Purpose: The purpose of this study is to develop guidelines for clinical trial of the total ankle replacement system for premarket approval. Materials and Methods: We selected and analyzed nine peer-reviewed articles whose quality had been proven in a previous phase. Two investigators extracted para...
Purpose: The purpose of this study is to develop guidelines for clinical trial of the total ankle replacement system for premarket approval. Materials and Methods: We selected and analyzed nine peer-reviewed articles whose quality had been proven in a previous phase. Two investigators extracted parameters for guideline criteria, including number of cases, patient age, follow-up period, failure rate, radiographic osteolysis rate, residual pain rate, and percentage of satisfaction. In addition, the inclusion and exclusion criteria were analyzed and developed. Results: Eight level IV studies and one level II study were included. The average number of cases was 159 cases and the mean patient age was 63.5 years. The mean follow-up period was 4.2 years, ranging from two to nine. The average failure rate of total ankle replacement in mid- to long-term follow-up was approximately 13% (2%~32.3%). The rate of osteolysis was approximately 18%. Residual pain was common (21.4%~46%), but overall patient satisfaction was approximately 85.6% (67.5%~97%). Conclusion: The results could be used as criteria for designing the clinical studies, such as number of cases, patient age (over 60 years), and follow-up period (minimum two years). The clinical scoring system and 36-item short form health survey (SF-36) was the most commonly used method for clinical evaluation for total ankle arthroplasty. In addition, the overall results, including failure rate, osteolysis rate, and patient satisfaction, could be used as a parameter of guidelines for premarket approval.
Purpose: The purpose of this study is to develop guidelines for clinical trial of the total ankle replacement system for premarket approval. Materials and Methods: We selected and analyzed nine peer-reviewed articles whose quality had been proven in a previous phase. Two investigators extracted parameters for guideline criteria, including number of cases, patient age, follow-up period, failure rate, radiographic osteolysis rate, residual pain rate, and percentage of satisfaction. In addition, the inclusion and exclusion criteria were analyzed and developed. Results: Eight level IV studies and one level II study were included. The average number of cases was 159 cases and the mean patient age was 63.5 years. The mean follow-up period was 4.2 years, ranging from two to nine. The average failure rate of total ankle replacement in mid- to long-term follow-up was approximately 13% (2%~32.3%). The rate of osteolysis was approximately 18%. Residual pain was common (21.4%~46%), but overall patient satisfaction was approximately 85.6% (67.5%~97%). Conclusion: The results could be used as criteria for designing the clinical studies, such as number of cases, patient age (over 60 years), and follow-up period (minimum two years). The clinical scoring system and 36-item short form health survey (SF-36) was the most commonly used method for clinical evaluation for total ankle arthroplasty. In addition, the overall results, including failure rate, osteolysis rate, and patient satisfaction, could be used as a parameter of guidelines for premarket approval.
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문제 정의
따라서 다양한 인공발목관절의 재료와 디자인의 개발에도 불구하고 임상적 결과에 대한 논란은 지속되고 있으며, 실제 환자에 임상적으로 인공발목관절을 적용하기에 앞서 새로이 개발된 인공발목관절의 임상효과를 증명할 수 있는 체계적인 임상시험 계획과 가이드라인이 요구되고 있다. 이에 본 연구에서는 새로이 개발된 인공발목관절의 안정성, 유효성 검증을 위한 체계적인 임상시험 가이드라인을 이전의 임상시험과 문헌 고찰을 통해 제시하고자 한다.
인공발목관절 임상시험에 참여한 환자의 포함기준 및 제외기준을 분석함으로써 정확한 인공발목관절의 기능을 평가할 수 있는 환자군 선택에 대한 고찰을 시행하였다. 본 분석 항목에서는 인공발목관절의 임상결과에 영향을 줄 수 있는 환자군들의 특징과 개체들을 분석하였다.
현 식품의약품안전처 의료기기 품목 분류상 인공발목관절 해당 품목 정의를 조사하고 이에 따른 국내 인공발목관절 허가 및 사용 현황, 임상시험 대상 의료기기 여부를 확인하였다.
제안 방법
경골 치환물의 위치 평가로 경골 삽입물에 대하여 전후면 사진상 경골의 축과 경골 삽입물이 이루는 α각, 측면 사진상 경골의 축과 경골 삽입물이 이루는 β각이 사용되며, 측면 사진상 거골의 위치 평가를 위한 γ각을 정의하였다.
