Ginsenoside Rg3 (G-Rg3) is one of protopanaxadiol ginsenosides characteristic of red ginseng, steamed and dried ginseng (Panax ginseng), which has recently attracted much attention for its antitumor properties in vitro and in vivo animal models. Experimental studies have demonstrated that it could p...
Ginsenoside Rg3 (G-Rg3) is one of protopanaxadiol ginsenosides characteristic of red ginseng, steamed and dried ginseng (Panax ginseng), which has recently attracted much attention for its antitumor properties in vitro and in vivo animal models. Experimental studies have demonstrated that it could promote cancer cell apoptosis, inhibit cancer cell growth, the apoptosis of cancer cells, adhesion, invasion and metastasis, and also prevent an angiogenetic formation in prostate, breast, ovarian, colorectal, gastric, liver and lung cancer etc. It has shown the antitumor activities by modulation of diverse signaling pathways, including regulation of cell proliferation mediators (CDKs and cyclins), growth factors (vascular endothelial growth factor), tumor suppressors (p53 and p21), cell death mediators (caspases, Bcl-2, Bax), inflammatory response molecules ($NF-{\kappa}B$ and COX-2), protein kinases (JNK, Akt, and AMP-activated protein kinase) and Wnt/${\beta}$-catenin signaling. In addition, the combination of Rg3 and chemotherapeutic agents have synergistically enhanced therapeutic efficacy and reduced antagonistically side effects. Furthermore, it can reverse the multidrug resistance of cancer cells, prolong the survival duration and improve life quality of cancer patients. Taken together, accumulating evidences could provide the potential of G-Rg3 in the treatment of cancers and the feasibility of further randomized placebo controlled clinical trials.
Ginsenoside Rg3 (G-Rg3) is one of protopanaxadiol ginsenosides characteristic of red ginseng, steamed and dried ginseng (Panax ginseng), which has recently attracted much attention for its antitumor properties in vitro and in vivo animal models. Experimental studies have demonstrated that it could promote cancer cell apoptosis, inhibit cancer cell growth, the apoptosis of cancer cells, adhesion, invasion and metastasis, and also prevent an angiogenetic formation in prostate, breast, ovarian, colorectal, gastric, liver and lung cancer etc. It has shown the antitumor activities by modulation of diverse signaling pathways, including regulation of cell proliferation mediators (CDKs and cyclins), growth factors (vascular endothelial growth factor), tumor suppressors (p53 and p21), cell death mediators (caspases, Bcl-2, Bax), inflammatory response molecules ($NF-{\kappa}B$ and COX-2), protein kinases (JNK, Akt, and AMP-activated protein kinase) and Wnt/${\beta}$-catenin signaling. In addition, the combination of Rg3 and chemotherapeutic agents have synergistically enhanced therapeutic efficacy and reduced antagonistically side effects. Furthermore, it can reverse the multidrug resistance of cancer cells, prolong the survival duration and improve life quality of cancer patients. Taken together, accumulating evidences could provide the potential of G-Rg3 in the treatment of cancers and the feasibility of further randomized placebo controlled clinical trials.
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제안 방법
3-4기의 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC) 환자(115명)를 대상으로 암화학요법제(vinorelbine+ cisplatin)와 Rg3의 병용투여에 대한 항암효과와 환자의 생존율, 약물내성을 조사하였다(G-Rg3 10 mg, 2개월 동안 하루에 2 tablet 섭취). 반응율은 항암제 단독 투여군에서 14.
49) 최근 C형 간염과 간암에 대한 강력한 고려홍삼 추출물의 치료효과를 지지해 주는 임상연구가 보고되었다. 고려홍삼 추출물 투여는 간 기능을 개선시키고 간암 종양지표의 감소와 C형 간염 환자의 바이러스 항체를 저하시켰다.54)
비세포페암 환자를 대상으로 전향적 무작위 대조시험법을 채택하여 시험군(G-Rg3 Capsule 투여군 n=43), G-Rg3+ 암화학요법제 투여군(n=46), 암화학요법제 단독 투여군 (n=44)으로 설정하여, 생존율, 면역기능, 혈청 VEGF 발현수준과 임상효과와의 상관성을 조사하였다. 3년 생존율은 G-Rg3 군이 46.
