인간면역결핍바이러스(Human immunodeficiency virus; HIV), B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus; HBV), 그리고 C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus; HCV)는 만성 감염질환을 일으키는 대표적인 바이러스들이다. 인체내 감염시 임상적 진행경과에 따른 바이러스 특이 T림프구의 항바이러스 기능변화 및 바이러스의 체내 지속성과 T림프구에 발현되는 다양한 면역인자(e.g., CD28, CD25, FoxP3, PD-1, CTLA-4)들과의 구체적인 상관관계는 최근 많은 국내외 연구진들을 통해 연구되고 있다. 그 중 FoxP3 (forkhead box P3), PD-1 (programmed death-1) 그리고 CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4)는 T림프구에서 발현되는 면역조절인자로 만성 바이러스성 감염시 그 발현이 증가되는 것으로 관찰되었으며, 항바이러스 작용을 가지는 T림프구의 기능결핍과 밀접한 상관관계가 있는 것으로 알려져 있다. 본 총설에서는 만성적인 HIV, HBV, 그리고 HCV 감염에서 바이러스 특이 T림프구에서 발현되는 FoxP3, PD1, 그리고 CTLA-4의 발현변화와 각 질환의 임상적 진행경과와의 상관성, 그리고 이들 발현이 T림프구의 항바이러스 기능에 미치는 영향 등을 중심으로 기술하였다.
인간면역결핍바이러스(Human immunodeficiency virus; HIV), B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus; HBV), 그리고 C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus; HCV)는 만성 감염질환을 일으키는 대표적인 바이러스들이다. 인체내 감염시 임상적 진행경과에 따른 바이러스 특이 T림프구의 항바이러스 기능변화 및 바이러스의 체내 지속성과 T림프구에 발현되는 다양한 면역인자(e.g., CD28, CD25, FoxP3, PD-1, CTLA-4)들과의 구체적인 상관관계는 최근 많은 국내외 연구진들을 통해 연구되고 있다. 그 중 FoxP3 (forkhead box P3), PD-1 (programmed death-1) 그리고 CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4)는 T림프구에서 발현되는 면역조절인자로 만성 바이러스성 감염시 그 발현이 증가되는 것으로 관찰되었으며, 항바이러스 작용을 가지는 T림프구의 기능결핍과 밀접한 상관관계가 있는 것으로 알려져 있다. 본 총설에서는 만성적인 HIV, HBV, 그리고 HCV 감염에서 바이러스 특이 T림프구에서 발현되는 FoxP3, PD1, 그리고 CTLA-4의 발현변화와 각 질환의 임상적 진행경과와의 상관성, 그리고 이들 발현이 T림프구의 항바이러스 기능에 미치는 영향 등을 중심으로 기술하였다.
Human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), and hepatitis C virus (HCV) cause viral infections that lead to chronic diseases. When they invade human body, virus specific T cells play an important role in antiviral effector functions including killing virus-infected cells and helping...
Human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), and hepatitis C virus (HCV) cause viral infections that lead to chronic diseases. When they invade human body, virus specific T cells play an important role in antiviral effector functions including killing virus-infected cells and helping B cells to produce specific antibodies against viral proteins. The antiviral activity of T cells is usually affected by immune-regulatory factors that express on surface of T cells. Recently, many researchers have investigated the relationship between effector functions of virus specific T cells and characteristics of immune regulatory factors (e.g., CD28, CD25, CD45RO, FoxP3, PD-1, CTLA-4). In particular, Immune inhibitory molecules such as forkhead box P3 (FoxP3), programmed death-1 (PD-1), and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) are associated with T-cell dysfunction. They are shown to be up-regulated in chronic viral diseases such as hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus infection. Therefore, the positive correlation between viral persistence and expression of immune regulatory factors (FoxP3, PD-1, and CTLA-4) has been suggested. In this review, the roles of immune regulatory factors FoxP3, PD-1, and CTLA-4 were discussed in chronic viral diseases such as HIV, HBV, or HCV.
Human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), and hepatitis C virus (HCV) cause viral infections that lead to chronic diseases. When they invade human body, virus specific T cells play an important role in antiviral effector functions including killing virus-infected cells and helping B cells to produce specific antibodies against viral proteins. The antiviral activity of T cells is usually affected by immune-regulatory factors that express on surface of T cells. Recently, many researchers have investigated the relationship between effector functions of virus specific T cells and characteristics of immune regulatory factors (e.g., CD28, CD25, CD45RO, FoxP3, PD-1, CTLA-4). In particular, Immune inhibitory molecules such as forkhead box P3 (FoxP3), programmed death-1 (PD-1), and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) are associated with T-cell dysfunction. They are shown to be up-regulated in chronic viral diseases such as hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus infection. Therefore, the positive correlation between viral persistence and expression of immune regulatory factors (FoxP3, PD-1, and CTLA-4) has been suggested. In this review, the roles of immune regulatory factors FoxP3, PD-1, and CTLA-4 were discussed in chronic viral diseases such as HIV, HBV, or HCV.
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문제 정의
급성기 후 항바이러스 요법에 의해 회복이 되는 경우에는 높게 발현되었던 FoxP3, PD-1 그리고 CTLA-4의 발현이 점차 낮아지게 되나 만성으로 전환되는 경우, 계속적으로 높게 발현되어 T림프구의 항바이러스 활성에 영향을 끼치는 것으로 보고되고 있으나 구체적인 작용기전에 대해서는 알려진 바가 미미하다. FoxP3, PD-1, 그리고 CTLA-4는 고전적으로 말초 조직에서의 면역내성(immune tolerance)을 담당하는 것으로 알려져 있으나 최근 만성 바이러스 감염에서 T림프구의 기능결핍 또는 바이러스의 면역회피(immune evasion) 기전과 밀접한 관계가 있음이 보고되어 본 총 설에서는 대표적인 만성 바이러스 감염질환, 즉 HIV, HBV, 그리고 HCV를 중심으로 임상 조직학적 지표와 각 바이러스 특이 T림프구의 FoxP3, PD-1, 그리고 CTLA-4 발현의 상관관계를 분석하여 이들 면역조절인자들의 역할에 대해 고찰해 보고자 한다.
