[논문]항고혈압 약물 3종 복합제에 대한 선진 외국의 임상자료 심사사례 비교

왕소영; 손수정; 엄정윤; 임화경; 임숙; 강승호; 이선희

항고혈압 약물 3종 복합제에 대한 선진 외국의 임상자료 심사사례 비교
Comparison of Clinical Development and Evaluation of Triple Antihypertensive Therapy in Advanced Foreign Countries 원문보기

한국임상약학회지 = Korean journal of clinical pharmacy, v.23 no.3, 2013년, pp.239 - 247

왕소영 (식품의약품안전처 의약품안전국) , 손수정 (식품의약품안전평가원 의약품심사부) , 엄정윤 (식품의약품안전평가원 의약품심사부) , 임화경 (식품의약품안전평가원 의약품심사부) , 임숙 (식품의약품안전평가원 의약품심사부) , 강승호 (연세대학교 응용통계학과) , 이선희 (식품의약품안전평가원 의약품심사부)

Abstract ▼ AI-Helper

Background: Fixed drug combinations are formulations containing two or more active ingredients in a single dosage form. Such combination therapies are commonly applied to improve efficacy, reduce adverse events and replace co-administration, etc. National and international guidelines for hypertension treatment recommend addition of other classes of antihypertensive drugs rather than incremental dose of mono-therapy, when blood pressure is not adequately controlled. Thus, many dual combinations of antihypertensive drugs have been approved and pharmaceutical companies are recently interested in developing antihypertensive triple combinations. Clinical trial designs for the fixed combinations are various depending on the target patients, dosage and clinical endpoints. Thereby, further discussions for the clinical trials of antihypertensive triple therapies are required regarding the indication claimed. Conclusion: This article provides a review for the assessment of the label and medical reports of the clinical trials on antihypertensive triple therapies in advanced foreign countries.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

본 연구에서는 국내외에서 발간된 항고혈압 약물의 임상시험 가이드라인 및 치료지침 등을 토대로,^7-12) 복합제 관련 임상자료요건 및 최근 허가된 칼슘채널차단제(CCB)/안지오텐신수용체차단제(ARB)/히드로클로로티아지드(HCTZ) 3종 복합제의 허가당시 제출된 주요 임상자료와 허가사항에 대해 조사연구를 실시하였다. 외국 자료는 규제당국(미국 FDA, 유럽 EMA 등)의 홈페이지, 외국 의약품집 등을 활용하여 허가사항 및 심사보고서를 조사하였으며,^13,14,16,17) 관련 임상 시험정보는 www.
본 연구에서는 항고혈압 약물의 최근 개발동향인 칼슘채널 차단제(CCB)/안지오텐신수용체차단제(ARB)/히드로클로로티아지드(HCTZ) 계열 약물의 3종 복합제와 관련된 선진 외국의 임상시험 가이드라인과 심사사례에 대해 살펴보았다.
우선, 주요 임상시험자료의 디자인과 결과에 대해 살펴보도록 하자. 제출된 주요 임상자료 중 복합제 투여목적(일차/이차/대체요법)에 해당하는 허가사항과 직접적으로 연관된 임상자료로 1상 3편, 3상 1편이 제출되었다.
이에, 본 논문에서는 항고혈압 약물의 신규 복합제에 대한 각 나라별 임상시험 가이드라인을 통해 임상자료의 주요 심사요건을 살펴보고, 최근 허가된 칼슘채널차단제(CCB)/안지오텐신수용체차단제(ARB)/히드로클로로티아지드(HCTZ) 계열 약물의 3종 복합제에 대한 실제 심사사례를 비교·검토하고자 한다.

제안 방법

10-12,22) 이를 바탕으로 각 나라별 임상자료 심사내용, 허가사항 등을 정리·비교하였다.
3상 임상시험의 일차목적은 발사르탄, 암로디핀, 히드로클로로티아지드의 3종 병용투여(VAL+AML+HCTZ)가 2종 병용투여(VAL+AML, AML+HCTZ, VAL+HCTZ)에 비해 혈압 저하효과가 더 우위함을 입증하기 위한 것으로, 중등증 및 중증 고혈압 환자를 4개의 투여군(대조군 : 2종 병용투여군(VAL+AML, AML+HCTZ, VAL+HCTZ), 시험군 : 3종 병용투여군(VAL+AML+HCTZ))으로 무작위배정하여 2주간 저용량을 투여한 후 고용량으로 강제적정하여 6주간 투여하도록 설계되었다(Fig. 2).
투여용량은 개별 단일 성분이 2개 이상의 용량으로 투여가 가능함에도 불구하고 최고 용량인 발사르탄 320 mg. 암로디핀 10 mg, 히드로클로로티아지드 25 mg을 투여하였다. 일차 유효성 평가변수는 8주 투여 후 기저치 대비 좌위이완기혈압(seated diastolic blood pressure, SeDBP) 및 좌위수축기혈압(seated systolic blood pressure, SeSBP)의 변화량으로, 2종 병용투여에 비해 3종 병용투여시 수축기 혈압 및 이완기 혈압 모두 통계적·임상적으로 더 많이 감소하였다(Table 2).

