[논문]Fecal Microbiota Transplantation의 최근 동향

김혜진; 강경민; 김수진; 임은옥

doi:10.7845/kjm.2014.4072

Fecal Microbiota Transplantation의 최근 동향
Recent Update in Fecal Microbiota Transplantation 원문보기

Korean journal of microbiology = 미생물학회지, v.50 no.4, 2014년, pp.265 - 274

김혜진 (부산대학교 약학대학 약학과) , 강경민 (부산대학교 약학대학 약학과) , 김수진 (부산대학교 약학대학 약학과) , 임은옥 (부산대학교 약학대학 약학과)

초록
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장내 미생물은 사람의 장에 거주하는 미생물 집단으로 자신들의 효소를 이용해 사람에게 직접적인 에너지원이 되는 대사산물을 만들기도 하고 병원성 미생물의 침입에 대응하기도 하며 소화관의 구조와 기능유지 및 면역계의 발달에 영향을 미치는 등의 중요한 기능을 수행한다. 최근 다양한 분석기술을 통해 사람의 장에 있는 다종 및 다수의 미생물의 구성을 관찰하였고 그 결과 특정 질병을 지닌 사람의 장내 미생물 구성은 건강한 사람의 일반적인 구성과 다르다는 것을 확인하였다. 이러한 발견을 바탕으로 건강한 사람의 대변에 있는 장내 미생물을 질병을 지닌 수여자에게 이식하는 fecal microbiota transplantation (FMT) 시술이 각광을 받기 시작하였다. FMT는 장내 미생물의 구성변화로 인해 나타나는 여러 질병에 치료제로 적용할 수 있는데 특히 재발률이 높은 Clostridium difficile 감염에서 활발한 연구가 이루어지고 있다. 이 논문은 지금까지 밝혀진 장내 미생물과 관련된 질병들의 종류와 실제 질병에 FMT를 적용한 사례 등을 정리하고 장내 미생물을 이용하여 현재 연구개발 중인 치료제나 진단도구의 예를 기술함으로써 장내 미생물의 사람의 건강증진과 질병치료를 위한 차세대 생물학적 치료제로서의 가능성을 고찰하고자 한다.

Abstract ▼ AI-Helper

Gut microbiota is a group of microorganisms that resides in the intestine and serves many important functions in human health. Using 16S ribosomal RNA sequencing analysis, a wide variety of bacteria in human gastrointestinal tract has been identified along with intriguing findings that there is a different bacterial composition among individuals. Fecal microbiota transplantation (FMT) is a procedure of stool transplantation from healthy donors to patients suffering from various diseases. Specifically, FMT is able to alter the composition of gut microbiota of recipients and therefore could be an effective treatment for the patients with gastrointestinal diseases including recurrent Clostridium difficile infection, inflammatory bowel disease, and irritable bowel syndrome. Here we review a list of human diseases related to gut microbiota disturbance and the case studies of FMT. We also summarize medicines and diagnostic tools that are under development. Therefore, gut microbiota can be a next generation's biotherapy for promotion of health and treatment of chronic diseases.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

연구자들은 장내에 있는 병원균이 다발성경화증의 증상을 유발하였고 FMT의 시행이 병원균을 박멸한 것으로 보고 있다. FMT를 통한 신경학적 병증의 호전은 소화기계 감염과 신경계 질병 사이의 관계를 뒷받침하게 하며 이러한 질병들의 치료방법 연구에 있어서 새로운 방향을 제시한다.
difficile 감염과 염증성 장질환을 중심으로 하여, FMT를 적용 가능한 질병들을 정리하고자 하였다. 또한 FMT를 사용한 임상사례 중 국내의 적용사례를 소개하고 장내미생물을 이용한 신약들과 FMT 관련 치료제에 대한 최근 연구 동향을 정리하고자 한다.
본 총설에서는 FMT의 정의와 프로토콜 및 장단점을 간략하게 소개하고 C. difficile 감염과 염증성 장질환을 중심으로 하여, FMT를 적용 가능한 질병들을 정리하고자 하였다. 또한 FMT를 사용한 임상사례 중 국내의 적용사례를 소개하고 장내미생물을 이용한 신약들과 FMT 관련 치료제에 대한 최근 연구 동향을 정리하고자 한다.

