반복노출에 의한 투여기간에 기인하는 것으로 사료되었다. Rimsulfuron 13주 및 1년 시험의 표적장기와 독성학적 영향은 간 및 신장무게증가로 동일하였으나 NOAEL은 각각 9.6과 1.6 mg/kg/day로 상당한 차이를 보였다. 그러나 본 약제의 경우는 중간농도와 최저농도간의 간격이 81.
본 약제의 경우는 고농도 반복투여 및 투여기간의 연장에 기인한 영향으로 13주와 1년 시험간의 차이라고 판단되나 독성영향은 일반적으로 나타나는 현상이어서 새로운 독성학적 영향은 아닌 것으로 사료된다. Triticonazole 13주 및 1년 시험의 독성학적 영향 및 표적 장기가 동일하였으며, 단지 고농도 반복투여 및 투여기간의 연장에 의한 차이로 판단되었다. 또한 개 13주 시험과 설치류 만성독성시험이 있을 경우 추가의 안전계수 적용은 설치류 시험성적의 분석이 필요할 것으로 판단되며 장기간의 인체노출이 예상되지 않는 경우는 개에서 나타나는 영향이 가장 민감한 것인가를 검토하여 결정해야 하며, 가장 민감한 경우는 추가의 안전계수를 종합적으로 검토하여 조정해야 할 것으로 판단되었다.
5배의 차이를 유사한 것으로 볼 때 약 43% 정도였으며, 나머지는 여러 가지 요인에 의해 차이가 나는 것으로 판단되었다. 개 13주 및 1년 시험성적의 NOAEL 및 LOAEL에 대한 엑셀을 이용한 상관분석결과 NOAEL의 상관성은 r = 0.74로 상당한 상관성이 관찰되었으나, LOAEL 은 r = 0.51로 상대적으로 낮았다. 각 시험별 NOAEL 및 LOAEL의 분포는 Fig.
또한 13주와 1년 시험간의 표적장기의 유사성을 분석한결과 Fig. 3과 같이 분석농약 166종 중 101종(61%)이 동일하였으며, 20종(12%)은 표적 장기나 영향이 유사하였고, 45종(27%)은 서로 상이하였다. 이와 같은 결과는 약 73%의 농약에서 표적장기가 동일하거나 유사하여 상당부분은 13주 시험에서 영향이 감지되지만 약 27%에서는 차이가 있어서 13주와 1년의 시험성적이 동일하다는 결론을 내리기에는 다소 미흡한 점이 있었다.
본 분석에서 ADI 설정에 사용된 독성시험으로는 개 1년 독성시험성적이 이용된 경우가 가장 많았으며, 랫드를 이용한 만성독성 또는 만성/발암성 성적이 이용된 경우보다 많은 것으로 분석되었으나 실험동물 종으로만 볼 경우는 랫드가 개보다 다소 많은 것을 알 수 있었다.
최근 국내에 ADI 및 EU 재평가를 위해 평가한 농약 40종에 대한 2종 시험간 NOAEL의 차이를 “13주 및 1년 개 독성시험성적서 비교분석”에서 분리한 구간별로 원인을 분석하였다. 분석결과 13주와 1년 NOAEL의 차이가 1.5배 이하인 농약성분은 Benthiavalicarb-isopropyl, Cyantraniliprole, Flubendiamide, Isopyrazam, Lepimectin, Metaflumizone, Proquinazid, Pyriofenone 등 22종이었으며 이들은 표적장기, 독성반응 등에서 유사한 경향을 나타냈다.
이상의 결과는 US/EPA (2007)가 개 13주 시험과 1년 시험의 NOAEL 및 독성영향분석에서 NOAEL 차이 1.5배 이내가 약 70%의 유사성이 있었다는 보고와 상당한 차이가 있었다. 이와 같은 결과는 국내 등록 농약과 미국의 등록농약의 성분에 대한 차이와 분석대상 농약 종류가 서로 상이한 결과로 판단되지만 본 연구에서 분석한 결과로만 보면 아직 국내에서 개 만성독성 시험성적 요구를 삭제하기에는 어려움이 있을 것으로 판단되었다.
이상의 결과를 종합하면 약 70% 정도가 표적장기 및 독성학적 영향이 같거나 유사하였으며, 2종 시험간의 NOAEL 차이도 크지 않았다. 그러나 1년 개에 대한 NOAEL이 13주보다 현저하게 낮은 22.
본 분석에서 ADI 설정에 사용된 독성시험으로는 개 1년 독성시험성적이 이용된 경우가 가장 많았으며, 랫드를 이용한 만성독성 또는 만성/발암성 성적이 이용된 경우보다 많은 것으로 분석되었으나 실험동물 종으로만 볼 경우는 랫드가 개보다 다소 많은 것을 알 수 있었다. 이와 같은 결과는 66종의 농약성분을 이용한 개 및 랫드에 대한 만성독성시험 성적을 비교하여 ADI설정을 위한 NTEL (no-toxic effect level)을 비교한 결과 약 44%에서 개 시험성적이 랫드 시험 성적 보다 낮았다는 보고(Appelman과 Feron, 1986)와 본 분석에서 총 166종 중 72종이 개의 NOAEL을 이용하여 ADI를 설정한 비율이 43%로 거의 유사하였다. 또한 EPA가 분석한 농약의 RfD (Reference Dose)설정을 위해 개를 이용한 시험성적의 NOAEL을 2번째로 많이 이용한다는 보고 (US EPA, 2005a)와 약간의 차이를 보였는데 이는 미국에 등록된 농약과 국내에 등록된 농약성분이 서로 다를 수 있고, 또한 분석에 이용된 성분이 서로 상이한 것에 기인된 것으로 판단된다.