식도암에 대한 암화학요법제(gemcitabine+cisplatin: GP) 와 Rg3 capsule의 병용효과를 진행성 식도암 환자 60명을 각각 30명씩 GP 단독투여군과 Rg3 capsule 병용 투여군(GRg3 10 mg 캡슐: 20 mg/day, 3개월 연속투여)으로 설정하였다. G-Rg3 병용처리군의 VEGF 수치는 대조군 보다 더욱 낮았고, 백혈구, 혈소판의 감소율, 오심과 구토의 발생률은 유의적으로 적었다.
흑색종양 − 세포배양계를 이용한 단층세포 침윤시험 모델에서 배당체 중에서 20(R)-Rg3가 랫드 복수간암세포, 흑색종양세포(B16FE7 melanoma cells), 인체 소세포폐암(OC10), 그리고 인체 췌장 선암세포(PSN-1 cells)의 침윤에 대한 강력한 억제제로 작용하였다.
성능/효과
11) 흑색종양세포를 이용한 in vivo 전이모델에서 20(R)-혹은 20(S)-Rg3의 정맥 또는 경구투여는 종양세포의 폐 전이를 유의하게 억제하였고, 특히 종양 세포 접종 후 연속적으로 투여한 경우 종괴 쪽으로 향하는 혈관수가 유의하게 감소하였다.66) 최근 수행된 in vitro와 in vivo 실험에서도 G-Rg3는 B16 흑색종양 세포의 세포증식의 억제, 세포주기 조절, 세포사멸의 유도를 관찰하고, 흑색종양 마우스에서도 G-Rg3는 폐 무게 감소, 흑색종양 세포의 폐 전이의 억제, 미세혈관형성의 감소, 전이결절의 감소, 생존시간의 연장 등 유의한 항종양 효과를 보였다.
23) Liu et al은 G-Rg3의 전립선 암세포의 증식억제 효과를 관찰하고, 그 억제 효과는 세포주기 조절에 관여하는 cyclin-kinase의 저해 제인 p21과 p27 단백질 발현의 활성화와 caspase-3에 의한 세포사멸기전을 통해 발현되는 것으로 보고하였다.24) G-Rg3의 전립선 암세포주(LNCaP와 PC3)의 증식억제 작용은 암세포의 분열 증식에 관여하는 mitogen-activated protein kinases(MAPK)의 조절작용과 관련이 있다.25) 또한 G-Rg3는 전이성이 강한 인체 전립선 암세포주(PC-3M)의 이동을 억제하며, 전이 억제기전은 p38 MAPK 경로와 세포 이동에 관여하는 전사인자 aquaporin-1 발현의 억제를 통해 발현되는 것으로 여겨졌다.
26) 항암제인 docetaxel, cisplatin, doxorubicin과 G-Rg3의 조합 처리는 각각의 단독 처리보다 전립선암세포의 성장억제와 NF-κB 활성의 유의한 억제를 동반하는 세포사멸(apoptosis)를 더욱 효과적으로 유도하였다.
또한 이종이식 종양 모델 시험결과, G-Rg3는 내피전구세포의 이동을 저해함으로서 종양의 성장과 혈관신생을 억제하였다.35) 이로서 G-Rg3는 VEGF 의존적 종양 혈관신생을 조절하며, 전구세포의 분화를 억제하며, 이는 VEGF-Dependent Akt/ eNOS Signaling의 약화71) 또는 VEGF dependent p38/ERK signaling의 인산화 캐스케이드의 약화35,74)를 통해 발현되는 것으로 보여 졌다.
그 효과는 세포사멸에 관여하는 caspase-3와 DNA 사슬의 절단에 의해 활성화되는 poly (ADP-ribose) polymerase(PARP)의 증가와 위암세포의 생존에 중요한 역할을 하는 transient receptor potential melastatin 7(TRPM7) 채널 활성의 억제를 통해 발현되는 것으로 밝혀졌다.43) 위암 전이 마우스 모델에서 G-Rg3는 종양의 성장을 억제하고 위암이 간이나 복막으로 전이를 강력하게 억제하였다.44) 또한 홍삼은 위암 발생에 관여하는 Helicobacter pylori 감염세포에서 염증성 생물표자들의 발현을 억제하여45), 위의 상피세포 손상을 방어하는 효과를 보였다.
