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문제 정의
- 의 중대뇌동맥 폐색법으로 유발된 뇌허혈 모델을 통해 미치는 영향에 대하여 알아보기 위해 본 연구에서는 정상 흰쥐의 국소 뇌혈류량과 평균 혈압을 관찰한 후 중대뇌동맥을 폐색시켜 뇌허혈을 유발시킨 다음 뇌혈류량 감소에 따른 국소 뇌혈류량 변동 개선 효과를 관찰하였다. 또한 정상상태에서의 뇌혈류 변화를 관찰하고 혈관 확장 인자인 cyclooxygenase와 guanylate cyclase의 억제제21,22)를 활용해 관련된 작용 기전을 살펴보았으며 이를 통해 소기의 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.
- 본 연구에서는 한의학에서 다용되는 약재 중 뇌혈관질환에 효과적인 약물의 효능을 입증하고자 기존에 단일 추출물로 뇌혈관질환 개선 효능이 입증된9-17) 당귀와 백수오를 혼합한 복합 추출물에 대해 연구하였다. 당귀와 백수오를 배합한 것은 당귀는 味가 甘辛하고 性이 溫한데 甘味는 補하고, 辛味는 散하며, 溫性은 通氣케 하여 補血活血하며 補血和血8,18)하는 작용이 있어 허혈성 뇌혈관질환에 관련된 여러 연구9-11)와 혈관이완에 대한 연구12-13), 혈전증에 관련된 연구14) 등에서 효능이 보고되었고, 백수오는 補血, 滋養, 强壯작용으로19) 혈관이완 효능과15) 고지혈증에 효과적이어서16,17) 당귀와 백수오를 혼합한 복합 추출물이 뇌혈관 질환 치료에 효과적일 것으로 판단되었기 때문이다.
- 또한, 생활 습관의 서구 화와 인구의 고령화로 인해 발생빈도, 유병률, 사망률 등이 계속 증가하는 추세에 있고, 최근에는 청년층의 발병율과 사망률이 증가하여 사회적 관심이 더욱 증대되고 있다25). 이에 저자들은 당귀와 백수오가 모두 실험적 연구9-12,14-17)에서 뇌혈관 질환에 대해 다양한 효과가 보고된 이들의 배합 추출물을 활용하여 뇌혈관질환에 활용할 수 있는 가능성에 대해 연구해 보았다.
- 이처럼 당귀와 백수오가 개별적 약재로써 뇌혈류 개선의 효능을 보이고 있어 당귀와 백수오를 혼합한 복합 추출물 또한 뇌혈관질환 치료에 효과적일 것으로 판단되었고, 이들 혼합한 추출물에서도 이와 같은 뇌혈류 개선 효과가 나타나는지를 실험적으로 검증하여 뇌혈류 개선 효능을 지닌 복합제제 개발을 위한 자료를 활용하고자 하였다. 이에 저자들은 당귀와 백수오를 혼합한 추출물이 뇌혈류 변화에 어떠한 영향을 미치는지에 대하여 알아보고자 정상 흰쥐의 뇌혈류역학 변화를 관찰한 후 중대뇌동맥을 폐색시킨 뇌허혈 병태모델의 국소 뇌혈류량 변동 개선 효과를 관찰하였다.
- 이에 중풍과 유사한 병리적 모델인 Longa 등20)의 중대뇌동맥 폐색법으로 유발된 뇌허혈 모델을 통해 미치는 영향에 대하여 알아보기 위해 본 연구에서는 정상 흰쥐의 국소 뇌혈류량과 평균 혈압을 관찰한 후 중대뇌동맥을 폐색시켜 뇌허혈을 유발시킨 다음 뇌혈류량 감소에 따른 국소 뇌혈류량 변동 개선 효과를 관찰하였다. 또한 정상상태에서의 뇌혈류 변화를 관찰하고 혈관 확장 인자인 cyclooxygenase와 guanylate cyclase의 억제제21,22)를 활용해 관련된 작용 기전을 살펴보았으며 이를 통해 소기의 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.
