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문제 정의
- 본 연구는 ADRA2A MspI 유전자 다형성이 ADHD 아동의 메칠페니데이트 치료 전후 뇌관류에 미치는 영향을 관찰한 첫 번째 연구이다. 본 연구에서, MspI 유전자 다형성에 따른 치료 전 뇌관류의 차이는 없었다.
- 14) 하지만 ADHD 환아들에서 ADRA2A 다형성과 연관하여 메칠페니데이트 치료 전후의 뇌관류를 비교한 연구들은 지금까지 없다. 이에 본 연구에서는 ADRA2A의 MspI 다형성에 따른 메칠페니데이트 치료 전후 뇌관류의 차이에 대해 조사하고자 한다.
가설 설정
- 26)본 연구자들의 이전 SPECT 연구에서 메칠페니데이트에 비반응군이 반응군에 비해 대상회로와 창백핵에서 높은 뇌혈류량을 보인 바 있다.27) 이러한 소견들은 ADHD가 전두엽 자체의 이상이라기보다, 전두엽-선조체-소뇌 회로(fronto-striato-cerebellar circuit)의 이상에 기인하며, 메칠페니데이트 치료가 이러한 이상을 교정한다는 가설을 뒷받침한다.28)
제안 방법
- 만약 대상자가 전체 치료 기간 동안에 세 번 이상 약물을 복용하지 않았을 경우에는 연구에서 제외하였다. 8주 치료 기간 이후에 부모에게는 다시 ADHD-RS를 시행하도록 했고, 대상자들에게는 SPECT를 시행하였다. 8주간의 약물치료 후 ADHD-RS 총점이 치료 전 총점에 비해 50% 이상 감소했을 때 ‘치료반응군’으로 정의하였다.
- ADHD의 노르아드레날린 가설과 관련하여, 10번 염색체 장완 24-26(10q24-26)에 위치하는 α-2A-아드레날린 수용체 유전자(alpha-2A-adrenergic receptor gene, ADRA2A)가 ADHD와 관련된 후보유전자 중 하나로 제안되었다.
- SPECT 영상은 저에너지, 고해상도 바늘구멍 조준기(pinhole collimator)의 삼중 검출기(triple detector)를 통해 얻어졌다(Triad ; Trionix Research Lab., Twinsburg, OH, USA). 후속 SPECT 촬영시에 환자들에게 평사와 같이 아침에 MPH를 복용하도록 교육하였고 SPECT는 MPH 복용 4시간 후에 시행되었다.
- 공간적으로 보정된 영상들은 신호 잡음비를 증가시키기 위해 16mm 반치전폭(full-width)을 가진 등방성 가우시안커널(isotropic Gaussian kernel)을 이용해 주름진 것에서 평탄화하였다. 각 대상자들에게 전달된 방사능의 차이때문에 전체 신호에서 임의적인 변환과 같은 전체 효과는 비례 스케일링(proportional scaling)에 의해 스캔 화적소(scan voxel) 수를 보정하는 것을 통해 제거하였다. 영상 분석은 SPM 8을 사용하였다.
- 모든 복원된 영상들은 분석 형태로 변환하였고 Statistical Parametric Mapping 8(SPM8) 소프트웨어(Wellcome Department of Imaging Neuroscience, Institute of Neurology, University College London, UK)를 사용해 SPECT 표준 모형으로 공간적으로 보정하였다. 각 대상자의 스캔과 모형들 사이의 최소 제곱 거리를 줄이고 적합한 지표들을 결정하기 위해 아핀 변환(affine transformation)을 시행하였다. 기저 작용기의 가중합(predefined smooth basis function)을 사용하여 비선형 처리(nonlinear registration)를 하였고 각 영상들의 전반적 비선형 차이를 제거하기 위해 이산코사인 변환을 시행하였다.
- 기저 작용기의 가중합(predefined smooth basis function)을 사용하여 비선형 처리(nonlinear registration)를 하였고 각 영상들의 전반적 비선형 차이를 제거하기 위해 이산코사인 변환을 시행하였다. 공간적으로 보정된 영상들은 신호 잡음비를 증가시키기 위해 16mm 반치전폭(full-width)을 가진 등방성 가우시안커널(isotropic Gaussian kernel)을 이용해 주름진 것에서 평탄화하였다. 각 대상자들에게 전달된 방사능의 차이때문에 전체 신호에서 임의적인 변환과 같은 전체 효과는 비례 스케일링(proportional scaling)에 의해 스캔 화적소(scan voxel) 수를 보정하는 것을 통해 제거하였다.