경골 치환물의 위치 평가로 경골 삽입물에 대하여 전후면 사진상 경골의 축과 경골 삽입물이 이루는 α각, 측면 사진상 경골의 축과 경골 삽입물이 이루는 β각이 사용되었으며, 측면 사진상 거골의 위치 평가를 위한 γ각을 정의하였다.
인공발목관절의 임상시험 평가 기간은 최소 성능 평가를 위한 평가 기간과 장기간의 기능평가, 인공발목관절 수명과 연관되는 내용으로 각각의 기간에 대한 평가 의미와 분석 항목 등을 도출해 내었다. 또한 시험 대상 인공발목관절의 적절한 대조군은 어떻게 설정되었는지를 비교검증 문헌 고찰을 통해 살펴보았다.
인공발목관절 임상시험에 참여한 환자의 포함기준 및 제외기준을 분석함으로써 정확한 인공발목관절의 기능을 평가할 수 있는 환자군 선택에 대한 고찰을 시행하였다. 본 분석 항목에서는 인공발목관절의 임상결과에 영향을 줄 수 있는 환자군들의 특징과 개체들을 분석하였다.
인공발목관절 기능을 임상적으로 평가할 수 있는 다양한 평가 방법 중 주로 사용되는 항목들을 기존의 문헌을 분석하여 도출하였고, 향후 임상시험에서 인공발목관절의 안정성 및 유효성 평가를 위해 반드시 포함시켜야 할 일차평가지수와 이차평가지수 항목을 도출하였다.
인공발목관절 수술 이후 치환물의 위치 및 골용해 정도를 평가하는 방법에 대하여 사용되는 기준을 분석하여 제시하였다.
임상시험 가이드라인 개발에 기초가 될 수 있는 이전 발표 논문 및 임상시험 관련 자료를 수집하여 다음 각 항목으로 분류하였고, 국내와 국외 가이드라인 및 기존 임상시험 자료 등을 참고하여 분석하였다. 최근 10년 안에 PubMed에 등재된 논문 중 개발자가 직접 저술한 논문은 제외하였으며, 단순 증례보고 형식의 논문이 아닌 50명 이상의 대규모 임상연구 중 개별 인공관절 기기에 대한 추적관찰 결과가 보고된 논문을 위주로 문헌을 선택하였다(Table 1).
대상 데이터
임상시험 대상자 선정 기준에서 통증에 대한 선정 기준은 모든 문헌에서 관찰되었으며, 3∼6개월 이상의 일반적인 보존적 치료에도 통증이 조절되지 않는 경우 임상시험 대상자로 선정되었다.
이론/모형
그러나 유효성에 대한 주된 평가 항목으로 통증 및 기능을 반영하는 객관적 평가지표와 환자의 정신적 만족, 삶의 질 향상 등을 반영하는 주관적 평가 지표가 대부분의 임상연구에서 공통적으로 사용되었다. 또한 visual analogue scale과 같은 단순한 항목을 측정하여 수술 전후 임상결과를 비교하기보다는 다양한 지표를 종합하여 평가하는 scoring system을 이용하였으며, Kofoed ankle score system,15) American Orthopaedic Foot and Ankle Society (AOFAS) ankle-hindfoot scale,16) Buechel-Pappas score,17) ankle osteoarthritis scale,18) foot and ankle disability index19) 등 다양한 종합 임상평가 방법들이 사용되었다.
방사선학적 지표는 Hintermann 등21)이 제시한 지표들을 주로 사용하였다. 경골 치환물의 위치 평가로 경골 삽입물에 대하여 전후면 사진상 경골의 축과 경골 삽입물이 이루는 α각, 측면 사진상 경골의 축과 경골 삽입물이 이루는 β각이 사용되었으며, 측면 사진상 거골의 위치 평가를 위한 γ각을 정의하였다.