- 이처럼 당귀와 백수오가 개별적 약재로써 뇌혈류 개선의 효능을 보이고 있어 당귀와 백수오를 혼합한 복합 추출물 또한 뇌혈관질환 치료에 효과적일 것으로 판단되었고, 이들 혼합한 추출물에서도 이와 같은 뇌혈류 개선 효과가 나타나는지를 실험적으로 검증하여 뇌혈류 개선 효능을 지닌 복합제제 개발을 위한 자료를 활용하고자 하였다. 이에 저자들은 당귀와 백수오를 혼합한 추출물이 뇌혈류 변화에 어떠한 영향을 미치는지에 대하여 알아보고자 정상 흰쥐의 뇌혈류역학 변화를 관찰한 후 중대뇌동맥을 폐색시킨 뇌허혈 병태모델의 국소 뇌혈류량 변동 개선 효과를 관찰하였다.
제안 방법
- 5℃로 유지될 수 있도록 따뜻한 전기 열 패드 위에 복와위로 고정시켰다. AAC 투여 용량 (0.01 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏, 1.0 ㎎/㎏, 10.0 ㎎/㎏, i.p.)에 따른 평균 혈압 변화는 흰쥐의 대퇴동맥에 삽입된 polyethylene tube에 연결된 pressure transducer (Grass, USA)를 통하여 MacLab과 macintosh computer로 구성된 data acquisition system으로 측정하였다.
- AAC 투여로 변화된 국소 뇌혈류량의 작용기전을 알아보기 위하여 AAC 투여로 유의성 있게 증가된 정상 흰쥐의 국소 뇌혈류량을 대조군 (Control)으로 cyclooxygenase의 억제제인 인도메타신을 전처치한 다음 AAC를 용량별 (0.01, 0.1, 1.0, 10.0 ㎎/㎏, i.p.)로 투여하여 변화된 정상 흰쥐의 국소 뇌혈류량을 인도메타신 처치군 (IDN)으로 하여 국소 뇌혈류량의 변화를 관찰하였다 (Fig. 2). 인도메타신을 전처치하였을 때의 국소 뇌혈류량 기저치를 100.
- AAC 투여로 변화된 국소 뇌혈류량의 작용기전을 알아보기 위하여 AAC 투여로 유의성 있게 증가된 정상 흰쥐의 국소 뇌혈류량을 대조군 (Control)으로, cyclic 3',5'-guanosine monophosphate (cGMP)의 생합성효소 guanylate cyclase의 억제 제인 메틸렌블루를 전처치한 다음 AAC를 용량별 (0.01, 0.1, 1.0, 10.0 ㎎/㎏, i.p.) 투여하여 변화된 정상 흰쥐의 국소 뇌혈류량을 메틸렌블루 처치군 (MTB)으로 하여 국소 뇌혈류량의 변화를 관찰하였다 (Fig. 4).
- AAC 투여로 변화된 평균 혈압의 작용기전을 알아보기 위하여 AAC 투여로 유의성 있게 감소된 정상 흰쥐의 평균 혈압을 대조군 (Control)으로, cyclic 3',5'-guanosine monophosphate (cGMP)의 생합성효소 guanylate cyclase의 억제제인 메틸렌블루를 전처치한 다음 AAC를 용량별 (0.01, 0.1, 1.0, 10.0 ㎎/㎏, i.p.) 투여하여 변화된 정상 흰쥐의 평균 혈압을 메틸렌블루 처치군 (MTB)으로 하여 평균 혈압의 변화를 관찰하였다 (Fig. 5).