49) G-Rg3는 미토콘드리아 매개 세포사멸 경로에서 cytochrome c 분비를 촉진하고 caspase-3와 Bax 단백질의 활성화와 Bcl-2 단백질의 억제, 암세포 내 활성산소종의 생성을 촉진하여 간암세포의 사멸을 유도하였다.47) 인체 간암세포주의 배양 시험에서도 G-Rg3는 미토콘드리아에 의해 매개되는 caspase 의존적 세포사멸 경로를 통해 암세포의 사멸을 촉진하였다.50)
고려홍삼 추출물과 G-Rg3는 간암 세포주에 대한 세포독성과 세포사멸 효과를 보였고,47,48) 간암세포(HepG2 cells)의 증식과 VEGF 발현을 억제하였다.49) G-Rg3는 미토콘드리아 매개 세포사멸 경로에서 cytochrome c 분비를 촉진하고 caspase-3와 Bax 단백질의 활성화와 Bcl-2 단백질의 억제, 암세포 내 활성산소종의 생성을 촉진하여 간암세포의 사멸을 유도하였다.47) 인체 간암세포주의 배양 시험에서도 G-Rg3는 미토콘드리아에 의해 매개되는 caspase 의존적 세포사멸 경로를 통해 암세포의 사멸을 촉진하였다.
48) 또한 마우스 시험에서 CTX의 산화적 스트레스에 대한 항산화 효과는 20(S)-Rg3보다는 20(R)-Rg3의 효과가 더욱 우수하였다.51) 종양이식 마우스 모델에서 Rg3 투여는 항암제인 cisplatin의 부작용으로 나타나는 간과 신장의 독성 및 산화적 스트레스를 현저히 억제하였고 in vitro에서도 Rg3는 정상세포인 신장세포(LLC-RK1 cells)와 간세포(NCTC1469 cells)의 cisplatin에 의한 세포독성과 세포 내 활성산소종 (ROS)의 수준을 유의하게 감소시켰다.38) 한편 증삼처리는 간암세포의 증식억제 활성을 증강시키고, G-Rg3를 비롯한 생리활성이 강한 prosapogenin의 함량을 증가시켰다.
38) 한편 증삼처리는 간암세포의 증식억제 활성을 증강시키고, G-Rg3를 비롯한 생리활성이 강한 prosapogenin의 함량을 증가시켰다.52) 고온 증삼한 가공삼에서 분리된 G-Rg3, -Rg5, -Rk1 등은 간암세포주(SK-Hep-1)에 대해 강한 세포독성을 보였다.53) 토끼를 대상으로 간암치료 시험에서 경도관 동맥색전술 (transcatheter arterial embolization: TAE)과 G-Rg3의 간 동맥 투여를 병행한 결과 종양의 혈관신생의 억제와 암세포의 세포사멸 유도를 통해 종양성장이 효과적으로 억제되었다.
52) 고온 증삼한 가공삼에서 분리된 G-Rg3, -Rg5, -Rk1 등은 간암세포주(SK-Hep-1)에 대해 강한 세포독성을 보였다.53) 토끼를 대상으로 간암치료 시험에서 경도관 동맥색전술 (transcatheter arterial embolization: TAE)과 G-Rg3의 간 동맥 투여를 병행한 결과 종양의 혈관신생의 억제와 암세포의 세포사멸 유도를 통해 종양성장이 효과적으로 억제되었다.49) 또한, CD31와 VEGF의 발현 억제와 caspase-3와 Bax의 발현 증가, 그리고 Bcl-2의 발현이 유의하게 저하되었다.
55) G-Rg3는 유방암세포에서 암세포의 이동에 관여하는 CXC receptor 4의 발현을 억제하고56), 인체 유방암 세포를 이식한 누드마우스에서 종양의 성장과 혈관신생을 억제하였다.57) 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1)이 결핍된 마우스를 이용한 실험에서 G-Rg3는 유방암의 발생과 진행에 중요한 역할을 하는 IGF-1의 순환에 의한 혈관신생과 유방암의 성장을 억제하였다.58)
59) Capecitabine의 메트로놈 항암요법(metronomic chemotherapy) 즉, 저용량의 capecitabine을 정기적/지속적인 투여는 혈관 신생 억제효과를 보였고, 그 억제효과는 G-Rg3의 병용 투여에 의해 더욱 증강되었다.59) 이로써 항암제의 독성경감과 내성 억제 등으로 더 좋은 항종양 효과가 기대된다.