- 각 대상자의 스캔과 모형들 사이의 최소 제곱 거리를 줄이고 적합한 지표들을 결정하기 위해 아핀 변환(affine transformation)을 시행하였다. 기저 작용기의 가중합(predefined smooth basis function)을 사용하여 비선형 처리(nonlinear registration)를 하였고 각 영상들의 전반적 비선형 차이를 제거하기 위해 이산코사인 변환을 시행하였다. 공간적으로 보정된 영상들은 신호 잡음비를 증가시키기 위해 16mm 반치전폭(full-width)을 가진 등방성 가우시안커널(isotropic Gaussian kernel)을 이용해 주름진 것에서 평탄화하였다.
- 17) 간단히 요약하면, 표준화된 프로토콜에 따라 전혈 림프구로부터 G-DEXTM II Genomic deoxyribonucleic acid(DNA) Extraction Kit(Intron, Seongnam, Korea)을 사용하여 genomic DNA를 추출하였다. 단일 염기 다형성은 chip-based matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight(MALDI-TOF) mass spectrometry platform(Sequenom, San Diego, CA, USA)를 사용해 이미 증폭시킨 genomic DNA로부터 생성된 시발체(primer) 확장물질을 분석하였다.
- 모든 대상자들은 희미한 불빛이 비치는 작은 방에서 눈을 감은 채로 바르게 누웠다. 대상자들의 체중을 기초로 하여 9-10mCi의 technetium-99m-hexamethylporphylenamine oxime(99mTc-HMPAO)를 SPECT 시행 전에 2-5분간 정맥 내 투여하였다. 전체 120 화면(frame)이 획득되었고 원형 모드는 한 검출기당 40 화면이었다.
- 따라서 위양성의 가능성을 배제할 수 없으며, 본 연구 결과를 재확인하기 위한 후속 연구가 필요하다. 두 번째로, 비교군이 없었는데 ADRA2A 유전자 다형성에 따른 뇌혈류량 변화의 차이가 ADHD 아동에 특이적인 것인지를 판단하기 위해서는, 정상 대조군으로부터 SPECT와 유전 자료들을 얻었어야 했다. 세 번째로, 유전-뇌영상 분석을 하기 위한 표본의 수가 적었기 때문에, 본 연구 결과들을 전체 모집단에 일반화 시키기는 어렵고 주의깊게 해석해야 한다.
- 5mg/kg/day를 복용하였고 약물치료만이 허용되었다. 메칠페니데이트의 용량은 투약시작 2주째와 4주째에 증상과 부작용에 대한 평가에 기반하여 조절하였다. 매회 방문시 연구자들은 약물 순응도에 대해 부모에게 보고받았다.
- 을 사용하였다. 연구 대상자들에게 약물을 투여하기 전에, 대상자 부모들에게 ADHD 평가 척도-IV(ADHD rating scale-IV, ADHD-RS)16)를 시행하게 하였고, 대상자들에게 기초 뇌혈류 단일광자방출컴퓨터단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)과 유전검사를 시행하였다. 이후 대상자들은 매일 아침 한 번 8주 동안 장기 지속형 메칠페니데이트 0.
- 연구 대상자들에게 약물을 투여하기 전에, 대상자 부모들에게 ADHD 평가 척도-IV(ADHD rating scale-IV, ADHD-RS)16)를 시행하게 하였고, 대상자들에게 기초 뇌혈류 단일광자방출컴퓨터단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)과 유전검사를 시행하였다. 이후 대상자들은 매일 아침 한 번 8주 동안 장기 지속형 메칠페니데이트 0.4-1.5mg/kg/day를 복용하였고 약물치료만이 허용되었다. 메칠페니데이트의 용량은 투약시작 2주째와 4주째에 증상과 부작용에 대한 평가에 기반하여 조절하였다.