- AAC 투여로 변화된 평균 혈압의 작용기전을 알아보기 위하여 AAC 투여로 유의성 있게 감소된 정상 흰쥐의 평균 혈압을 대조군 (Control)으로, cyclooxygenase의 억제제인 인도메타신을 전처치한 다음 AAC를 용량별 (0.01, 0.1, 1.0, 10.0 ㎎/㎏, i.p.)로 투여하여 변화된 정상 흰쥐의 평균 혈압을 인도메타신 처치군 (IDN)으로 하여 평균 혈압의 변화를 관찰하였다 (Fig. 3). 인도메타신을 전처치하였을 때의 평균 혈압의 기저치를 100.
- AAC가 정상 흰쥐의 뇌혈류역학 변화에 미치는 작용 기전을 알아보기 위하여 두 가지 혈관 확장 인자 억제제를 전처치하였다. 혈관 확장 인자 억제제 중 prostaglandin의 생합성효소 cyclooxygenase의 억제제인 인도메타신 (indomethacin, IDN, 1㎎/㎏, i.
- 이때 두개골의 두께를 최대한 얇게 남겨 경막외 출혈을 방지토록 하였다. Laser doppler flowmeter (Transonic Instrument, USA)용 직경 0.8 ㎜의 needle probe를 대뇌 두정엽 피질 표면에 수직이 되도록 stereotaxic micromanipulator를 사용하여 뇌연막 동맥에 조심스럽게 근접시켰다. 일정 시간 동안 안정시킨 후 실험 절차에 따라 AAC를 용량별 (0.
- 뇌허혈 유발 흰쥐의 국소 뇌혈류량 변동에 미치는 AAC의 개선 효과를 관찰하기 위하여 중대뇌동맥 폐색법으로 뇌허혈을 유발시킨 흰쥐에게 AAC (10.0 ㎎/㎏, i.p.)을 투여한 다음 재관류 후에 변동되는 국소 뇌혈류량을 관찰하였다 (Fig. 6). 뇌허혈을 유발시킨 후 생리 식염수를 투여한 다음 측정한 국소 뇌혈류량의 변동을 대조군으로, 뇌허혈을 유발시킨 후 AAC를 투여한 다음 측정한 국소 뇌혈류량의 변동을 실험군으로 하였다.
- 6). 뇌허혈을 유발시킨 후 생리 식염수를 투여한 다음 측정한 국소 뇌혈류량의 변동을 대조군으로, 뇌허혈을 유발시킨 후 AAC를 투여한 다음 측정한 국소 뇌혈류량의 변동을 실험군으로 하였다. 정상 흰쥐의 국소 뇌혈류량 기저치를 100.
- 뇌허혈을 유발시킨 후 생리식염수를 투여한 대조군과 실험 절차에 따라 AAC (10 ㎎/㎏, i.p.)을 투여한 실험군으로 분류하였다. 흰쥐를 만능 고정대 (DKI, USA)에 고정시키고 정중선을 따라 두피를 절개하여 두개창 수술을 시행하였다.
- 당귀와 백수오 각각 100.0 g씩 총 200.0 g 을 증류수 1,200 ㎖과 함께 전기약탕기 (대웅, 한국)로 120 분간 전탕하여 얻어진 추출액을 거즈로 거른 다음, 원심분리기 (Eppendrof, Germany)를 이용하여 5,000 rpm에서 15 분간 원심분리하여 찌꺼기를 버리고 상층액을 얻었다. 얻어진 상층액은 감압농축기 (EYELA, Japan)를 이용하여 감압 농축한 다음, 동결건조하여 최종적으로 당귀 및 백수오 38.
- 의 방법에 따라 중대뇌동맥(MCA, middle cerebral artery) 폐색법을 이용하였다. 동물 사육장에서 적응된 흰쥐를 마취 챔버 (Royal medical, Korea)에 넣고, 70% N2O와 28.5% O2 가스에 1.5% 우레탄 (Sigma, USA)을 혼합시킨 마취가스로 흡입전신마취 후 수술대에 고정시키고, 다시 마스크로 1.5～2.0% 우레탄을 흡입시켜 수술 중 마취가 지속되도록 하였다. 체온저하를 막기 위해 수술시 직장온도계와 전기 열 패드를 이용하여 체온을 37±0.