성능/효과
이들을 1세대 발목 인공관절이라고 하며, 고식적 치료인 발목관절 유합술과 경쟁하였으나 기대 이하의 임상결과로 인하여 그 사용이 보편화되지는 못하였다.2) 그 이전에는 인공고관절을 발목에 적용하여 인공관절술로 대체하려는 노력이 있었으나 모두 실패하였고, 1세대 인공관절 치환술의 경우도 27예 중 7예에서 만족할 만한 결과를 얻는 등 그 성적은 좋지 못하였으나 발목 인공관절의 시작이라는 점에서 의의가 있다고 할 수 있다.2) 이를 토대로 디자인과 생역학적 모델이 개선된 2세대 인공발목관절 치환물이 개발되었는데 이전의 인공관절에 비해 해부학적으로 주변 인대의 손상을 최소화하면서 최대한의 운동 범위를 구현하되 모든 운동 범위에서 안정성을 얻을 수 있도록 디자인되었다.
2) 그 이전에는 인공고관절을 발목에 적용하여 인공관절술로 대체하려는 노력이 있었으나 모두 실패하였고, 1세대 인공관절 치환술의 경우도 27예 중 7예에서 만족할 만한 결과를 얻는 등 그 성적은 좋지 못하였으나 발목 인공관절의 시작이라는 점에서 의의가 있다고 할 수 있다.2) 이를 토대로 디자인과 생역학적 모델이 개선된 2세대 인공발목관절 치환물이 개발되었는데 이전의 인공관절에 비해 해부학적으로 주변 인대의 손상을 최소화하면서 최대한의 운동 범위를 구현하되 모든 운동 범위에서 안정성을 얻을 수 있도록 디자인되었다. 특히 시멘트 고정보다는 임플란트의 직접 압박 고정법(press fitting)을 선택함으로써 고정력과 내구성이 획기적으로 개선되었고, 최근에는 가동형 삽입물 시스템인 삼중구조 인공발목관절(three component total ankle arthroplasty)이 개발되어 사용되고 있다.
또한 대부분이 외국어로 된 평가 방법이어서 환자의 설문조사를 위해 이를 한국어로 번역하는 경우 이에 대한 적절성 평가도 선행되어야 한다.23) 현재 많은 유용성과 신뢰도가 증명된 평가 방법이 다양한 임상시험에서 삶의 질 평가 방법으로 사용되고 있으나, 유료 서비스가 많고 사용 전 개발자의 허락이 필요하며 임의 사용에 주의를 요한다.
특히 시멘트 고정보다는 임플란트의 직접 압박 고정법(press fitting)을 선택함으로써 고정력과 내구성이 획기적으로 개선되었고, 최근에는 가동형 삽입물 시스템인 삼중구조 인공발목관절(three component total ankle arthroplasty)이 개발되어 사용되고 있다.3) 그러나 개발자의 의도와 달리 인공관절물 주위의 해리 현상(osteolysis), 수술 후 잔여 통증 등 합병증 발생이 빈번하여 퇴출된 시스템도 적지 않다. 따라서 다양한 인공발목관절의 재료와 디자인의 개발에도 불구하고 임상적 결과에 대한 논란은 지속되고 있으며, 실제 환자에 임상적으로 인공발목관절을 적용하기에 앞서 새로이 개발된 인공발목관절의 임상효과를 증명할 수 있는 체계적인 임상시험 계획과 가이드라인이 요구되고 있다.
인공관절의 내구성을 시험하는 것이 목적이라면 중장기적인 추적관찰이 필요할 수 있겠으나, 일반적으로 안전성 유효성의 검증이 필요한 단계에서는 단기 추적관찰 기간만으로 충분히 자료의 분석이 가능하다고 본다. 본 연구에 사용된 문헌의 경우에도 단기부터 중장기까지 다양한 기간을 가지고 인공발목관절을 분석하였으나 대략적인 인공발목관절의 성능과 합병증 빈도의 측정은 2년 정도의 단기 추적관찰 기간에서 시행되었으며, 이 기간 내에 삽입된 인공 발목관절의 생존율, 재수술률, 감염률 등을 측정하여 안정성 및 유효성의 기초 자료로 적용한 것으로 나타났다. 임상 적용이 시작된 인공발목관절의 경우, 평균 8년 이상의 장기적인 추적관찰 결과가 보고되고 있으나 인허가를 위한 임상평가보다는 사후 관리 및 장기 생존율 평가 측면에서 지속적으로 성능 관리를 하는 데 의미가 있다고 하겠다.
