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문제 정의
- 22-23) 두 약물은 신장을 통한 배설보다는 간에서의 대사로 인해 소실되는 약물이고 간세포로의 흡수에 OATP가 관여한다는 점에서 상호작용의 가능성이 있으나, 아직 두 약물의 상호작용에 대한 연구는 전무한 상태이다. 따라서 본 연구에서는 흰 쥐에서 atorvastatin과 telmisartan을 병용투여 한 후, 두 약물의 상호작용을 연구하고자 하였다.
가설 설정
- 대표적으로 친유성이 높은 statin계 약물인 simvastatin과 fluvastatin의 연구에서, 임상적인 혈중 농도를 고려하면 NTCP의 친화성이 매우 낮아서(Km = 250 µM) 간세포로의 수송에 미치는 영향은 매우 적은 것으로 보고되어 있다.26) Atorvastatin도 친유성이 높은 statin계열의 약물 중 하나로써 비슷한 결과가 예상된다. 하지만 OATP가 제한되었을 때 간세포 내로 NTCP를 통한 흡수는 아직까지 연구 된 바가 없으므로 그 가능성을 배제 할 수 없다.
제안 방법
- 456 ng/mL)과 보고된 시간별 혈중농도 곡선을 고려하여 결정하였다.12),15) 혈장 atorvastatin의 농도가 IC50에 비해 낮고 빠르게 소실되기 때문에 atorvastatin과 telmisartan의 상호작용이 나타나지 않을 가능성을 고려하여 telmisartan 투약 4시간 후에 atorvastatin을 투약하였다. 하지만 atorvastatin과 telmisartan의 소실상에 유의성 있는 차이는 없었으며 투약량을 20 mg/kg로 증가시켜 추가실험을 하여도 유의성 있는 차이는 나타나지 않았다(data not shown).
- Atorvastatin과 telmisartan을 corn oil에 각각 10 mg/mL과 4 mg/mL으로 균질하게 현탁시켜 경구로 투여하였다. Atorvastatin과 telmisartan 병용투여 군에서 atorvastatin은 telmisartan을 먼저 투여하고 4시간 후에 atorvastatin을 투여하였다.
- Telmisartan 투여 군은 투약 전 및 투약 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 32시간에 채혈하였고 atorvastatin 투여 군은 투약 전 및 투약 후 10, 20, 30, 45분, 1, 2, 4, 6, 8시간에 채혈하였다. Atorvastatin과 telmisartan 병용투여 군은 telmisartan 투약 전 및 투약 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 32시간에 채혈하고 atorvastatin 투약 후 10, 20, 30, 45분, 1시간에 추가로 채혈하였다. 시간 별로 채혈된 혈액은 원심분리기에서 13,200 rpm으로 10분간 원심분리 후, 혈장을 취하여 분석 시까지 -20°C에서 냉동 보관하였다.
- 흰쥐를 atorvastatin (10 mg/kg) 투여군, telmisartan (4 mg/kg) 투여 군과 atorvastatin과 telmisartan 병용투여 군으로 나누었으며 각 군을 6마리로 하였다. Atorvastatin과 telmisartan을 corn oil에 각각 10 mg/mL과 4 mg/mL으로 균질하게 현탁시켜 경구로 투여하였다. Atorvastatin과 telmisartan 병용투여 군에서 atorvastatin은 telmisartan을 먼저 투여하고 4시간 후에 atorvastatin을 투여하였다.
- Atorvastatin과 telmisartan의 약물동태학적 파라미터를 WinNonlin® (version 2.1, Pharsight Coperation, Mountain View, USA) 을 이용해 모델 비의존적으로 구하였다.
- Atorvastatin의 투여용량(10 mg/kg)은 in vitro에서 OATP에 대한 50% 저해 농도값 (IC50 = 0.4 µM ≒ 223.456 ng/mL)과 보고된 시간별 혈중농도 곡선을 고려하여 결정하였다.
- 온도와 습도는 각각 22±3°C, 50±20%가 되도록 조절하였고 12시간 점·소등하였으며 조도는 300 Lux로 하였다. Telmisartan 투약 10시간 전부터 식이를 제한하였고, 투약 6시간 후 음용수를 공급하였으며 8시간 후 사료를 공급하였다.
- Telmisartan 투여 군은 투약 전 및 투약 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 32시간에 채혈하였고 atorvastatin 투여 군은 투약 전 및 투약 후 10, 20, 30, 45분, 1, 2, 4, 6, 8시간에 채혈하였다. Atorvastatin과 telmisartan 병용투여 군은 telmisartan 투약 전 및 투약 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 32시간에 채혈하고 atorvastatin 투약 후 10, 20, 30, 45분, 1시간에 추가로 채혈하였다.
- 상등액 3 µL를 HPLC에 주입하였으며 검량선의 농도에 따른 내부표준물질의 피이크 면적에 대한 시험물질의 피이크 면적비를 이용하여 검량선을 작성하였다.
- 최고혈중농도(Cmax)와 최고혈중농도 도달시간(Tmax)은 시간별 혈중농도 곡선으로부터 구하였다. 소실상의 혈중농도의 회귀분석에 의해 구한 소실속도정수(kel)로부터 약물의 반감기(t1/2=0.693/kel) 를 산출하였다.
- 온도와 습도는 각각 22±3°C, 50±20%가 되도록 조절하였고 12시간 점·소등하였으며 조도는 300 Lux로 하였다.