- 마취 후 흰쥐 경부의 중앙선을 따라 절개시킨 후 좌측 총경동맥을 조심스럽게 미주신경과 분리시켜 노출시켰다. 총경동맥으로부터 외경동맥과 내경동맥을 주변 신경으로부터 분리해 내고, 박리한 총경동맥, 외경동맥 및 내경동맥에 미리 실로 느슨하게 걸어 놓았다.
- 총경동맥과 외경동맥을 미리 걸어 놓은 실로 결찰하고, 내경동맥 분지는 미세혈관클립을 사용하여 결찰하였다. 외경동맥을 통하여 내경동맥내로 1.5 ㎝ 길이의 3-0 단선조 나일론 봉합사에 실리콘 (Xantopren, Bayer Dental, Germany)으로 16 ㎜ 길이로 코팅하여 만든 probe를 내경동맥 쪽으로 밀어 넣고 내경동맥에 걸어 둔 실을 묶어 probe를 고정한 후 미세클립을 제거하였다. 재관류는 중대뇌동맥 폐쇄 120분 후 봉합사를 제거하였다.
- 흰쥐를 만능 고정대 (DKI, USA)에 고정시키고 정중선을 따라 두피를 절개하여 두개창 수술을 시행하였다. 이 때 두개골의 두께를 최대한 얇게 남겨 경막외 출혈을 방지하도록 하였다. Laser doppler flowmeter (Transonic Instrument, USA)용 직경 0.
- 흰쥐를 만능 고정대 (DKI, USA)에 고정시키고 정중선을 따라 두피를 절개하여 두정골을 노출시킨 후 정수리 점의 4∼6 ㎜측방, -2∼1 ㎜ 전방에 직경 5∼6 ㎜의 두개창 수술을 시행하였다. 이때 두개골의 두께를 최대한 얇게 남겨 경막외 출혈을 방지토록 하였다. Laser doppler flowmeter (Transonic Instrument, USA)용 직경 0.
- 일정 시간 동안 안정시킨 후 뇌허혈을 유발시킨 다음 120분 후에 혈류를 재관류시켰다. 이후 실험 절차에 따라 AAC (10.0 ㎎/㎏, i.p.)를 투여한 후 변동되는 국소 뇌혈류량 (regional cerebral blood flow, rCBF)을 240 분간 측정하였다.
- 8 ㎜의 needle probe를 대뇌 두정엽 피질 표면에 수직이 되도록 stereotaxic micromanipulator를 사용하여 뇌연막 동맥에 조심스럽게 근접시켰다. 일정 시간 동안 안정시킨 후 실험 절차에 따라 AAC를 용량별 (0.01 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏, 1.0 ㎎/㎏, 10.0 ㎎/㎏, i.p.)로 30분 간격으로 투여한 다음 변화되는 국소뇌혈류량 (regional cerebral blood flow, rCBF)을 측정하였다.
- 5 ㎝ 길이의 3-0 단선조 나일론 봉합사에 실리콘 (Xantopren, Bayer Dental, Germany)으로 16 ㎜ 길이로 코팅하여 만든 probe를 내경동맥 쪽으로 밀어 넣고 내경동맥에 걸어 둔 실을 묶어 probe를 고정한 후 미세클립을 제거하였다. 재관류는 중대뇌동맥 폐쇄 120분 후 봉합사를 제거하였다.
- 0)를 사용하여 실시하였다. 정상 및 뇌허혈이 유발된 흰쥐에서의 국소뇌혈류 및 평균 혈압의 변화는 각각 30분 단위로 합산하여 통계 처리하였다. 통계처리 방법은 두 개의 집단으로 구분된 것은 independent sample t-test를 시행하였고, 집단 간의 상호 간섭이 나타나는 것은 one-way ANOVA로 검정하였으며, 사후 검정은 tukey test를 이용하였고, 모든 결과는 p-value가 0.
