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문제 정의
- 본 연구에서는 전통처방을 활용하여 현대 약학적 개념의 비만과 당뇨를 동시에 치료할 수 있으리라 여겨지는 PTP1B에 대한 저해 활성 효능을 검색하고 나아가 각각의 구성 생약에 대한 효능을 바탕으로 생약복합제제를 재구성하고자 연구를 진행하였다. 전통처방은 전통의서를 참고하여 당뇨합병증으로 볼 수 있는 옹저에 활용한 처방 58개를 선정하여 연구를 진행하였다.
- 탐색한 58가지 처방 중 3가지 처방인 작감황신부탕(芍甘黃辛附湯), 선방활명음(仙方活命飮) 그리고 탁리온중탕(托裏溫中湯)에서 50% 이상의 PTP1B 저해 활성을 관찰할 수 있었다. 이 세 처방 중 가장 약재 구성이 간단한 작감황신부탕(芍甘黃辛附湯)을 중심으로 처방의 각 구성 생약과 복합제제에 대한 PTP1B 저해 활성 결과를 보고하고자 한다.
- 처방을 구성하는 생약 중 PTP1B 억제 효능을 지닌 주약을 찾고, 나아가 생약복합제제 개발을 위하여 3종의 처방 중 가장 간단한 처방인 작감황신부탕(芍甘黃辛附湯)의 각 구성 생약들에 대한 PTP1B 억제 효능을 비교 분석하는 연구를 진행하였다. 더불어 추출용매에 따른 활성을 비교해보기 위해 한국추출물은행에서 추출물 분양시 물 추출물 이외에도 에탄올 추출물을 동시에 분양 받아 실험에 사용하였다.
제안 방법
- PTP1B Activity Assay − para-Nitrophenyl phosphate(pNPP)를 기질로 이용하여 탈인산화 정도를 측정하여 PTP1B에 대한 저해 활성을 검색하였다.
- 옹저(癰疽)와 관련된 58종의 전통 한약처방을 이용하여 비만, 당뇨를 동시에 치유할 수 있으리라 기대되는 목표 기작인 PTP1B의 저해제를 검색하였다. 그 중 작감황신부탕(芍甘黃辛附湯), 선방활명음(仙方活命飮), 탁리온중탕(托裏溫中湯)의 세 처방이 30 µg/ml에서 각각 55, 60, 59%의 저해 활성을 보였다.
- 작감황신부탕 구성 약재의 위 활성 결과를 토대로 생약복합제제의 개발을 위한 기초 연구를 수행하고자 구성 생약중 효능이 좋은 생약을 선별, 배합하여 PTP1B 저해 효능을 측정하였다. 대부분의 경우 7.
- 한국 전통의학 서적을 참고로 하여 옹저 치료를 위해 사용되는 58종 처방을 선택하고 약탕기를 이용하여 추출, 건조한 한약처방 시료에 대하여 PTP1B 억제 활성을 검색하였다. 본 연구에서 탐색한 58종 처방 중 작감황신부탕(芍甘黃辛附湯), 선방활명음(仙方活命飮) 그리고 탁리온중탕(托裏溫中湯) 등 3종이 30 µg/ml에서 각각 55%, 60%, 59%의 PTP1B 저해 활성을 나타내는 것을 관찰할 수 있었다(Table I).
- 한약처방 시료의 조제 − 시판되고 있는 약탕기에 각 처방의 구성 생약 및 물을 가하여 2시간 30분 동안 추출하였다.
대상 데이터
- )에서 구입하였고, 기질인 paranitrophenyl phosphate(p-NPP)는 New England Biolabs, Inc.(Beverly, MA, U.S.A.)에서 구입하여 사용하였다.
- 처방을 구성하는 생약 중 PTP1B 억제 효능을 지닌 주약을 찾고, 나아가 생약복합제제 개발을 위하여 3종의 처방 중 가장 간단한 처방인 작감황신부탕(芍甘黃辛附湯)의 각 구성 생약들에 대한 PTP1B 억제 효능을 비교 분석하는 연구를 진행하였다. 더불어 추출용매에 따른 활성을 비교해보기 위해 한국추출물은행에서 추출물 분양시 물 추출물 이외에도 에탄올 추출물을 동시에 분양 받아 실험에 사용하였다. 작감황신부탕 구성 생약의 물 추출물과 에탄올 추출물의 PTP1B 저해 활성을 측정한 결과, 물 추출물에서는 초대황, 적작약, 대황, 구감초 순으로 효능이 좋았으며, 백작약, 감초, 세신, 부자는 효과를 보이지 않았다.