- 정량을 위해서 atorvastatin, telmisartan과 내부표준물질의 protonated precursor 이온과 product 이온을 동시에 측정하는 selective reaction monitoring (SRM)을 실시하였다. Telmisartan, atorvastatin, hydroxy atorvastatin, simvastatin [M+H]+ 이온의 mass transition은 각각 m/z 515.
- 혈장중농도곡선하 면적(AUC)는 사다리꼴공식을 이용하여 산출하였다. 최고혈중농도(Cmax)와 최고혈중농도 도달시간(Tmax)은 시간별 혈중농도 곡선으로부터 구하였다. 소실상의 혈중농도의 회귀분석에 의해 구한 소실속도정수(kel)로부터 약물의 반감기(t1/2=0.
- 흰쥐를 atorvastatin (10 mg/kg) 투여군, telmisartan (4 mg/kg) 투여 군과 atorvastatin과 telmisartan 병용투여 군으로 나누었으며 각 군을 6마리로 하였다. Atorvastatin과 telmisartan을 corn oil에 각각 10 mg/mL과 4 mg/mL으로 균질하게 현탁시켜 경구로 투여하였다.
대상 데이터
- Telmisartan, atorvastatin과 simvastatin (내부표준물질, IS)은 Sigma-Aldrich사(St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. 아세토니트릴과 메탄올은 Burdick & Jackson사(Muskegon, MI, USA)의 HPLC등급을 사용하였으며, 기타시약은 특급시약을 사용하였다.
- 분석기기로는 AB SCIEX사(Framingham, MA, USA)의 API 4000™ MS/MS system과 Agilent Technologies 사(Santa Clara, CA, USA)의 HP1260 series를 사용하였다.
- 분석에 사용된 컬럼은 Agilent사의 Eclipse XDB C18(100×2.1 mm, 3.5 µm)이었고 컬럼온도는 40°C로 유지하였다.
- 실험에 사용한 흰 쥐는 약 9주령의 웅성 Spraque-Dawley 종으로 효창사이언스(Daegu, Korea)에서 공급받아서 사용하였다. 체중 범위는 300±30 g이었으며 최소 5일 이상의 순화기간을 가졌다.
- 아세토니트릴과 메탄올은 Burdick & Jackson사(Muskegon, MI, USA)의 HPLC등급을 사용하였으며, 기타시약은 특급시약을 사용하였다.
데이터처리
- 약물동태학적 파라미터들의 통계분석은 Student's t-test를 사용하였다(p<0.05).
이론/모형
- Atorvastatin의 혈중농도는 Joyce등의 방법을 참고로 측정하였다.10) 혈장시료 각 30 L에 내부표준물질(simvastatin, 200 ng/mL)을 포함한 산성(0.
- 1, Pharsight Coperation, Mountain View, USA) 을 이용해 모델 비의존적으로 구하였다. 혈장중농도곡선하 면적(AUC)는 사다리꼴공식을 이용하여 산출하였다. 최고혈중농도(Cmax)와 최고혈중농도 도달시간(Tmax)은 시간별 혈중농도 곡선으로부터 구하였다.
성능/효과
- Cmax도 유의성 있는 차이는 보이지 않았으나, 단독투여군(205.5±85.8 ng/mL)에 비해 병용투여군 (246.3±49.5 ng/mL)에서 증가하는 경향을 나타내었다.
- 2 ng·hr/mL 였다. Telmisartan과 병용투여 시 atorvastatin의 약물동태는 atorvastatin 단독 투여군과 비교하여 유의성 있는 차이를 보이지 않았다.
- Tmax는 atorvastatin 병용투여 군에서 10.33±3.88 시간으로 telmisartan 단독투여 군에서 6.00±1.79 시간에 비하여 1.72배로 유의성 있게 증가되었다(p<0.05).
- 이것은 장간순환 중인 telmisartan이 4시간 후에 투약한 atorvastatin의 매질인 corn oil에 의해 흡수가 지연된 것이다. 두 약물이 간으로 Oatp를 통해 흡수됨에 따라 소실상의 변화를 예상하였으나, 두 약물간의 유의적인 상호작용은 관찰되지 않았다.
- 다른 연구에서도 double peak에 의한 장간순환의 가능성을 제시하였으며24), 흰 쥐를 이용한 연구에서 telmisartan의 첫번째 peak의 Tmax는 약 1시간 이하25)이었으며 두번째 peak의 Tmax는 약 7시간26)으로 보고되어 있다. 이번 연구에서도 개체별 혈장 중 농도-시간 그래프에서 double peak를 관찰 할 수 있었고(data not shown), 두번째 peak의 혈중농도가 첫번째 peak의 혈중농도보다 높았다. Telmisartan의 Tmax가 음식의 영향으로 증가한다는 결과2)를 고려할 때, atorvastatin과 telmisartan 병용투여군의 Tmax를 유의성 있게 증가한 것은 atorvastatin과 함께 투약한 Corn oil 때문이라고 사료된다.
- 12),15) 혈장 atorvastatin의 농도가 IC50에 비해 낮고 빠르게 소실되기 때문에 atorvastatin과 telmisartan의 상호작용이 나타나지 않을 가능성을 고려하여 telmisartan 투약 4시간 후에 atorvastatin을 투약하였다. 하지만 atorvastatin과 telmisartan의 소실상에 유의성 있는 차이는 없었으며 투약량을 20 mg/kg로 증가시켜 추가실험을 하여도 유의성 있는 차이는 나타나지 않았다(data not shown). 증가된 atorvastatin의 농도에도 상호작용이 관찰되지 않았으므로 낮은 혈중 atorvastatin의 농도가 telmisartan과 상호작용이 나타나지 않은 것의 원인은 아니라고 예측된다.
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