- , Twinsburg, OH, USA). 후속 SPECT 촬영시에 환자들에게 평사와 같이 아침에 MPH를 복용하도록 교육하였고 SPECT는 MPH 복용 4시간 후에 시행되었다. 모든 대상자들은 희미한 불빛이 비치는 작은 방에서 눈을 감은 채로 바르게 누웠다.
대상 데이터
- 2명의 남아가 동의를 철회하여 37명의 환아들(8.9±1.8 years old, 남자 32명, 여자 5명)의 자료를 통계 분석하였다.
- 서울대학교병원 소아청소년정신과에 방문한 환아들 중 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition(DSM-IV) 진단에 의해 ADHD로 진단된 39명의 환아들(8.9±1.9세, 남자 34명, 여자 5명)이 본 연구에 참여하였다.
- 대상자들의 체중을 기초로 하여 9-10mCi의 technetium-99m-hexamethylporphylenamine oxime(99mTc-HMPAO)를 SPECT 시행 전에 2-5분간 정맥 내 투여하였다. 전체 120 화면(frame)이 획득되었고 원형 모드는 한 검출기당 40 화면이었다. 에너지 창은 폭이 20%로 140keV였다.
데이터처리
- 영상 분석은 SPM 8을 사용하였다. ADHD 환아들의 치료 전과 치료 후 SPECT 영상들을 유전자형(G/G vs. G/C+C/C)에 따라 각각 공분산분석을 사용해 비교하였고, 이때 성별은 통계학적으로 보정하였다. 복셀수준(voxel leve)에서 비보정 역치수준 p＜.
- 005(extend threshold k=10voxel)에서 군 간 차이가 나는 영역을 보고하였다. 대상자의 인구학적 임상적 변수 및 치료반응을 비교하기 위해 범주화 변수에는 카이제곱 검정을, 연속성 변수에는 독립 t 검정을 각각 사용하였다. SPSS 19.
이론/모형
- ADHD와 공존 질환을 진단하기 위해 한국어판 KiddieSchedule for Affective Disorders and Schizophrenia-Present and Lifetime Version(K-SADS-PL)15)을 사용하였다. 연구 대상자들에게 약물을 투여하기 전에, 대상자 부모들에게 ADHD 평가 척도-IV(ADHD rating scale-IV, ADHD-RS)16)를 시행하게 하였고, 대상자들에게 기초 뇌혈류 단일광자방출컴퓨터단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)과 유전검사를 시행하였다.
- 모든 복원된 영상들은 분석 형태로 변환하였고 Statistical Parametric Mapping 8(SPM8) 소프트웨어(Wellcome Department of Imaging Neuroscience, Institute of Neurology, University College London, UK)를 사용해 SPECT 표준 모형으로 공간적으로 보정하였다. 각 대상자의 스캔과 모형들 사이의 최소 제곱 거리를 줄이고 적합한 지표들을 결정하기 위해 아핀 변환(affine transformation)을 시행하였다.
- 스캔 시간은 화면당 15-20초였다. 재구성은 Butterworth 필터를 사용하였고 약화(attenuation)를 위해 영상들은 Chang의 방법을 사용해 수집되었다.18)
성능/효과
- 양전자방출 단층촬영(positron emission tomography, PET)이나 단일광자방출 컴퓨터단층촬영(singlephoton emission computed tomography, SPECT)를 이용한 핵의학적 영상 접근법이 ADHD와 같은 신경발달장애에서 뇌기능 변화를 측정하기 위해 널리 이용되어 왔다.13) 이러한 핵의학적 영상도구는 기능적 자기공명영상(functional magnetic resonance image)에 비해 보다 직접적인 혈류량에 대한 정보를 제공할 수 있다는 장점이 있으며, 특히 SPECT는 PET에 비해 상대적으로 긴 반감기를 가진 동위원소를 사용하므로 비용면에서 유리하고 안전성 면에서 소아 및 청소년 뇌영상연구에서 선호되는 방법이다.
- 19,20) 성인 ADHD 환자들에서 소뇌의 전 충부엽(vermal lobe)의 뇌관류 이상이 보고된 바 있으며,21) 본 연구자들의 이전 연구에서도 ADHD 환아들에서 정상 대조군에 비해 양측 소뇌의 혈류량 감소가 관찰되었다.22) 대상회로는 전두엽-선조체 회로의 중요한 구성요소로서 대조군에 비해 ADHD 환자에서 다양한 인지 과제의 수행시 전측 대상회로의 활성이 감소하는 것으로 나타났다.23,24) Volkow 등25)은 메칠페니데이트가 정상인에서 소뇌 당대사를 증가시키며, 기저핵의 당대사를 감소시킨다고 보고했다.