또한 이들 성분의 병합투여는 상승적 효과를 보였다.6) 페암세포(Lewis lung carcinoma)를 이식한 마우스 실험에서도 Rg3와 항암제 (gemcitabine)의 병용은 혈관신생과 폐암의 성장억제와 종양 마우스의 생존율을 개선시켰다.13)
64) 마우스 발암모델시험을 통한 진세 노사이드의 항발암 효과 조사에서 홍삼 주요 활성성분인 GRg3와 Rg5는 폐암 발생을 유의하게 억제하였다. 또한 이들 성분의 병합투여는 상승적 효과를 보였다.
11) 흑색종양세포를 이용한 in vivo 전이모델에서 20(R)-혹은 20(S)-Rg3의 정맥 또는 경구투여는 종양세포의 폐 전이를 유의하게 억제하였고, 특히 종양 세포 접종 후 연속적으로 투여한 경우 종괴 쪽으로 향하는 혈관수가 유의하게 감소하였다.66) 최근 수행된 in vitro와 in vivo 실험에서도 G-Rg3는 B16 흑색종양 세포의 세포증식의 억제, 세포주기 조절, 세포사멸의 유도를 관찰하고, 흑색종양 마우스에서도 G-Rg3는 폐 무게 감소, 흑색종양 세포의 폐 전이의 억제, 미세혈관형성의 감소, 전이결절의 감소, 생존시간의 연장 등 유의한 항종양 효과를 보였다.67)
70) 혈관 신생은 항 내피 성장인자와 혈관신생 촉진 인자에 의해 엄격하게 조절되며, 혈관내피성장인자(VEGF)는 가장 필수적인 혈관신생을 촉진하는 인자 중의 하나이다.71) 인삼 유도체들은 내피세포의 혈관신생에 영향을 미쳐 종양성장을 억제하였으며,72) Rg3는 매우 강력한 혈관신생억제로 밝혀졌다.73) 20(R)-Rg3는 VEGF에 의해 유도되는 혈관내피세포의 증식, 모세관의 형성, 화학적 침윤을 억제하고 in vivo에서 염기성섬유모세포 생장인자(bFGF)에 의해 유도되는 신생 혈관형성을 억제하였다.
73) 20(R)-Rg3는 VEGF에 의해 유도되는 혈관내피세포의 증식, 모세관의 형성, 화학적 침윤을 억제하고 in vivo에서 염기성섬유모세포 생장인자(bFGF)에 의해 유도되는 신생 혈관형성을 억제하였다.73) G-Rg3는 종양이식 조직에서 신생혈관 형성과 종양이식의 성장을 억제하였다.13,59) 또한 Rg3는 유방암 등의 암세포 성장과 침윤, 전이, 혈관신생을 억제하는73) 효과를 보였다.
은 인삼 추출물(extract) 중에는 혈관신생에 대한 서로 상반된 작용을 하는 성분이 공존하고 있음을 보고하였다.77) PT계 사포닌인 Rg1과 Re는 혈관신생을 촉진하고 PD계 사포닌인 G-Rb1은 혈관신생 억제 효과를 보여 Rg1과 Rb1의 함유 조성 비율에 따라 혈관신생에 대한 작용이 다르게 나타날 수도 있다는 것이다. 병리/생리학적으로 혈관신생은 심혈관, 허혈성 질환, 조직 손상 회복, 상처 치유 등에는 유익하지만 종양 진행이나 암 전이에는 불리하게 작용할 수 있다.
식도암에 대한 암화학요법제(gemcitabine+cisplatin: GP) 와 Rg3 capsule의 병용효과를 진행성 식도암 환자 60명을 각각 30명씩 GP 단독투여군과 Rg3 capsule 병용 투여군(GRg3 10 mg 캡슐: 20 mg/day, 3개월 연속투여)으로 설정하였다. G-Rg3 병용처리군의 VEGF 수치는 대조군 보다 더욱 낮았고, 백혈구, 혈소판의 감소율, 오심과 구토의 발생률은 유의적으로 적었다. 환자의 생활의 질은 병용군이 항암제 단독투여군보다 좋았고, 처리군의 1년 생존율은 병용군이 높았다(66.