본 연구에 인용된 문헌의 경우 평균 추적관찰 기간은 약 4.2년(2∼9년)으로 나타났고, 최소 2년 이상의 추적관찰을 시행한 것으로 나타났다.
선정된 문헌을 분석한 결과 인공발목관절 치환술 이후 사용되는 공통된 임상평가 시스템은 없는 것으로 나타났다. 그러나 유효성에 대한 주된 평가 항목으로 통증 및 기능을 반영하는 객관적 평가지표와 환자의 정신적 만족, 삶의 질 향상 등을 반영하는 주관적 평가 지표가 대부분의 임상연구에서 공통적으로 사용되었다.
13,14) 통증이 심하나 방사선학적 분류가 경미한 경우 임상 시험 대상에서 제외되었다. 수술 전 골성숙도가 낮은 경우나 골다공증이 있는 환자는 인공관절의 생존에 영향을 줄 수 있으므로 제외하는 경향이 많았다. 또한 정면 측정 사진에서 발목관절의 관상면 변형이 20° ∼35°이상 내반 또는 외반되어 있는 경우 임상시험 대상에서 제외되었다.
안정성 평가 항목으로는 인공발목관절 수술 이후 발생하는 감염률, 초기 생존율, 재수술률 등의 항목이 사용되었으며, 현재 사용 되고 있는 인공발목관절의 실패율은 평균 13% (2%∼32.3%)로 나타났다.
인공관절 수술 이후 환자의 임상 향상 정도의 평가로 단일 항목 측정보다는 다양한 종합 임상평가 방법을 이용한 임상연구가 대부분 시행되었다. 약물치료 임상에서 특정 항목의 개선만을 일차평가지수로 선택하는 것과는 달리 통증, 기능, 방사선 지표, 관절 운동 범위 등의 항목을 측정하여 종합적으로 평가하는 방법을 선택하였으며, 평가 분석법마다 조금씩 차이는 있으나 임상시험자가 관심을 가지는 항목의 비중에 따라 다양한 평가법이 선택되는 경향이 있는 것으로 나타났다. 인공무릎관절이나 인공엉덩이관절에서는 현재 대부분의 연구에서 학회에서 인정되는 하나의 평가법으로 연구가 진행되고 있으나, 인공발목관절 수술은 공통된 평가법이 없는 것이 문제로 나타나 향후 이와 관련된 연구가 진행되어야할 것으로 판단된다.
이들 지표와 함께 삽입물 주변의 골음영 변화를 측정하여 골용해(osteolysis) 여부도 측정하였는데, 조사된 문헌상 약 18% (1%∼46%)에서 골용해가 관찰되는 것으로 나타났으며, 골용해가 반드시 수술 실패와 연관되지는 않았다.
3%)로 나타났다. 인공발목관절의 생존율의 경우 기관 및 인공발목관절 종류에 따라 차이가 있으나 대략적으로 단기 추시 결과 평균 85% 이상이었다.
임상사용 허가를 위한 평가 기간은 초기 생존율을 반영할 수 있는 단기 추적관찰을 요하며, 문헌 조사 결과 최소 단기 추적관찰은 2∼2.5년, 중기 추적관찰 기간은 4∼6년, 장기 추적관찰 기간은 10년 이상으로 나타났다.
후속연구
거골 인공물의 해리는 γ각의 변화가 5°를 초과하거나 길이의 변화가 5 mm를 초과한 경우로 정의한다. 또한 방사선학적 해리 구역도 인공발목관절마다 발생하는 위치가 상이하나 보편적으로 적용이 가능한 해리 구역에 대한 공통된 의견은 없는 것으로 조사되었으며, 이에 대하여 공통화된 방사선학적 측정지표가 제시되어야 할 것으로 판단된다.
본 연구에 의해 분석된 이전의 인공발목관절술의 임상연구 결과중 대상환자 수, 나이 및 추적관찰 기간 등은 안정성 유효성 검증을 위한 임상시험 가이드라인의 참고자료로 활용될 수 있다. 특히 인공발목관절 임상시험의 주된 임상시험 대상 환자군은 60세 이상의 일차 또는 외상성 말기 발목관절염 환자였으며, 최소 관찰 기간으로는 2년 이상이 필요한 것으로 나타났다.