- 다음 기준에 해당하는 환아들은 연구에서 배제되었다. 1) 지능지수 70 이하, 2) 과거 혹은 현재 신경학적 질환이 있을 때, 3) 공존 정신과 질환이 있을 때(단 증상이 경하여 투약이 필요하지 않은 적대적 반항장애와 불안장애는 제외). 모든 참여자들은 연구에 참여할 때 약물을 투약하지 않은 상태였다.
- 5-7) 본 연구 결과는 한국인 ADHD 아동에서 MspI 부위 G/G 유전자형이 α-2-아드레날린 수용체의 기능을 강화시켜, 노르아드레날린-도파민 신호의 상호작용 하에 메칠페니데이트에 의한 뇌회로 이상의 정상화에 기여할 가능성을 시사한다.
- G/C+C/C for MspI), 나이, 성별, 지능, 아형의 빈도, ADHD-RS 점수, 메칠페니데이트 용량에 따른 집단 간 차이는 유의하지 않았다. 8주 치료 후에 ARS 50% 이상 감소여부에 기초한 두 집단간 치료반응률을 비교해보면, GG 유전형의 경우 66.7%, GC+CC 유전형의 경우 48.0%로 G/G 유전형을 가진 아동에서 치료반응률이 높았으나, 이러한 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p=.286).
- 8주간의 약물치료 후 ADHD-RS 총점이 치료 전 총점에 비해 50% 이상 감소했을 때 ‘치료반응군’으로 정의하였다.
- 4%였다. 8주의 치료 후에 대상자들의 ADHD-RS 점수는 치료 전 평균 29.5(표준편차 10.7)점에서 치료 후 15.7점(표준편차 9.8점)으로 유의미하게 감소하였다(p＜.001). 모든 대상자들에서 Clinical Global Impression-Improvement(CGI-I)는 2.
- 마지막으로, 본 연구에서는 남아와 여아들을 모두 포함하여 성별에 따른 영향을 배제할 수 없다. 그러나 각 유전형군의 성별분포는 통계학적으로 유의한 차이가 없었으며, 영상분석시 성별은 통계학적으로 보정되었다.
- 메칠페니데이트 치료 전 유전형에 따른 뇌관류를 비교하였을 때, MspI 유전자 다형성에서 G/G 유전자형을 가진 ADHD 환아들과 그렇지 않은 ADHD 환아들 간에 뇌관류의 유의미한 차이는 없었다. 그러나, 8주간의 치료 후에는, MspI G/G 유전자형을 가진 ADHD 환아들이 G/G 유전자형을 가지지 않은 환아들에 비해 우측 소뇌 충부(cerebellar vermis)에서 뇌관류가 증가되어 있고(p=.001, 비보정)(Table 2, Fig. 1), 좌측 렌즈핵(p＜.001, 비보정)과 대상회(p=.001, 비보정)에서 뇌관류가 감소되어 있는 것이 관찰되었다(Table 3, Fig. 2).
- 8 years old, 남자 32명, 여자 5명)의 자료를 통계 분석하였다. 대상자들의 DSM-IV 아형은 복합형이 67.3%, 부주의형이 27.0%, 과잉활동-충동형이 5.4%였다. 8주의 치료 후에 대상자들의 ADHD-RS 점수는 치료 전 평균 29.
- Table 1은 연구대상자들의 MspI 유전자형에 따른 인구학적 및 임상적 특성들을 나타낸다. 대상자들이 드문 대립유전자를 가졌는지 여부에 따라 분류하였을 때(G/G vs. G/C+C/C for MspI), 나이, 성별, 지능, 아형의 빈도, ADHD-RS 점수, 메칠페니데이트 용량에 따른 집단 간 차이는 유의하지 않았다. 8주 치료 후에 ARS 50% 이상 감소여부에 기초한 두 집단간 치료반응률을 비교해보면, GG 유전형의 경우 66.