- 총경동맥으로부터 외경동맥과 내경동맥을 주변 신경으로부터 분리해 내고, 박리한 총경동맥, 외경동맥 및 내경동맥에 미리 실로 느슨하게 걸어 놓았다. 총경동맥과 외경동맥을 미리 걸어 놓은 실로 결찰하고, 내경동맥 분지는 미세혈관클립을 사용하여 결찰하였다. 외경동맥을 통하여 내경동맥내로 1.
- 혈관 확장 인자 억제제 중 prostaglandin의 생합성효소 cyclooxygenase의 억제제인 인도메타신 (indomethacin, IDN, 1㎎/㎏, i.p., Sigma I7378)과 cyclic 3',5'-guanosine monophosphate (cGMP)의 생합성효소 guanylate cyclase의 억제 제인 메틸렌블루 (methylene blue, MTB, 0.01 ㎎/㎏, i.p., Sigma M9140)를 전처치한 후 실험 절차에 따라 AAC를 용량별 (0.01㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏, 1.0 ㎎/㎏, 10.0 ㎎/㎏, i.p.)로 투여한 다음 변화되는 국소 뇌혈류량 및 평균 혈압을 측정하였다.
- 흰쥐를 750 ㎎/㎏의 우레탄 (Sigma, USA)으로 마취시킨 후 체온이 37±0.5℃로 유지될 수 있도록 따뜻한 전기 열 패드 위에 복와위로 고정시켰다.
- )을 투여한 실험군으로 분류하였다. 흰쥐를 만능 고정대 (DKI, USA)에 고정시키고 정중선을 따라 두피를 절개하여 두개창 수술을 시행하였다. 이 때 두개골의 두께를 최대한 얇게 남겨 경막외 출혈을 방지하도록 하였다.
- 흰쥐를 만능 고정대 (DKI, USA)에 고정시키고 정중선을 따라 두피를 절개하여 두정골을 노출시킨 후 정수리 점의 4∼6 ㎜측방, -2∼1 ㎜ 전방에 직경 5∼6 ㎜의 두개창 수술을 시행하였다.
대상 데이터
- 동물은 체중 300 g 내외의 웅성 Sprague-Dawley계 흰쥐를 (주)샘타코에서 구입하여 사용하였다. 동물은 항온항습 장치가 부착된 사육장에서 고형사료와 물을 충분히 공급하면서 실험실 환경 (실내온도 24±2℃, 습도 55±5%, 12시간 명암주기)에 1주일 이상 적응시킨 후 사용하였다.
- 동물은 항온항습 장치가 부착된 사육장에서 고형사료와 물을 충분히 공급하면서 실험실 환경 (실내온도 24±2℃, 습도 55±5%, 12시간 명암주기)에 1주일 이상 적응시킨 후 사용하였다.
- 백수오를 역사적 배경과 활용성을 고려해 白何首烏라고 부르는 것이 타탕하다는 연구도 있지만27), 백수오는 박주가리과의 은조롱 혹은 큰조롱 (Cynanchum wilfordii)을 기원식물로 삼고 있어 마디풀과의 何首烏(Polygoni Multiflori)와는 다른 기원의 약재이며27,28) 본 연구에서는 백수오를 연구의 대상으로 삼았다.
- 본 실험에서 사용한 당귀 (Angelicae Gigantis Radix)와 백수오 (Cynanchum wilfordii Hemsley)19,20)는 동신대학교 부속 광주한방병원에서 구입하여 사용하였다.