가설 설정

유전, 생활습관, 장기간의 항생제 복용 등으로 장내 유익한 세균들이 줄어들고 염증성 면역반응을 유도하는 세균들이 더 많은 비율로 정착되어있는 장내 세균총 이상(dysbiosis)이 일어나면 염증성 장질환이 발생한다는 가설이 있다. 따라서 IBD의 새로운 치료제로서 FMT의 가능성을 검토하는 연구가 활발히 진행되고 있다.

제안 방법

이 환자에게는 100 g의 대변이 주입되었다. 두 환자 모두 대장의 염증이 심해 경구를 통한 주입 방법을 선택하였다. 그 결과 첫 번째 환자의 경우 이식 이틀 차에 설사가 멈추었다.
장내 미생물은 우리 몸의 면역체계와 상호 연관되기 때문에 연구자들은 장내미생물의 구성을 건강한 사람들과 비슷하게 회복시킴으로써 질병을 치료할 수 있을 것이라는 개념을 갖고, 건강한 사람의 대변에서 얻은 미생물을 사용하여 이러한 개념의 치료에 적용할 수 있다고 생각하게 되었다. 전격성 위막성 대장염(fulminant pseudomembranous colitis)를 앓고 있는 4명의 환자에게 다른 사람의 변을 항문으로 관장하는 치료를 시행하였다. 그 당시에는 환자들의 병인이 C.

대상 데이터

하지만 이 증례에서는 환자의 상태가 위중한 경우로 가능한 많은 양의 대변을 주입해 주었다. 두 번째 환자의 경우는 난치성, 재발성 C. difficile 감염으로 입증된 환자로 항생제 치료가 없으므로 FMT를 시행하기로 결정된 환자이다. 이 환자에게는 100 g의 대변이 주입되었다.
국내의 경우 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실에서 FMT를 국내 최초로 두 환자에게 적용시킨 사례가 있다. 첫 번째 환자의 경우 C. difficile이 동정되지 않은 위막성 대장염 환자인데 항생제에 전혀 반응을 보이지 않는 환자로 판단되어 FMT를 하기로 결정이 되었다. 이 증례에서는 150 g의 대변을 주입하였는데 보통 FMT에서 주입되는 대변의 양은 20–100 g 사이로 다양하게 이루어지나 더 많은 양의 대변을 주입한다고 하여 성공률이 증가하는 것은 아니다.