- 등을 기초로 하였고, 처방을 구성하는 한약재는 전남생약조합(전남 화순군 소재)에서 구입하여 사용하였으며 실험재료로 사용된 검색 처방 목록은 Table I과 같다. 또한 작감황신부탕의 각각의 추출물은 한국식물추출물은행에서 구입하여 사용하였다.
- 실험재료 − 한약처방은 방약원리6,7) 및 방약합편8) 등을 기초로 하였고, 처방을 구성하는 한약재는 전남생약조합(전남 화순군 소재)에서 구입하여 사용하였으며 실험재료로 사용된 검색 처방 목록은 Table I과 같다.
- 본 연구에서는 전통처방을 활용하여 현대 약학적 개념의 비만과 당뇨를 동시에 치료할 수 있으리라 여겨지는 PTP1B에 대한 저해 활성 효능을 검색하고 나아가 각각의 구성 생약에 대한 효능을 바탕으로 생약복합제제를 재구성하고자 연구를 진행하였다. 전통처방은 전통의서를 참고하여 당뇨합병증으로 볼 수 있는 옹저에 활용한 처방 58개를 선정하여 연구를 진행하였다. 탐색한 58가지 처방 중 3가지 처방인 작감황신부탕(芍甘黃辛附湯), 선방활명음(仙方活命飮) 그리고 탁리온중탕(托裏溫中湯)에서 50% 이상의 PTP1B 저해 활성을 관찰할 수 있었다.
성능/효과
- 18,19) 천화분은 PTP1B 억제 효능이 있음이 알려져 있고20) punicic acid는 PPARα와 PPARγ 수용체에 대한 활성이 있으며 PPARγ에 약하게 결합한다고 보고되었으며,21) trichosan A는 alloxan으로 유도된 diabetic mice에서 항당뇨 효능을 보였다.22) 백지에서 분리된 byakangelicin은 aldose reductase 억제 효과뿐 만 아니라 동물실험에서 sugar cataract와 당뇨성 신경증에 효과적임이 증명되었다.23)
- 에탄올 추출물은 대황, 초백작약, 초대황, 세신, 주증백작약, 폭건백작약, 백작약, 경포부자 순으로 좋은 효능을 보였다. 각 구성 생약의 물 추출물과 에탄올 추출물을 서로 비교한 결과, 백작약 물 추출물은 효능이 거의 없고 에탄올 추출물은 높은 효능을 보인 반면, 적작약의 경우 물 추출물이 좋은 효능을 보였다. 또한, 초적작약의 경우 물 추출물에 비해 에탄올 추출물에서 낮은 효능을 보인 것으로 볼 때, 적작약은 수치를 거치면서 효능이 현저히 감소됨을 알 수 있었다.
- 그 중 작감황신부탕(芍甘黃辛附湯), 선방활명음(仙方活命飮), 탁리온중탕(托裏溫中湯)의 세 처방이 30 µg/ml에서 각각 55, 60, 59%의 저해 활성을 보였다.
- 대부분의 경우 7.5 µg/ml 농도에서도 작감황신부탕의 물 추출물이나 각각의 구성 생약의 활성과 비교할 때 월등히 높은 효능을 나타내었으며, 에탄올 추출물로 이루어진 처방 중에서 초백작약, 대황, 세신으로 이루어진 복합제와 초백작약, 대화, 세신, 경포부자로 이루어진 복합처방이 각각 78%, 77.7%로 가장 높은 효능을 나타내었다.