대장암의 조기 진단과 최적의 수술적 접근, 그리고 화학요법의 발전에도 불구하고, 진행성 대장암의 임상적 관리는 효과적인 보조요법제를 필요로 한다. G-Rg3는 대장암 세포주(SW-480, HT29 cells)의 배양시험에서 강력한 증식억제 활성을 보였으며 단백체 분석를 통해 20(S)-Rg3의 암세포 증식억제 효과기전을 조사한 결과, 암세포의 유사분열과 DNA 복제 및 수복의 억제와 증식인자의 신호 전달 억제를 통한 세포사멸의 유도 등이 관여하였다.31)
In vivo에서 간암 세포주를 이식한 종양마우스의 생존기간은 Rg3의 단독투여, 또는 항암제(cyclophosphamide: CTX) 와 병용처리군이 생리식염수 투여 대조군에 비해 종양크기의 현저한 감소와 유의한 생존일수의 증가를 보였다.48) 또한 마우스 시험에서 CTX의 산화적 스트레스에 대한 항산화 효과는 20(S)-Rg3보다는 20(R)-Rg3의 효과가 더욱 우수하였다.
7% 함유)에서도 인체비소세포성 폐암세포(H460)에 대한 세포독성이 관찰되었다. Rg3-RGP를 경구 투여한 마우스 실험에서 혈액 대식세포의 탐식기능의 현저한 증가와 비장세포의 증식이 유의하게 증가되었다. 폐암세포를 이식한 종양 마우스에 서도 Rg3-RGP 경구 투여에 의해 종양의 크기와 무게가 감소되었다(30~31% 감소).
Rg3에 의한 VEGF 억제작용은 HIF-1α, COX-2, NF-κB, 그리고 ERK1/ 2와 JNK 및 전사인자 STAT3의 인산화 등을 포함한 저산소 증으로 매개되고, 신생혈관 형성과 관련되는 신호 경로의 차단과 관련이 있는 것으로 제시되었다.
in vitro에서 G-Rg3는 항암제에 내성을 가진 대장암세포(SW620, HCT116)에서 활성화되는 주요 전사인자인 NF-κB의 활성을 억제하여 대장암세포의 항암제 (docetaxel)에 대한 감수성을 증가시켰으며, 또한 NF-κB의 타깃이 되는 세포사멸에 관여하는 단백질(Bax, caspase-3, caspase-9)의 유전자 발현의 증가와 세포사멸 억제 유전자 발현의 유의한 억제 효과도 병용처리가 더욱 효과적이었다.
가공방법을 통한 G-Rg3의 함량증대와 대장암 세포의 증식억제 활성과의 관계를 조사한 결과, 고온 증삼(120℃, 0~3 h)은 대장암 세포의 증식 억제 활성을 더욱 증강시켰다.39) 또한 홍삼농축액에 cytolase를 처리하여 G-Rg3 함량이 고농도인 홍삼농축액은 일반 홍삼 농축액보다 인체 대장암 세포주(SW480)에 대한 in vitro 세포독성 및 in vivo 종양의 무게와 크기의 감소효과가 우수하였다.
7%). 결론적으로 GP와 G-Rg3 Capsule 의 병용은 식도암의 신생 혈관형성의 억제에 효과적이고 항암제 부작용의 경감시키고, 환자의 생활의 질과 생존율의 개선에 효과적이었다.89)
간암 − 간암은 세계적으로 5번째로 많이 발생하고 암 사망요인 중 3번째로 높다. 고려홍삼 추출물과 G-Rg3는 간암 세포주에 대한 세포독성과 세포사멸 효과를 보였고,47,48) 간암세포(HepG2 cells)의 증식과 VEGF 발현을 억제하였다.49) G-Rg3는 미토콘드리아 매개 세포사멸 경로에서 cytochrome c 분비를 촉진하고 caspase-3와 Bax 단백질의 활성화와 Bcl-2 단백질의 억제, 암세포 내 활성산소종의 생성을 촉진하여 간암세포의 사멸을 유도하였다.
특히, 인삼의 유용사포닌 중에 ginsenoside Rg3(G-Rg3)는 홍삼의 특유사포닌으로서 최근에 항암활성에 대한 연구가 활발히 이루어졌고 항암제개발에 대한 관심이 집중되어왔다. 그 결과 실험적 연구결과를 통하여 G-Rg3는 암세포의 세포사멸 (apoptosis), 암세포성장억제, 부착, 침윤 및 전이억제 등을 보여주었고, 전립선암, 유방암, 난소암, 직장암, 위암, 간암 및 폐암 등에 서도 혈관신생억제효능 등도 보여주었다. 그 밖에도 G-Rg3는 발암 관련 다양한 신호전달을 조절하고, 암세포증식 mediator(CDKs, cyclins), 암세포성장인자(vascular endothelial growth factor), 암억제인자(p53, p21), 세포사멸 mediator (caspase, Bcl-2, Bax), 염증반응단백질(NF-κB and COX), 단백질인산화효소(JNK, Akt, and AMP-activated protein kinase) 및 Wnt/β-catenin signaling를 조절하는 작용기전이 제시되고 있다.