성능/효과

이후 7일째 구불결장경 검사를 시행한 결과 위막과 출혈이 있었던 부위가 완전히 호전된 소견을 보였다. 4개월을 관찰한 결과 설사가 재발하지 않는 것을 확인하였다. 두 번째 환자의 경우 이식 전 하루에 5–6회 정도의 설사를 하고 있었는데 이식 후 이틀 차에 설사가 멈추었다.
또한 성공률에 비해 심각한 부작용은 나타나지 않았다는 것이 가장 큰 장점 중 하나이다. CDI뿐 아니라 자가면역성질환, 과민성 장증후군, 염증성 장질환 같은 지금까지 고질병으로 여겨졌던 질병들도 FMT를 이용하여 증상의 호전이 가능하고 완치가 가능하다는 것이 밝혀졌다. FMT를 이용한 치료는 아직 초읽기단계이지만 잠재적으로 무궁무진한 치료가능성을 담고 있고 재발성 CDI에서처럼 다양한 질병에도 일차치료방법으로 이용이 될 수 있도록 다양한 연구를 통해 근거를 확립하고 있다.
FMT를 과민성대장증후군의 치료연구에 적용한 사례에 따르면 만성변비를 가진 과민성 대장증후군 환자 45명에게 FMT를 시행하였고 그 결과 시행 이후 즉각적으로 환자의 60%가 증상의 완화를 보였고 9–19개월 이후 60%가 정상상태로 회복되었다(Vrieze et al., 2013).
IBD를 앓고 있는 사람의 위장관내 미생물을 분리해 보면 건강한 사람에 비해 미생물총의 다양성이 30–50% 정도가 감소해있는 것을 알 수 있다.
두 번째 환자의 경우 이식 전 하루에 5–6회 정도의 설사를 하고 있었는데 이식 후 이틀 차에 설사가 멈추었다. 구불결장경 검사를 시행한 결과 7일차에 출혈, 부종 및 위막이 완전히 호전된 것이 관찰되었다. 이후 대변검사에서도 C.
, 2012). 그 결과 FMT 시행 후 6주가 지났을 때 수여자들의 인슐린 감수성이 증가되었으며 butyrate를 생산하는 장내 미생물의 수준도 함께 증가되었다. 따라서 장내 미생물은 인슐린 감수성을 증가시키기 위한 새로운 치료적 대안으로써 개발될 수 있을 것으로 여겨진다.
, 2008). 또한 비만쥐에서 얻은 세균총을 정상 쥐에게 이식했을 때 정상쥐의 비만이 증가함도 확인하였고 전체 Firmicutes/Bacteroidetes의 비율은 더 큰 값을 나타내었다. 동물뿐 아니라 사람을 대상으로 한 실험에서도 비만인 사람의 위장관내 미생물총을 보았을 때 체중이 평균인 사람에 비해 Firmicutes/Bacteroidetes 비가 증가된 것을 관찰할 수 있었다(Ley et al.
, 2011). 소아의 경우에는 과민성 장증후군이 있는 소아와 없는 소아의 대장 내 미생물총의 유의성 있는 다양성의 차이는 나타나지 않았지만 Gamma-proteobacteria 의 비율이 증가하였는데 특히 Hemophilus parainfluenza의 증가가 유의성 있게 나타났다. 특히 과민성 장증후군으로 인한 복통의 빈도가 잦은 소아의 장내 미생물총을 보았을 때 Alistipes의 증가도 관찰이 되었다(Saulnier et al.
그 결과 첫 번째 환자의 경우 이식 이틀 차에 설사가 멈추었다. 이후 7일째 구불결장경 검사를 시행한 결과 위막과 출혈이 있었던 부위가 완전히 호전된 소견을 보였다. 4개월을 관찰한 결과 설사가 재발하지 않는 것을 확인하였다.
따라서 이런 이유로 FMT의 개발과 연구가 이루어졌다. 지금까지 발표된 자료를 종합해 보면 재발성 CDI의 FMT를 통한 치료 호전률은 94% 정도로 매우 높다. 또한 성공률에 비해 심각한 부작용은 나타나지 않았다는 것이 가장 큰 장점 중 하나이다.