3과 같이 분석농약 166종 중 101종(61%)이 동일하였으며, 20종(12%)은 표적 장기나 영향이 유사하였고, 45종(27%)은 서로 상이하였다. 이와 같은 결과는 약 73%의 농약에서 표적장기가 동일하거나 유사하여 상당부분은 13주 시험에서 영향이 감지되지만 약 27%에서는 차이가 있어서 13주와 1년의 시험성적이 동일하다는 결론을 내리기에는 다소 미흡한 점이 있었다.
후속연구
Triticonazole 13주 및 1년 시험의 독성학적 영향 및 표적 장기가 동일하였으며, 단지 고농도 반복투여 및 투여기간의 연장에 의한 차이로 판단되었다. 또한 개 13주 시험과 설치류 만성독성시험이 있을 경우 추가의 안전계수 적용은 설치류 시험성적의 분석이 필요할 것으로 판단되며 장기간의 인체노출이 예상되지 않는 경우는 개에서 나타나는 영향이 가장 민감한 것인가를 검토하여 결정해야 하며, 가장 민감한 경우는 추가의 안전계수를 종합적으로 검토하여 조정해야 할 것으로 판단되었다.
이들은 농약의 표적장기 영향을 분석한 결과 동일종의 개 만성독성(52/104)시험이 26주 시험에 비해 유의한 추가 영향을 관찰할 수 없었다고 보고하였다. 또한 그들은 개를 이용한 농약의 안전성시험에서 13주 이상의 노출기간은 추가의 필요한 독성정보를 제공하지 못하기 때문에 13주 반복투여독성시험으로 제한 할 것을 제안했다. 개를 이용한 13주 시험의 추천은 개 만성독성시험, 랫드 및 마우스 시험에서 관찰되지 않은 독성학적으로 새로운 영향이 시험농약 141종 중 5%인 7종에서만 관찰되었기 때문이다.
그러나 설치류와 비설치류에 대한 비교분석, 비설치류간의 보다 정밀한 분석을 실시한 후에 결정하는 것이 바람직한 것으로 사료된다. 또한 유럽연합과 같이 13주 개 시험이 여러 독성적인 영향에서 ADI 설정을 위한 관련 독성영향일 가능성이 높을 때만 요구하는 방법을 채택할 수도 있을 것이다.
5배 이내가 약 70%의 유사성이 있었다는 보고와 상당한 차이가 있었다. 이와 같은 결과는 국내 등록 농약과 미국의 등록농약의 성분에 대한 차이와 분석대상 농약 종류가 서로 상이한 결과로 판단되지만 본 연구에서 분석한 결과로만 보면 아직 국내에서 개 만성독성 시험성적 요구를 삭제하기에는 어려움이 있을 것으로 판단되었다. 그러나 상관성분석, 13주 및 1년 NOAEL간 단순 비교 등에서 상당부분 유사성이 인정되고 있는 것은 사실이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
독성시험들은 무엇을 산정하기 위해 수행되는가?
현재 농약등록을 위한 시험성적서 요구는 주로 실험동물을 이용한 시험을 기반으로 하고 있으며 농약관리법에서 요구하고 있는 시험성적서는 마우스, 랫드, 개 등의 경구, 경피, 흡입노출 경로와 다양한 노출기간을 적용하여 수행한 시험들을 포함하고 있다. 독성시험들은 일일섭취허용량 (ADI)과 같은 위해성을 평가하는 규제기준치를 설정하기 위하여 최저유해용량(LOAEL)과 최대무작용량(NOAEL) 산정을 위해 수행되어진다. ADI는 일반적으로 일생동안 가장 민감한 인구집단에 노출되었을 때도 유해영향에 의한 위해성이 없도록 설정되어지는 것이 일반적인 원칙이다.
농약의 등록을 위한 국내 독성시험성적 요구 기준 중 비식용 농약 등 인체노출이 장기적으로 발생되지 않는 물질에 대하여 개 1년 독성시험 성적을 요구할 것인가에 대한 검토를 목적으로 개 13주와 1년 시험성적을 독성학적으로 비교분석한 결과는 어떠한가?
그 결과 166종 중 68(41%)종이 개를 이용한 독성시험 NOAEL을 이용하여 ADI를 설정하였고, 표적장기에 대한 영향으로는 간에 대한 영향 49건, 체중변화 21건, 콜린에스테라제 저해 16건, 혈액학적변화 14건 등의 순이었으며, 13주와 1년 시험의 표적장기 및 영향의 유사성은 73%에 달했다. 두 시험 간 NOAEL에 대한 차이는 최근 등록된 40종을 대상으로 분석한 결과 1.5배 이내로 관찰된 것이 22종(55%)으로 가장 많았고 1.6~3.5배가 9종이었다. 나머지 9종에서도 대부분 투여용량 설정 등의 문제였으며 4종(10%)만이 13주 및 1년간에 독성학적 영향이 다른 것으로 나타났다.
현재 농약등록을 위한 시험성적서 요구는 무슨 기반으로 하고 있는가?
현재 농약등록을 위한 시험성적서 요구는 주로 실험동물을 이용한 시험을 기반으로 하고 있으며 농약관리법에서 요구하고 있는 시험성적서는 마우스, 랫드, 개 등의 경구, 경피, 흡입노출 경로와 다양한 노출기간을 적용하여 수행한 시험들을 포함하고 있다. 독성시험들은 일일섭취허용량 (ADI)과 같은 위해성을 평가하는 규제기준치를 설정하기 위하여 최저유해용량(LOAEL)과 최대무작용량(NOAEL) 산정을 위해 수행되어진다.
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