- 0 g 을 증류수 1,200 ㎖과 함께 전기약탕기 (대웅, 한국)로 120 분간 전탕하여 얻어진 추출액을 거즈로 거른 다음, 원심분리기 (Eppendrof, Germany)를 이용하여 5,000 rpm에서 15 분간 원심분리하여 찌꺼기를 버리고 상층액을 얻었다. 얻어진 상층액은 감압농축기 (EYELA, Japan)를 이용하여 감압 농축한 다음, 동결건조하여 최종적으로 당귀 및 백수오 38.8 g (수득율 19.4%)의 건조분말 (Angelicae Gigantis Radix and Cynanchum wilfordii Hemsley, AAC)을 얻어 시료로 사용하였다.
- 한중일 3국에서 사용하는 당귀는 그 기원식물이 각기 달라서 한국에서는 참당귀(Angelicae Gigantis), 중국에서는 당귀(A. sinensis), 일본에서는 왜당귀(A. acutiloba)와 북해당귀(A. acutiloba var. sugiyame)를 각각의 약전에 규정하고 있으며26), 본 연구에서는 국내산 참당귀를 사용하였다.
데이터처리
- 정상 및 뇌허혈이 유발된 흰쥐에서의 국소뇌혈류 및 평균 혈압의 변화는 각각 30분 단위로 합산하여 통계 처리하였다. 통계처리 방법은 두 개의 집단으로 구분된 것은 independent sample t-test를 시행하였고, 집단 간의 상호 간섭이 나타나는 것은 one-way ANOVA로 검정하였으며, 사후 검정은 tukey test를 이용하였고, 모든 결과는 p-value가 0.05 미만일 경우에만 유의한 것으로 인정하였다.
이론/모형
- 뇌허혈 유발은 Longa 등20)의 방법에 따라 중대뇌동맥(MCA, middle cerebral artery) 폐색법을 이용하였다. 동물 사육장에서 적응된 흰쥐를 마취 챔버 (Royal medical, Korea)에 넣고, 70% N2O와 28.
성능/효과
- AAC를 투여하지 않은 정상 흰쥐의 국소 뇌혈류량 기저치를 100.00±3.82%로 환산하였을 때, AAC 0.01 ㎎/㎏을 투여하였을 때의 국소 뇌혈류량은 108.80±4.90%로 기저치보다 증가하는 경향이 나타났고, AAC 0.1 ㎎/㎏을 투여하였을 때의 국소 뇌혈류량은 112.15±5.18%로 기저치보다 유의성 (p<0.05) 있게 증가하였다.
- AAC를 투여하지 않은 정상 흰쥐의 평균 혈압 기저치를 100.00±3.61%로 환산하였을 때, AAC 0.01 ㎎/㎏과 0.1 ㎎/㎏을 투여하였을 때의 평균 혈압은 각각 94.94±4.94%와 95.07±4.96%로 기저치보다 감소하였다.
- 그러나 대조군의 국소 뇌혈류량은 재관류 후 120분간 기저치보다 각각 103.75±4.10%, 120.02±6.08%, 126.07±6.38%, 128.37±6.07%로 불안정한 증가상태를 나타내었고, 이후 재관류 시간이 경과될수록 각각 124.70±6.58%, 119.02±5.63%, 111.74±5.89%, 108.46±5.12%로 감소되는 경향을 보였으나 기저치보다는 불안정한 증가상태를 나타내었다.
- 이렇게 확장된 혈관 확장의 기전을 파악하기 위하여 혈관확장 억제를 투여하였고, 인도메타신을 전처치한 후 AAC를 투여한 IDN군의 국소 뇌 혈류량은 AAC 투여로 유의성 있게 증가된 대조군의 국소 뇌혈류량보다 감소하였고, IDN군의 평균 혈압은 대조군의 평균 혈압보다 오히려 더욱 감소하였다. 그러나 메틸렌블루를 전처치한 후 AAC를 투여한 MTB군의 국소 뇌혈류량은 AAC 투여로 유의성 있게 증가된 대조군의 국소 뇌혈류량보다 유의성 있게 감소하였고, IDN군의 평균 혈압은 AAC 투여로 유의성 있게 감소된 대조군의 평균 혈압보다 오히려 증가하였다. 이와 같은 결과는 AAC의 작용이 cGMP의 생성효소인 guanylate cyclase와 관련하여 뇌혈관의 직경을 확장시킴으로써 평균 혈압이 감소하고, 이와 함께 국소 뇌혈류량이 증가된 결과라 생각된다.