- 또한, 초적작약의 경우 물 추출물에 비해 에탄올 추출물에서 낮은 효능을 보인 것으로 볼 때, 적작약은 수치를 거치면서 효능이 현저히 감소됨을 알 수 있었다. 대황과 초대황의 경우는 두 추출물에서 모두 좋은 효능을 보였으며, 부자는 경포부자의 에탄올 추출물만이 효능을 보였다(Table II). 이 결과로 보아, 작감황신부탕 물 추출물인 경우 주약인 작약은 백작약을 사용하여 PTP1B 억제 효능이 거의 없었을 것으로 사료되며 세신, 부자 역시 효능을 보이지 않고 간섭 효과를 보인 것으로 추정되어 PTP1B 억제 효능이 구감초보다는 높으나 대황보다 약한 55%에 머문 것으로 판단되었다.
- 특히 인슐린 감수성이 높은 근육, 간, 지방세포에서 인슐린 신호전달을 조절하는 중요한 효소로 알려진 PTPase 중 protein tyrosine phosphatase 1B(PTP1B)는 신호전달 체계 초기에 인슐린 수용체(Insulin receptor, IR)와 인슐린 수용체 기질(Insulin receptor substrate, IRS)을 탈인산화시키는 negative regulator일 뿐만 아니라 렙틴 신호전달 체계에도 관여하여 당뇨뿐만 아니라 비만에도 관여하는 것으로 알려져 있다. 동물 실험에서 PTP1B의 발현을 억제하면 인슐린 저항성이 낮아지며 고지방식 섭취에도 체중 감소가 있어 비만과 제2형 당뇨가 개선되는 것이 관찰되었다. 이러한 연구 결과 현재 PTP1B는 비만과 당뇨를 동시에 치료할 수 있는 새로운 목표 기작으로 널리 알려져 활발한 약물 개발 연구가 진행 중에 있다.
- 각 구성 생약의 물 추출물과 에탄올 추출물을 서로 비교한 결과, 백작약 물 추출물은 효능이 거의 없고 에탄올 추출물은 높은 효능을 보인 반면, 적작약의 경우 물 추출물이 좋은 효능을 보였다. 또한, 초적작약의 경우 물 추출물에 비해 에탄올 추출물에서 낮은 효능을 보인 것으로 볼 때, 적작약은 수치를 거치면서 효능이 현저히 감소됨을 알 수 있었다. 대황과 초대황의 경우는 두 추출물에서 모두 좋은 효능을 보였으며, 부자는 경포부자의 에탄올 추출물만이 효능을 보였다(Table II).
- 본 연구에서 탐색한 58종 처방 중 작감황신부탕(芍甘黃辛附湯), 선방활명음(仙方活命飮) 그리고 탁리온중탕(托裏溫中湯) 등 3종이 30 µg/ml에서 각각 55%, 60%, 59%의 PTP1B 저해 활성을 나타내는 것을 관찰할 수 있었다(Table I).
- 작감황신부탕 구성 생약의 물 추출물과 에탄올 추출물의 PTP1B 저해 활성을 측정한 결과, 물 추출물에서는 초대황, 적작약, 대황, 구감초 순으로 효능이 좋았으며, 백작약, 감초, 세신, 부자는 효과를 보이지 않았다. 에탄올 추출물은 대황, 초백작약, 초대황, 세신, 주증백작약, 폭건백작약, 백작약, 경포부자 순으로 좋은 효능을 보였다. 각 구성 생약의 물 추출물과 에탄올 추출물을 서로 비교한 결과, 백작약 물 추출물은 효능이 거의 없고 에탄올 추출물은 높은 효능을 보인 반면, 적작약의 경우 물 추출물이 좋은 효능을 보였다.
- 대황과 초대황의 경우는 두 추출물에서 모두 좋은 효능을 보였으며, 부자는 경포부자의 에탄올 추출물만이 효능을 보였다(Table II). 이 결과로 보아, 작감황신부탕 물 추출물인 경우 주약인 작약은 백작약을 사용하여 PTP1B 억제 효능이 거의 없었을 것으로 사료되며 세신, 부자 역시 효능을 보이지 않고 간섭 효과를 보인 것으로 추정되어 PTP1B 억제 효능이 구감초보다는 높으나 대황보다 약한 55%에 머문 것으로 판단되었다. 물 추출물에 비해 에탄올 추출물은 대부분 좋은 효능을 보여 앞으로 전통처방의 약리활성 연구시 물 추출물 이외에도 다양한 용매 추출물을 이용한 연구가 필요하다고 사료된다.