방사선학적 지표는 많은 논문에서 사용이 되었으나 아직 공통된 평가방법은 없는 것으로 나타났다. 인공 관절 주위 골 해리 현상 등의 자료는 향후 새로운 인공발목관절 인허가 시 상대적인 비교 지표로 사용이 가능할 것으로 생각된다.
약물치료 임상에서 특정 항목의 개선만을 일차평가지수로 선택하는 것과는 달리 통증, 기능, 방사선 지표, 관절 운동 범위 등의 항목을 측정하여 종합적으로 평가하는 방법을 선택하였으며, 평가 분석법마다 조금씩 차이는 있으나 임상시험자가 관심을 가지는 항목의 비중에 따라 다양한 평가법이 선택되는 경향이 있는 것으로 나타났다. 인공무릎관절이나 인공엉덩이관절에서는 현재 대부분의 연구에서 학회에서 인정되는 하나의 평가법으로 연구가 진행되고 있으나, 인공발목관절 수술은 공통된 평가법이 없는 것이 문제로 나타나 향후 이와 관련된 연구가 진행되어야할 것으로 판단된다.
주된 일차 유효성 평가 항목은 종합 임상평가 항목이 주로 사용되었으므로, 연속 변량으로 선정된 점수 비교의 경우 독립된 평가 자에 의해 시험군과 대조군 피험자들이 기록한 점수의 평균을 비교하고, 독립 이표본 t-검정(two sample t-test) 또는 Wilcoxon 순위 합검정(Wilcoxon rank sum test)을 이용하여 분석하는 것이 권고 된다. 추가적인 유효성 평가기준으로 SF-36, 설문 점수 등은 기저값(baseline) 대비 일정 시점에서의 변화율이 시험군과 대조군 간 유의한 차이가 있는지에 대해 공변량 분석(analysis of covariance, ANCOVA)을 이용하여 검정하는 것이 권고된다. 이때 기저값은 공변량으로 한다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
1세대 발목 인공관절이란?
폴리에틸렌 경골 인공관절과 금속으로 만든 거골 인공관절을 이용한 발목관절 인공관절 치환술은 1973년에 Lord와 Marotte1)이 처음 시작하였으며, 말기 발목관절염 환자의 치료로 사용되었다. 이들을 1세대 발목 인공관절이라고 하며, 고식적 치료인 발목관절 유합술과 경쟁하였으나 기대 이하의 임상결과로 인하여 그 사용이 보편화되지는 못하였다.
1세대 발목 인공관절이 보편화되지 못한 이유는?
폴리에틸렌 경골 인공관절과 금속으로 만든 거골 인공관절을 이용한 발목관절 인공관절 치환술은 1973년에 Lord와 Marotte1)이 처음 시작하였으며, 말기 발목관절염 환자의 치료로 사용되었다. 이들을 1세대 발목 인공관절이라고 하며, 고식적 치료인 발목관절 유합술과 경쟁하였으나 기대 이하의 임상결과로 인하여 그 사용이 보편화되지는 못하였다.2) 그 이전에는 인공고관절을 발목에 적용하여 인공관절술로 대체하려는 노력이 있었으나 모두 실패하였고, 1세대 인공관절 치환술의 경우도 27예 중 7예에서 만족할 만한 결과를 얻는 등 그 성적은 좋지 못하였으나 발목 인공관절의 시작이라는 점에서 의의가 있다고 할 수 있다.
의료기기 품목 및 품목별 등급에 관한 규정(2014년 10월 31일 개정)에 의해 시판되고 있는 인공발목 관절을 두 가지 품목으로 분류한다면?
의료기기 품목 및 품목별 등급에 관한 규정(2014년 10월 31일 개정)에 의하면 인공발목 관절은 두 가지 품목 분류로 허가되어 현재 시판되고 있다(Table 3). 발목관절부의 관절성형술에 사용하는 임플란트로서 인공 경골부, 인공 거골부 등이 개별 또는 한 벌로 구성될 수 있다. 안정성이 확인된 재질로 구성되어 있으며 표면처리 (porous coating, 산환막 등)된 경우는 3등급으로 분류되며, 안전성이 확인되지 않은 재료(생체 재료, 흡수성 재료 등) 및 특수표면 처리한 경우는 4등급으로 분류된다.
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