본 총설에서는 최근 연구물을 바탕으로 대표적인 만성 바이러스성 감염인 HIV 감염, B형 또는 C형 간염에서 나타나는 T림프구의 표면항원 발현양상에 대하여 살펴보았다(Table 2). 인체내 감염시 HBV와 HCV는 만성 간염 및 간경화와 간암을 일으킨다.
제안 방법
, 2006). HIV 감염환자의 항바이러스 치료 동안의 종단적 분석은 혈중 바이러스 입자가 줄어듬과 동시에 HIV 특이 독성 T림프구의 PD-1 발현도 감소하였고, 또한 항 PD-L1 항체를 이용한 PD-1 신호경로의 차단은 HIV 특이 독성 T림프구의 기능향상을 획득하였다.
성능/효과
FoxP3+ Tregs, PD-1 그리고 CTLA-4와 같은 면역조절 또는 억제 수용체들은 본 총설에서 소개한 만성 바이러스성 감염에서 T림프구의 기능결핍과 밀접한 상관성을 가진다. 이들 수용체에 의한 T림프구 기능 결핍의 자세한 분자적 기전에 대한 연구는 명확히 규명되지 않았다.
PD-1의 경우 체내 HBV level과 강한 상관관계가 있음이 최근 밝혀졌으며, PD-1 뿐만 아니라 PD-L1 또한 B형 간염의 임상적 조직학적 지표인 혈청 ALT (alanine aminotransferase)도 함께 증가하는 것을 보였으며, 염증의 정도가 약해지면서 혈중 HBV DNA 농도와 함께 혈청 ALT는 정상으로 회복되나 간에서의 PD-1, PD-L1의 발현은 상대적으로 계속 높은 수치를 보이는 흥미로운 결과가 보고되어 PD-1 발현이 B형 간염의 만성화와 밀접한 상관성이 있음을 제시하였다. 또한 동일한 연구에서 PD-1의 발현 증가가 HBV 특이 CD8 T림프구의 기능결핍과도 직접적인 관련이 있음이 관찰되었으며, 제 기능을 하지 못하는 CD8 T림프구에 PD-L1을 가했을 경우 PD-1 신호경로 차단을 통한 T림프구의 기능 향상을 관찰하였다(Evans et al.
, 2008, 2009). 또한 HIV 또는 HCV 단독 감염에 비해 HIV/HCV 중복 감염에서 T림프구 표면의 PD-1과 CTLA-4가 높게 발현되어 HIV/HCV 중복감염 환자의 치명적인 간손상 기전 또한 면역억제인자와 밀접한 관련이 있음을 시사하였다(미발표 자료).
, 2009). 즉, 조절 T림프구에 의한 바이러스 항원 특이 T림프구의 기능결핍이 바이러스 감염의 만성화와 밀접한 상관관계가 있음을 암시한다.
후속연구
바이러스성 간염에서 보다 구체적인 FoxP3+ Tregs, PD1, CTLA-4의 기능적 역할규명, 그리고 CD28 family에 속하는 다른 면역조절인자들[e.g., ICOS(Inducible T-cell COStimulator), BTLA (B and T lymphocyte attenuator)]의 발현양상에 대한 분석도 시급히 연구되어야 할 것이다.
, 2011). 효과적인 만성 B형 간염의 치료를 위해 간염의 임상 진행 경과에 따른 복잡한 면역조절 또는 억제 물질들의 발현변화에 대해서 보다 확실한 규명이 요구된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
PD-1과 CTLA-4는 구조적으로 어디에 속합니까?
T림프구 수용체(T cell receptor; TCR)와 펩타이드를 제시하는 주조직 적합성 복합체(peptide/MHC)의 결합이 첫번째 신호이며, 공동자극분자(costimulatory molecules)인 CD28과 항원제시세포(Antigen presenting cells)의 B7 (B7-1 또는 B7-2) 결합이 두번째 신호이다. PD-1과 CTLA-4는 구조적으로 CD28 family에 속하며 면역조절(immune regulation)에서 중요한 역할을 하는 억제수용체(inhibitory receptor)로 특히 바이러스 감염의 만성화와 PD-1 또는 CTLA-4의 지속적 발현이 깊은 상관관계를 가짐이 보고되었다(Freeman et al., 2006; Golden-Mason et al.
FoxP3는 무엇이며 무엇을 조절합니까?
FoxP3 (forkhead box P3)는 조절 T림프구(Treg)의 발현에 필수적인 전사인자로 FoxP3+ Tregs은 활성화된 T림프구의 기능을 직접적으로 억제하거나 IL-10 또는 TGF-β와 같은 항염증(anti-inflammatory) 싸이토카인을 분비함으로써 과도한 면역반응을 제어할 수 있다(Wan et al., 2010).
PD-1과 CTLA-4 수용체는 무엇과 결합하여 T 림프구의 활성을 억제합니까?
, 2007). PD-1은 항원제시세포가 발현하는 PD-L1/PD-L2와 결합하며, CTLA-4는 CD28과 경쟁적으로 B7-1 (또는 B7-2)과 결합 함으로써 두 수용체 모두 T림프구의 활성을 억제하는 기능을 가진다(Fife and Bluestone, 2008).
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