대상 데이터

미국의 허가신청시 제출된 임상시험자료 중 허가사항과 직접적으로 연관된 자료로 1상 5편, 3상 1편이 제출되었다.
복합제 관련 임상자료요건 및 최근 허가된 칼슘채널차단제(CCB)/안지오텐신수용체차단제(ARB)/히드로클로로티아지드(HCTZ) 3종 복합제의 허가당시 제출된 주요 임상자료와 허가사항에 대해 조사연구를 실시하였다. 외국 자료는 규제당국(미국 FDA, 유럽 EMA 등)의 홈페이지, 외국 의약품집 등을 활용하여 허가사항 및 심사보고서를 조사하였으며,^13,14,16,17) 관련 임상 시험정보는 www.clinicaltrials.gov 및 문헌을 통해 검색하였다. 국내 자료는 식품의약품안전처 홈페이지 자료실에 게시된 항고혈압 약물 관련 매뉴얼/지침 및 의약품등 심사결과 정보공개내용 등을 참고하였다.
우선, 주요 임상시험자료의 디자인과 결과에 대해 살펴보도록 하자. 제출된 주요 임상자료 중 복합제 투여목적(일차/이차/대체요법)에 해당하는 허가사항과 직접적으로 연관된 임상자료로 1상 3편, 3상 1편이 제출되었다.

성능/효과

효능·효과는 혈압감소를 통한 고혈압의 치료로, 3상 임상시험을 2종의 항고혈압 약물 병용투여로 혈압이 적절히 조절되지 않는 환자가 아닌 중등증 및 중증 고혈압 환자를 대상으로 초기투여로 2종 또는 3종 약물을 병용투여한 후 혈압 저하효과를 비교하는 임상시험 디자인으로 수행하였음에도 불구하고 추가요법 또는 전환요법(2종 복합제로 혈압이 적절히 조절되지 않아 다른 기전의 약물을 추가하거나, 부작용 발현 우려가 있어 더 낮은 용량으로 배합된 3종 복합제로 전환하여 투여하는 경우)으로 허가되었으며, 초기요법으로는 허가되지 않았다.
1상 임상시험 결과, 3종 약물 투여에 따른 유의한 약물상호작용이 관찰되지 않았으며, OM/AML/HCTZ 40/10/25 mg 및 20/5/12.5 mg에 대한 3종 병용투여와 복합제 투여간의 생물학적동등성도 입증되었다.
1상 임상시험 결과, VAL/AML/HCTZ 복합제 160/5/12.5 mg 및 160/10/25 mg와 개별 항고혈압 약물 병용투여 간의 상대적 생체이용률을 평가한 결과, 발사르탄, 암로디핀, 히드로클로로티아지드 모두 약동학 평가변수 AUC0-last, AUC0-∞, Cmax에 대한 평균비(복합제/병용투여)의 90% 신뢰구간이 생물학적동등성 인정범위(80~125%)에 포함되었으며, 생물학적동등성시험을 실시하지 않은 3개의 용량에 대해서는 biowaiver가 적용되었다.
또한 3종 복합제를 투여하기 전에 개별 항고혈압 약물로 적절히 증량할 수 있도록 개별 약물에 대한 단일제의 3종병용투여 또는 2종 복합제와 단일제의 병용투여로 혈압이 안정적으로 조절되는 개별 약물의 적정용량을 찾은 후 동일 용량의 복합제로 전환할 것을 권고하였다.
5 mg 및 160/10/25 mg와 개별 항고혈압 약물 병용투여 간의 상대적 생체이용률을 평가한 결과, 발사르탄, 암로디핀, 히드로클로로티아지드 모두 약동학 평가변수 AUC_0-last, AUC_0-∞, C_max에 대한 평균비(복합제/병용투여)의 90% 신뢰구간이 생물학적동등성 인정범위(80~125%)에 포함되었으며, 생물학적동등성시험을 실시하지 않은 3개의 용량에 대해서는 biowaiver가 적용되었다. 또한 약물상호작용을 평가한 결과, 임상적으로 유의한 영향이 관찰되지 않았다.^13,14)
앞서 설명한 임상시험 수행상의 어려움을 감안하여, 임상자료 CS8635-A-U301과 같이 복합제를 초기요법으로 투여하여 2종 복합제와 3종 복합제의 혈압저하효과를 직접 비교할 경우, 임상시험을 수행하기 쉽고 결과 해석이 용이하다는 장점은 있으나, 실제 추가요법으로 투여하는 것과 혈압저하효과 정도가 달라질 수 있는 단점이 있다. 초기요법으로 투여한 CS8635-A-U301와 추가요법으로 투여한 CS8635-A-E303의 임상결과를 간접적으로 비교해보면 OM/AML 40/10 mg 투여군 대비 OM/AML/HCTZ 40/10/25 mg의 혈압저하효과는 각각 -9.0/-6.7 mmHg, -3.6/-2.8 mmHg으로 초기요법으로 투여한 결과가 비교적 더 높았다. 다시 말해 초기요법과 이차요법의 투여대상 환자군의 특성이 달라 동일 용량을 투여하더라도 혈압저하효과 정도가 달라질 수 있어 초기요법 임상시험자료를 토대로 이차요법으로 인정하는 것은 타당하지 않을 수 있다.
추가 제출자료의 주요 내용은 총 5개의 용량군에 대해 OM/AML/HCTZ 3종 병용요법이 개별 용량조합에 상응하는 OM/AML 2종 병용요법 보다 혈압저하효과가 우위하였으며(Table 3),¹⁹⁾ OM+AML 2종 병용요법으로 혈압이 적절히 조절되지 않는 환자에 OM+AML+HCTZ 3종 병용투여 시 추가적인 혈압저하효과가 관찰되었고,^17,24) 3종 복합요법의 저용량으로 혈압이 적절히 조절되지 않는 환자만 선택적으로 고용량으로 증량 시에도 추가적인 혈압저하효과가 관찰되었다는 점이다.^17,20,24) 이것은 앞서 설명한 복합제의 투여목적 중 추가요법(또는 2차요법)을 입증하기 위한 임상시험자료로 볼 수 있다.