후속연구

그 결과 FMT 시행 후 6주가 지났을 때 수여자들의 인슐린 감수성이 증가되었으며 butyrate를 생산하는 장내 미생물의 수준도 함께 증가되었다. 따라서 장내 미생물은 인슐린 감수성을 증가시키기 위한 새로운 치료적 대안으로써 개발될 수 있을 것으로 여겨진다.
또 다른 연구에서 크론병의 증상과 궤양성 대장염의 소견이 같이 보이는 IBD를 평균 8년 정도를 앓아 온 3명의 환자들을 대상으로 FMT를 이용한 치료 실험을 하였는데 우선 1–3개월 가량을 매일 공여자의 대변을 가지고 주입치료를 하였고 시행 이후 1–4년간 환자들의 염증상태를 관찰한 결과 조직학적인 염증이 관찰되지 않았다. 따라서 장내 미생물총의 구성 변화를 복구시키는 FMT와 같은 치료법이 IBD 치료에 앞으로 많이 활용될 것으로 사료된다.
따라서 최근에 대사장애를 지닌 환자들의 장내 미생물을 연구하여 대사장애와 미생물 간의 상호작용을 본격적으로 이해함으로써 신약개발의 토대를 마련하고자 하는 노력이 거대제약회사인 화이자(Pfizer)와 세컨드지놈(Second genome)의 공동 연구로 진행되고 있으며, 세컨드지놈은 또 다른 거대제약회사인 얀센과의 공동연구를 통해 궤양성 대장염 환자들의 장내미생물 구성을 연구 중인데, 이를 통해 약물표적을 확인하고 신약개발을 할 것이다.
또한 18명의 대사증후군환자에게 자신 또는 저체중인 사람의 변을 이용하여 FMT를 실시하였을 때 저체중인 사람의 변을 이식받은 9명은 트리글리세리드의 수치가 눈에 띄게 감소하였고 인슐린 민감도가 자신의 변을 이용하여 FMT를 실시한 대조군 보다 증가하였다(Aroniadis and Brandt, 2013). 이렇듯 비만인 사람과 정상체중을 유지하는 사람들 사이에는 위장관내 미생물총의 차이가 있음이 밝혀 졌고 비만과 장내 미생물총 사이에는 연관이 있으며 비만의 예방과 치료에도 미생물총과 관련된 치료가 응용될 수 있을 것이라고 생각된다.
, 2012). 이로 보아 자가면역성 아토피 피부염과 위장관내 미생물총의 연관성을 가진다고 유추할 수 있고 앞으로의 FMT 적용 가능성도 고려할 수 있다.
장내 미생물은 인체에서 여러 가지 중요한 기능을 수행하고 다양한 질병의 발생과 관계되어 있는 ‘vital organ'이라고 할 수 있으며 미래 신약개발의 보고가 될 것이다.
, 2006). 현재 재발성 CDI 환자들을 대상으로 FMT를 이용한 임상연구가 계속 시행되고 있으며 초기단계로서 좋은 결과들을 보여주는 실험결과들이 계속해서 나온다면 CDI의 일차치료로 FMT를 이용할 수 있는 근거가 성립이 되고 항생제나 다른 치료보다 FMT가 우수하다는 것을 충분히 증명할 수 있을 것으로 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	소화관은 무엇인가?	소화관은 숙주에 공생하는 미생물이나 병원성을 지닌 미생물이 숙주의 면역계와 일차적으로 상호작용하는 장소이다. 이러한 소화관 내에 존재하는 미생물들이 생체 면역계에 미치는 영향에 대한 연구에서 장내 미생물이 없는 무균동물의 경우 장내에 세균을 가지고 있는 일반사육동물에 비해 특정 박테리아나 바이러스, 기생충에 의한 감염에 더욱 민감한 것을 확인하였다(Round and Mazmanian, 2009).
	FMT 프로토콜에서 공여자는 어떤 나라를 여행한 경험이 없어야 하는가?	그러므로 공여자 선정 시에는 지원자를 대상으로 혈청 검사 중 human immunodeficiency virus (HIV)-1, HIV-2 검사 및 간염 검사(A 형, B형, C형)를 시행하여 감염여부가 있을 시 제외를 시켜야 하며 마약 같은 중독성 약품을 사용한 적이 있거나 문란한 성관계를 가진 사람을 제외시키는 것 또한 중요하다. 또한 최근 6개월내에 몸에 문신이나 피어싱을 하였거나 설사 유병률이 높은 지역으로 분류된 나라를 여행한 경험이 있는 사람 역시 제외된다. 또 검사에서 최근 3개월 내에 염증성 장질환을 겪은 환자나 치료를 위해 면역억제제를 투여 받은 환자, 항암치료를 받은 환자는 제외가 된다(Guo et al.
	Fecal microbiota transplantation은 무엇인가?	Fecal microbiota transplantation (FMT)는 변 이식(stool transplant)이라고도 알려져 있으며 건강한 사람에게서 얻은 변의 박테리아를 수여자(recipient)에게 이식하는 과정을 일컫는다(Bakken et al., 2011).

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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