- 뇌허혈 상태에서의 국소 뇌혈류량 변동이 안정적으로 개선되는지 알아보기 위하여 AAC (10.0 ㎎/㎏, i.p.)를 투여한 결과, 뇌허혈 상태에서 불안정하게 증가되었던 국소 뇌혈류량 변동에 비하여 유의성 있게 개선되었다.
- 또한, 뇌허혈 흰쥐의 국소 뇌혈류량 변화에서 실험군의 국소 뇌혈류량 변동은 대조군에 비해 유의성 있게 개선되었다. 이상의 결과, 본 저자들은 당귀와 백수오 추출물이 guanylate cyclase와 관련하여 뇌혈류를 개선시킴으로써 허혈로 인한 뇌손상을 회복되는 것으로 판단할 수 있었다.
- 메틸렌블루를 전처치하였을 때의 국소 뇌혈류량 기저치를 100.00±5.34%라 하였을 때, 메틸렌블루를 전처치한 후 AAC를 용량별로 투여한 MTB군의 국소 뇌혈류량은 각각 103.74±3.46%, 107.41±4.28%, 111.90±4.57%, 117.82±4.72%로 투여용량에 비례해 대조군의 국소 뇌혈류량보다 유의성 (p<0.05) 있게 감소하였다.
- 메틸렌블루를 전처치하였을 때의 평균 혈압 기저치를 100.00±3.52%라 하였을 때, 메틸렌블루를 전처치한 후 AAC를 용량별로 투여한 MTB군의 평균 혈압은 각각 96.11±4.62%, 97.28±3.52%, 97.20±2.26%, 97.95±2.65%로 투여 용량에 비례해 대조군의 평균 혈압보다 증가하였다.
- 본 실험 결과, 당귀와 백수오 추출물 (AAC)을 투여하였을때 국소 뇌혈류량은 정상 흰쥐의 기저치에 비해 유의성 있게 증가하였고, 평균 혈압도 기저치보다 유의성 있게 감소하였다. 정상적인 뇌혈류량은 평균 동맥압에 비례하고 혈액의 점도나 뇌혈관의 길이 등이 뇌혈관의 저항에 반비례하지만 특히 뇌혈관의 저항이 뇌혈관 직경의 4승에 반비례하기 때문에 뇌혈류량의 변화는 주로 뇌혈관의 직경에 많은 영향을 받으며30,31), 이러한 이유로 정상적인 뇌혈류량이 유지되기 위해서는 혈압과 뇌혈관의 직경 변화가 유기적으로 작용해야 한다.
- 즉, 뇌혈류량이 혈압과 뇌혈관의 직경에 비례한다는 것32)에 비추어 볼 때, AAC 투여로 평균 혈압이 감소하면서 뇌혈류량이 유의성 있게 증가하였다는 것은 뇌혈관의 직경이 확장되었다는 것을 의미한다. 이렇게 확장된 혈관 확장의 기전을 파악하기 위하여 혈관확장 억제를 투여하였고, 인도메타신을 전처치한 후 AAC를 투여한 IDN군의 국소 뇌 혈류량은 AAC 투여로 유의성 있게 증가된 대조군의 국소 뇌혈류량보다 감소하였고, IDN군의 평균 혈압은 대조군의 평균 혈압보다 오히려 더욱 감소하였다. 그러나 메틸렌블루를 전처치한 후 AAC를 투여한 MTB군의 국소 뇌혈류량은 AAC 투여로 유의성 있게 증가된 대조군의 국소 뇌혈류량보다 유의성 있게 감소하였고, IDN군의 평균 혈압은 AAC 투여로 유의성 있게 감소된 대조군의 평균 혈압보다 오히려 증가하였다.