후속연구

^10-12) 대부분의 임상 자료요건은 유럽 가이드라인과 매우 유사하나, 대체요법은 일차 또는 이차요법이 확립된 경우에 한하여 병용요법과 복합제 간의 생물학적동등성 입증시 인정되고 있다.¹¹⁾ 그러나, 최근 국내외 제약사들의 관심이 높아지고 있는 3종 복합제에 대해서는 아직까지 구체적인 심사지침이 마련되지 않은바, 본 논문에서 제시한 선진 외국의 심사기준, 심사사례 등을 참고하여 합리적이고 구체적인 심사기준이 마련될 수 있기를 기대한다.
예를 들어, 일차요법으로 요인설계 디자인의 임상시험 수행시, 너무 많은 투여군(예: 개별 성분이 각각 2개의 용량으로 허가된 경우 최대 27개 투여군 필요)이 요구되어 수천명의 시험 대상자를 참여시켜야 하는 상황이 발생할 수 있다. 또한, 추가요법으로 개발시 2종의 항고혈압 약물에 대한 혈압조절율(목표 혈압에 도달하는 비율)이 90%라 가정하면, 2종의 항고혈압 약물 복합제로 혈압이 적절한 조절되지 않는 시험대 상자를 무작위배정하기 위해 목표 시험대상자 수의 10배에 해당하는 시험대상자를 모집해야만 한다. 따라서 이러한 문제점들을 해결하기 위해서는 위에서 언급한 임상시험방법 이외의 다른 디자인이 고려되어야 하며, 좀 더 구체적인 내용을 알아보기 위해 실제 선진 외국의 허가 신청시 제출된 임상시험자료와 허가사항(효능·효과, 용법·용량)을 비교·검토해볼 필요가 있다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	미국, 유럽 등지에서 고혈압 진료 지침은 어떤 기준을 두고 전략을 제시하는가?	고혈압은 심혈관질환(예: 뇌졸중, 심근경색 등)의 주요 위험인자로, 높아진 혈압 강하시 심혈관질환의 이환율 및 사망률을 감소시키는 사실이 많은 임상연구를 통해 입증되었다.1-3) 이에 국내, 미국, 유럽 등지에서는 고혈압 진료지침에 목표 혈압(일반적으로 수축기혈압/이완기혈압 140/90 mmHg 미만, 당뇨 등 심혈관질환 고위험 환자인 경우 130/80 mmHg 미만)을 정해놓고, 혈압 조절을 위한 여러 치료전략들을 제시하고 있다.1-3)
	고혈압의 특징은?	고혈압은 심혈관질환(예: 뇌졸중, 심근경색 등)의 주요 위험인자로, 높아진 혈압 강하시 심혈관질환의 이환율 및 사망률을 감소시키는 사실이 많은 임상연구를 통해 입증되었다.1-3) 이에 국내, 미국, 유럽 등지에서는 고혈압 진료지침에 목표 혈압(일반적으로 수축기혈압/이완기혈압 140/90 mmHg 미만, 당뇨 등 심혈관질환 고위험 환자인 경우 130/80 mmHg 미만)을 정해놓고, 혈압 조절을 위한 여러 치료전략들을 제시하고 있다.
	현재 시판되는 고혈압 2종 복합제로는 무엇이 있는가?	현재 가장 많이 시판되는 2종 복합제는 칼슘채널차단제(CCB)/안지오텐신수용체차단제(ARB) 또는 안지오텐신수용체 차단제 (ARB)/ 히드로클로로티아지드 (Hydrochlorothiazide, HCTZ) 계열의 약물을 배합한 것이다. 또한 최근 칼슘채널차단제(CCB)/안지오텐신수용체차단제(ARB)/히드로클로로티아지드(HCTZ) 계열 약물의 3종 복합제 개발에 대한 많은 연구가 진행중이며, 일부 품목은 국내외에서 허가된 사례도 있다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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