위암 − G-Rg3는 위암세포주의 생존과 증식을 억제하여 세포 자멸사를 유도하였다. 그 효과는 세포사멸에 관여하는 caspase-3와 DNA 사슬의 절단에 의해 활성화되는 poly (ADP-ribose) polymerase(PARP)의 증가와 위암세포의 생존에 중요한 역할을 하는 transient receptor potential melastatin 7(TRPM7) 채널 활성의 억제를 통해 발현되는 것으로 밝혀졌다.43) 위암 전이 마우스 모델에서 G-Rg3는 종양의 성장을 억제하고 위암이 간이나 복막으로 전이를 강력하게 억제하였다.
난소암과 자궁암 − In vivo에서 Rg3의 단독 또는 CTX와 병용투여는 인체 난소암의 증식과 신생혈관 생성을 유의적으로 억제하였다.
폐암세포를 이식한 종양 마우스에 서도 Rg3-RGP 경구 투여에 의해 종양의 크기와 무게가 감소되었다(30~31% 감소). 또한 G-Rg3-RGP는 항암제인 doxorubicin의 고환과 정자결핍유도와 같은 부작용 유발 없이 간접적인 면역조절 작용을 통해 항 종양효과를 나타내는 것으로 시사되었다.65)
또한 dextran sulfate sodium(DSS) 유도 마우스 장염 모델에서 G-Rg3와 G-Rh2의 경구투여는 DDS에 의해 유도되는 대장 단축과 골수형 과산화 효소인 myeloperoxidase 활성을 억제하였고, 염증성 분자마커인 IL-1β와 IL-6는 물론 IL-1β의 mRNA 발현을 억제하고, NF-κB의 활성화를 억제하였다.
64) 마우스 발암모델시험을 통한 진세 노사이드의 항발암 효과 조사에서 홍삼 주요 활성성분인 GRg3와 Rg5는 폐암 발생을 유의하게 억제하였다. 또한 이들 성분의 병합투여는 상승적 효과를 보였다.6) 페암세포(Lewis lung carcinoma)를 이식한 마우스 실험에서도 Rg3와 항암제 (gemcitabine)의 병용은 혈관신생과 폐암의 성장억제와 종양 마우스의 생존율을 개선시켰다.
74) 내피전구세포의 배양실험에서 G-Rg3 처리는 내피전구세포의 세포증식, 세포이동, 관형성을 억제하였다. 또한 이종이식 종양 모델 시험결과, G-Rg3는 내피전구세포의 이동을 저해함으로서 종양의 성장과 혈관신생을 억제하였다.35) 이로서 G-Rg3는 VEGF 의존적 종양 혈관신생을 조절하며, 전구세포의 분화를 억제하며, 이는 VEGF-Dependent Akt/ eNOS Signaling의 약화71) 또는 VEGF dependent p38/ERK signaling의 인산화 캐스케이드의 약화35,74)를 통해 발현되는 것으로 보여 졌다.
81) 더욱이 최근 Caco-2 transport assay에서 Caco-2 monolayer를 통한 항암제 paclitaxel의 침투는 GRg3 첨가 용량 의존적으로 증가되고, Pgp도 G-Rg3에 의해 억제되었다. 또한 인체유방암세포(MCF-7)를 이식한 누드마우스를 이용한 시험에서도 paclitaxel과 G-Rg3의 병용투여로 항종양 효과가 증강되었고, paclitaxel 생체이용율도 3.4배 증가되었다.86)
마우스 모델을 이용한 in vivo와 인간배꼽정맥 내피세포 (HUVECs)를 사용한 in vitro 시험에서 홍삼 물추출물은 PI3K/Akt 의존적 ERK1/2와 eNOS 신호 경로를 활성화하여 NO를 생성하는 기전을 통해 혈관신생을 촉진하는 것으로 보였다.76) 그러나 이런 결과에 대해서 홍삼 추출물의 진세노사이드 조성에 대해서는 충분히 검토되지 않았다.