- 또한, 뇌허혈 흰쥐의 국소 뇌혈류량 변화에서 실험군의 국소 뇌혈류량 변동은 대조군에 비해 유의성 있게 개선되었다. 이상의 결과, 본 저자들은 당귀와 백수오 추출물이 guanylate cyclase와 관련하여 뇌혈류를 개선시킴으로써 허혈로 인한 뇌손상을 회복되는 것으로 판단할 수 있었다.
- 이상의 결과를 종합해 보면 당귀와 백수오 추출물을 투여하였을 때의 국소 뇌혈류량은 기저치에 비해 유의성 있게 증가하였고, 평균 혈압은 기저치에 비해 유의성 있게 감소하였으며, 뇌혈류역학 작용기전에서 유의성 있게 증가된 대조군의 국소 뇌혈류량은 guanylate cyclase 억제제인 메틸렌블루를 전처치하였을때 유의성 있게 감소하였고, 유의성 있게 감소된 대조군의 평균 혈압은 증가되었다.
- 이후 AAC 1.0 ㎎/㎏을 투여하였을 때의 평균 혈압은 91.84±4.46%로 기저치보다 유의성 (p<0.05) 있게 감소하였고, AAC 10.0 ㎎/㎏을 투여하였을 때의 평균 혈압도 89.31±3.88%로 기저치보다 유의성 (p<0.01) 있게 감소하였다.
- 이후 재관류 시간이 경과될수록 각각 105.77±3.31%, 104.11±2.20%, 102.88±2.60%, 103.38±3.95%로 기저치보다 증가한 상태를 나타내었으나 대조군의 불안정한 국소 뇌혈류량의 변동에 비해서는 유의성 (p<0.05) 있게 개선되었다.
- 인도메타신을 전처치하였을 때의 국소 뇌혈류량 기저치를 100.00±4.99%라 하였을 때, 인도메타신을 전처치한 후 AAC를 용량별로 투여한 IDN군의 국소 뇌혈류량은 각각 106.12±4.76%, 108.17±4.22%, 111.53±6.00%, 114.27±4.52%로 투여용량에 비례해 증가하였으나 대조군의 국소 뇌혈류량보다는 감소하였다.
- 인도메타신을 전처치하였을 때의 평균 혈압의 기저치를 100.00±5.95%라 하였을 때, 인도메타신을 전처치한 후 AAC를 용량별로 투여한 인도메타신 처치군 (IDN)의 평균 혈압은 각각 93.38±7.15%, 87.90±5.54%, 83.45±4.77%, 82.73±3.92%로 투여 용량에 비례해 대조군의 평균 혈압보다 감소하였다.
- 정상 흰쥐의 국소 뇌혈류량 기저치를 100.00±3.76%라 하였을 때, 뇌허혈 상태에서 실험군의 국소 뇌혈류량은 뇌허혈 120 분간 30 분간격으로 각각 53.31±4.49%, 52.58±4.17%, 51.32±4.35%, 51.99±4.67%로 차단되었고, 재관류 후 120 분간에는 기저치보다 각각 97.82±4.01%, 106.71±4.61%, 112.69±5.36%, 110.94±4.49%로 불안정하게 증가되었다.
후속연구
- 이번 연구를 통해 각각의 개별 약물에서 뇌혈류 개선의 효능이 보고된 당귀와 백수오를 혼합 추출한 시료에서 뇌혈류개선 효과를 관찰할 수 있었으며, 향후 각각의 약물과 혼합 추출물과의 비교 연구 및 타 약재 혼합 추출물과의 비교연구를 지속적으로 진행하여 뇌혈류 개선 효능의 복합제제 개발을 위한 기초자료로 활용할 수 있을 것이다.
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