- 더불어 추출용매에 따른 활성을 비교해보기 위해 한국추출물은행에서 추출물 분양시 물 추출물 이외에도 에탄올 추출물을 동시에 분양 받아 실험에 사용하였다. 작감황신부탕 구성 생약의 물 추출물과 에탄올 추출물의 PTP1B 저해 활성을 측정한 결과, 물 추출물에서는 초대황, 적작약, 대황, 구감초 순으로 효능이 좋았으며, 백작약, 감초, 세신, 부자는 효과를 보이지 않았다. 에탄올 추출물은 대황, 초백작약, 초대황, 세신, 주증백작약, 폭건백작약, 백작약, 경포부자 순으로 좋은 효능을 보였다.
- 그 중 작감황신부탕(芍甘黃辛附湯), 선방활명음(仙方活命飮), 탁리온중탕(托裏溫中湯)의 세 처방이 30 µg/ml에서 각각 55, 60, 59%의 저해 활성을 보였다. 작감황신부탕의 구성 생약 중 초대황, 적작약, 대황의 물 추출물과 대황, 초백작약, 초대황, 세신, 주증 백작약, 폭건백작약, 백작약, 경포부자의 에탄올 추출물이 우수한 효능을 보였으며 주요 활성을 보인 각각의 생약을 배합한 새로운 생약복합제제의 경우 대부분 7.5 µg/ml에서 70% 이상의 월등히 좋은 효능을 보였다.
- 더 불어, 이 두 생약복합제의 구성 및 효능을 비교하면 경포부자가 복합제의 PTP1B 저해 효능 상승효과에 도움을 주지 못함을 보여주고 있다. 적작약, 초대황으로 이루어진 복합 조성물은 물 추출물로 이루어진 복합제 중 74.5%로 가장 좋은 효능을 나타내었고, 초대황 대신 대황을 사용한 경우 효능이 조금 감소함을 알 수 있었다(Table III). 전체적으로 복합제제의 효능이 상승한 것으로 보아 차후 처방 분석을 통해 생약이나 추출 조건 등의 새로운 배합을 찾아내는 연구를 진행하여 복합제제 천연물신약 개발에 일조를 할 수 있으리라 여겨진다.
- 전통처방은 전통의서를 참고하여 당뇨합병증으로 볼 수 있는 옹저에 활용한 처방 58개를 선정하여 연구를 진행하였다. 탐색한 58가지 처방 중 3가지 처방인 작감황신부탕(芍甘黃辛附湯), 선방활명음(仙方活命飮) 그리고 탁리온중탕(托裏溫中湯)에서 50% 이상의 PTP1B 저해 활성을 관찰할 수 있었다. 이 세 처방 중 가장 약재 구성이 간단한 작감황신부탕(芍甘黃辛附湯)을 중심으로 처방의 각 구성 생약과 복합제제에 대한 PTP1B 저해 활성 결과를 보고하고자 한다.
후속연구
- 이처럼 전통의학에서도 비만과 당뇨가 밀접한 관련이 있는 것으로 본 바, 소갈 처방을 이용하여 약물을 개발할 경우 두 질환을 동시에 치유할 수 있는 가능성이 있다고 사료된다. 또한 당뇨합병증으로 볼 수 있는 옹저(癰疽), 수병(水病), 실명(失明) 등의 질환 처방 역시 중요한 연구 자료로 활용할 수 있을 것이다.6-8)
- 본 연구와 같은 한약처방의 다양한 활성 분석을 통해 한약처방 자체의 효능 뿐 만 아니라 다양한 용매의 추출물을 이용하여 한약처방의 약효를 분석하여 약효를 발현하는 주 생약을 찾고, 나아가 그들의 적절한 배합으로 보다 효과적인 처방을 만들어 우수한 생약복합조성물을 개발하는 연구를 진행할 수 있으리라 사료된다.
- 5%로 가장 좋은 효능을 나타내었고, 초대황 대신 대황을 사용한 경우 효능이 조금 감소함을 알 수 있었다(Table III). 전체적으로 복합제제의 효능이 상승한 것으로 보아 차후 처방 분석을 통해 생약이나 추출 조건 등의 새로운 배합을 찾아내는 연구를 진행하여 복합제제 천연물신약 개발에 일조를 할 수 있으리라 여겨진다.
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