마우스 실험에서 유방암에 대한 capecitabine과 G-Rg3 병용투여는 혈관신생을 상승적으로 억제하는 효과를 보였다.59) Capecitabine의 메트로놈 항암요법(metronomic chemotherapy) 즉, 저용량의 capecitabine을 정기적/지속적인 투여는 혈관 신생 억제효과를 보였고, 그 억제효과는 G-Rg3의 병용 투여에 의해 더욱 증강되었다.
3-4기의 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC) 환자(115명)를 대상으로 암화학요법제(vinorelbine+ cisplatin)와 Rg3의 병용투여에 대한 항암효과와 환자의 생존율, 약물내성을 조사하였다(G-Rg3 10 mg, 2개월 동안 하루에 2 tablet 섭취). 반응율은 항암제 단독 투여군에서 14.5%, 병용군에서 33.3%, 생존기간은 항암제 단독투여군평균 9.7개월(중앙값 8.0개월), 병용군은 평균 15.3개월(중앙값 10.0개월)로서 G-Rg3 병용투여군은 항암제 단독 투여군에 비해 반응율과 생존기간의 개선을 보였다.90)
수술 후 진행성 위암환자 71명을 항암제(mitomycin +Tegafur: MF) 단독 투여군(n=33)과 G-Rg3(Shenyi Capsule) 의 병합투여군(n=38)으로 구분하여 생존율과 혈청 VEGF 수치 변화를 조사한 결과 수술 후 14주의 혈청 VEGF 수치는 G-Rg3 병합군은 수술 전 수치 이하로 감소하여 정상범위에 근접하였으나, 항암제 단독투여군은 수술 전 수치에 근접하였다. 환자의 생존 중앙값은 병용군과 단독투여군이 각각 40, 25 개월로서 G-Rg3 병합군에서 유의하게 높았다.
유방암 − 유방암 세포주(MCF-7, MDA-MB231 cells)에대해 상대적으로 비극성의 protopanaxadiol(PPD) 진세노사이드(예: G-Rg3, Rk1, Rg5 등)가 극성의 protopanaxatriol (PPT)계 진세노사이드보다 강한 세포독성을 보였고, 암 세포내로 흡수도 양호하였다.
유방암 − 유방암 세포주(MCF-7, MDA-MB231 cells)에대해 상대적으로 비극성의 protopanaxadiol(PPD) 진세노사이드(예: G-Rg3, Rk1, Rg5 등)가 극성의 protopanaxatriol (PPT)계 진세노사이드보다 강한 세포독성을 보였고, 암 세포내로 흡수도 양호하였다. 이들 진세노사이드는 MCF-7 세포의 세포주기 조절과 caspase-3의 활성화를 통해 세포 자멸사를 유도하는 것으로 확인되었다.55) G-Rg3는 유방암세포에서 암세포의 이동에 관여하는 CXC receptor 4의 발현을 억제하고56), 인체 유방암 세포를 이식한 누드마우스에서 종양의 성장과 혈관신생을 억제하였다.
이로서 G-Rg3는 NF-κB를 억제하고, 항암제의 산화적 손상을 방어하여 정상세포의 손상을 방어하고, docetaxel, cisplatin과 같은 화학요법제에 대한 대장암 세포의 감수성을 증가시켜 항암 효능을 증강시키는 효과가 있음을 보여주었다.
7%로서 G-Rg3 병합군이 가장 우수하였다. 이로서 비소 세포폐암환자의 수술 후 생존기간은 특히 암화학 요법제와 G-Rg3의 병용에 의해 향상될 수 있으며, 그 작용기전은 CD4/CD8 비율과 자연살해 세포의 수를 정상적으로 유지시킴으로써 암환자의 면역기능 유지와 항혈관신생 억제 효과와 관련이 있었다.91)
최근 비세포폐암에 대한 G-Rg3에 대한 6개의 임상효능 연구 결과를 메타분석(Meta-analysis) 결과 G-Rg3는 암화학 요법제와 병용 시 항암제 단독 투여에 비해 항암제에 대한 반응율을 개선시키는 효과를 보였다. 그러나 대부분 소수증례를 대상으로 한 임상연구로서 금후 G-Rg3의 임상적용 확대를 위해서는 더욱 증례수를 증가시킨 대규모의 잘 설계된 무작위 위약 대조 임상시험(RCTs) 연구의 확충이 요망된다.