- 본 연구는 다음과 같은 몇 가지 제한점을 가진다. 먼저, MspI 유전자 다형성에 따른 메칠페니데이트 치료 후 SPECT 영상에서의 차이는 비보정 역치 수준에서만 유의했으며, false discovery rate-보정 역치 0.05 수준에서는 유의한 차이가 발견되지 않았다. 따라서 위양성의 가능성을 배제할 수 없으며, 본 연구 결과를 재확인하기 위한 후속 연구가 필요하다.
- 메칠페니데이트 치료 전 유전형에 따른 뇌관류를 비교하였을 때, MspI 유전자 다형성에서 G/G 유전자형을 가진 ADHD 환아들과 그렇지 않은 ADHD 환아들 간에 뇌관류의 유의미한 차이는 없었다. 그러나, 8주간의 치료 후에는, MspI G/G 유전자형을 가진 ADHD 환아들이 G/G 유전자형을 가지지 않은 환아들에 비해 우측 소뇌 충부(cerebellar vermis)에서 뇌관류가 증가되어 있고(p=.
- 모든 대상자들에서 Clinical Global Impression-Improvement(CGI-I)는 2.5±0.9점으로 유의미한 호전을 나타내었다.
- 본 연구는 ADRA2A MspI 유전자 다형성이 ADHD 아동의 메칠페니데이트 치료 전후 뇌관류에 미치는 영향을 관찰한 첫 번째 연구이다. 본 연구에서, MspI 유전자 다형성에 따른 치료 전 뇌관류의 차이는 없었다. 하지만 8주 간의 MPH 치료 후에는, MspI 유전자 다형성에서 G/G 유전자형을 가진 ADHD 환아들에서 G/G 유전자형을 가지지 않은 환아들에 비해 우측 소뇌경사(cerebellar reclive)의 뇌관류가 증가되어 있고, 좌측 렌즈핵(lentiform nucleus)과 대상회(cingulate gyrus)의 뇌관류가 감소되어 있는 것이 관찰되었다.
- 본 연구에서, MspI 유전자 다형성에 따른 치료 전 뇌관류의 차이는 없었다. 하지만 8주 간의 MPH 치료 후에는, MspI 유전자 다형성에서 G/G 유전자형을 가진 ADHD 환아들에서 G/G 유전자형을 가지지 않은 환아들에 비해 우측 소뇌경사(cerebellar reclive)의 뇌관류가 증가되어 있고, 좌측 렌즈핵(lentiform nucleus)과 대상회(cingulate gyrus)의 뇌관류가 감소되어 있는 것이 관찰되었다. 그러나 이런 결과들은 비보정 역치 수준에서만 유의했고, 양 군 간 임상적 치료반응의 차이는 유의미하기 않았기 때문에 해석에 있어 주의해야 한다.
후속연구
- 05 수준에서는 유의한 차이가 발견되지 않았다. 따라서 위양성의 가능성을 배제할 수 없으며, 본 연구 결과를 재확인하기 위한 후속 연구가 필요하다. 두 번째로, 비교군이 없었는데 ADRA2A 유전자 다형성에 따른 뇌혈류량 변화의 차이가 ADHD 아동에 특이적인 것인지를 판단하기 위해서는, 정상 대조군으로부터 SPECT와 유전 자료들을 얻었어야 했다.
- 두 번째로, 비교군이 없었는데 ADRA2A 유전자 다형성에 따른 뇌혈류량 변화의 차이가 ADHD 아동에 특이적인 것인지를 판단하기 위해서는, 정상 대조군으로부터 SPECT와 유전 자료들을 얻었어야 했다. 세 번째로, 유전-뇌영상 분석을 하기 위한 표본의 수가 적었기 때문에, 본 연구 결과들을 전체 모집단에 일반화 시키기는 어렵고 주의깊게 해석해야 한다. 마지막으로, 본 연구에서는 남아와 여아들을 모두 포함하여 성별에 따른 영향을 배제할 수 없다.
- 이와 같은 제한점에도 불구하고, 본 예비연구는 MPH에 의한 뇌혈류량 변화에 ADRA2A 유전자 다형성이 관여할 가능성이 있음을 시사한다. 향후 유전자 다형성에 따른 치료와 관련된 뇌의 구조적·기능적 변화를 밝히기 위한 연구가 계속 진행되어야겠다.
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