수술 후 진행성 위암환자 71명을 항암제(mitomycin +Tegafur: MF) 단독 투여군(n=33)과 G-Rg3(Shenyi Capsule) 의 병합투여군(n=38)으로 구분하여 생존율과 혈청 VEGF 수치 변화를 조사한 결과 수술 후 14주의 혈청 VEGF 수치는 G-Rg3 병합군은 수술 전 수치 이하로 감소하여 정상범위에 근접하였으나, 항암제 단독투여군은 수술 전 수치에 근접하였다. 환자의 생존 중앙값은 병용군과 단독투여군이 각각 40, 25 개월로서 G-Rg3 병합군에서 유의하게 높았다. G-Rg3와 MF 병합요법의 적용은 혈청 VEGF의 수치를 감소시킬 수 있고, 진행성위암환자의 생존율을 향상시켰다.
G-Rg3 병용처리군의 VEGF 수치는 대조군 보다 더욱 낮았고, 백혈구, 혈소판의 감소율, 오심과 구토의 발생률은 유의적으로 적었다. 환자의 생활의 질은 병용군이 항암제 단독투여군보다 좋았고, 처리군의 1년 생존율은 병용군이 높았다(66.7% vs 36.7%). 결론적으로 GP와 G-Rg3 Capsule 의 병용은 식도암의 신생 혈관형성의 억제에 효과적이고 항암제 부작용의 경감시키고, 환자의 생활의 질과 생존율의 개선에 효과적이었다.
후속연구
또한, 최근에는 G-Rg3가 항암제의 부작용 중의 하나인 다제내성을 억제하고 암환자의 생존률과 삶의 질을 향상시키는 것으로 보고되었다. 따라서, 이러한 연구 결과를 종합하여 볼 때 G-Rg3는 암치료의 가능성을 제시하고 추후 임상실험을 통하여 항암제개발에 필요한 기반을 제시할 것으로 기대한다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
전립선 비대증에 억제적 효과가 보고 된 것은 무엇인가?
25) 또한 G-Rg3는 전이성이 강한 인체 전립선 암세포주(PC-3M)의 이동을 억제하며, 전이 억제기전은 p38 MAPK 경로와 세포 이동에 관여하는 전사인자 aquaporin-1 발현의 억제를 통해 발현되는 것으로 여겨졌다.26) 항암제인 docetaxel, cisplatin, doxorubicin과 G-Rg3의 조합 처리는 각각의 단독 처리보다 전립선암세포의 성장억제와 NF-κB 활성의 유의한 억제를 동반하는 세포사멸(apoptosis)를 더욱 효과적으로 유도하였다.27) 핵전사인자 NF-κB는 종양의 촉진과 악성화 전환에 관여하는 유전자 발현을 통해 화학요법제에 대한 내성을 매개하고, 인체 남성호르몬 의존적 전립선 암세포주에서 활성화되는 것으로 알려져 있다.
전립선암의 특징은?
전립선암과 방광암 −전립선암은 남성에서 가장 흔하게 발생하는 암으로 미국에서는 남성의 암 사망요인 중 2번째 순위로서 중요한 건강문제로 대두되고 있다.23) Liu et al은 G-Rg3의 전립선 암세포의 증식억제 효과를 관찰하고, 그 억제 효과는 세포주기 조절에 관여하는 cyclin-kinase의 저해제인 p21과 p27 단백질 발현의 활성화와 caspase-3에 의한 세포사멸기전을 통해 발현되는 것으로 보고하였다.
새로운 혈관 형성의 긍정적 영향을 주는것은?
새로운 혈관 형성(Angiogenesis)은 산소와 영양분의 공급에 의한 종양 성장과 전이에 중요한 역할을 한다.70) 혈관 신생은 항 내피 성장인자와 혈관신생 촉진 인자에 의해 엄격하게 조절되며, 혈관내피성장인자(VEGF)는 가장 필수적인 혈관신생을 촉진하는 인자 중의 하나이다.71) 인삼 유도체들은 내피세포의 혈관신생에 영향을 미쳐 종양성장을 억제하였으며,72) Rg3는 매우 강력한 혈관신생억제로 밝혀졌다.73) 20(R)-Rg3는 VEGF에 의해 유도되는 혈관내피세포의 증식, 모세관의 형성, 화학적 침윤을 억제하고 in vivo에서 염기성 섬유모세포 생장인자(bFGF)에 의해 유도되는 신생 혈관형성을 억제하였다.
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