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문제 정의
- 14) 또 다른 연구에서는 혈압 강하제에 대하여 비교하였는데 이 연구에서도 고정 복합제 투여군에서 복약 순응도가 유의하기 높았으며, 이는 약물 이상 반응과 약물 중단을 감소시키는 것과도 연관이 있었다.15) 이처럼 당뇨병뿐 아니라 다른 여러 만성 질환에 사용되는 약물들의 고정 복합제가 계속해서 연구되는 것은 동일한 생체이용률을 바탕으로 환자의 복용 편의성을 증대시키고자 하는 목적으로 생각된다.
- 본 연구가 진행된 의료기관에서는 metformin 기반 복합제 중 sitagliptin/metformin 복합제를 가장 오랜 기간동안 사용해 왔기 때문에 이 두 약물을 대상으로 고정복합제와 단일제 병용간의 복약 순응도, 혈당 강하 효과 및 경제성을 비교 연구하고자 하였다.
제안 방법
- 1차 목표로 두 군의 복약 순응도를 비교하기 위해 병원내 전산시스템을 이용하여 투약력(처방일자, 처방부서, 처방 코드/약품명, 1회량, 용법/투여 횟수, 처방일수, 처방코멘트)을 조사하였다. 투여 시작일로부터 투여 종료일까지 각 처방 일자의 처방 일수의 합으로 각 환자의 총 처방 일수를 산출하였다.
- 2차 목표로 두 군의 혈당강하 효과를 비교하였다. 먼저 sitagliptin/metformin 고정 복합제 투여군과 단일제 병용 투여군의 HbA1c 값을 초기값과의 비교를 통해 분석하였다.
- 2차 목표인 두 군의 혈당강하 효과를 비교하기 위해 HbA1c 값을 분석하였다. 두 군에서 각 기간별 HbA1c 값과 초기값과의 %변화량을 비교한 결과 모든 기간에서 고정 복합제 투여군이 큰 값을 나타내며 유의한 차이를 보여, 고정 복합제 투여군에서 HbA1c 값을 더 낮춘 것으로 볼 수 있었다.
- 먼저 sitagliptin/metformin 고정 복합제 투여군과 단일제 병용 투여군의 HbA1c 값을 초기값과의 비교를 통해 분석하였다. 두 군의 복용기간별 효과를 비교하기 위해 초기값, 기간 1(12~16주), 기간 2(16주~6개월), 기간 3(6~9개월), 기간 4(9~12개월), 기간 5(12~15개월), 기간 6(15~18개월), 기간 7(18~21개월), 기간 8(21~24개월), 기간 9(24~27개월)에서의 검사 값의 변화를 두 군의 각 기간별 HbA1c %변화량으로 아래 식에 따라 비교하였다.
- 또 대한당뇨병학회에서 정한 혈당 조절 목표인 HbA1c 6.5% 미만에 도달한 환자 비율을 기간별로 비교하였고, HbA1c 값이 6.5% 미만으로 3회 이상 유지된 환자의 비율을 비교하였다.
- 2차 목표로 두 군의 혈당강하 효과를 비교하였다. 먼저 sitagliptin/metformin 고정 복합제 투여군과 단일제 병용 투여군의 HbA1c 값을 초기값과의 비교를 통해 분석하였다. 두 군의 복용기간별 효과를 비교하기 위해 초기값, 기간 1(12~16주), 기간 2(16주~6개월), 기간 3(6~9개월), 기간 4(9~12개월), 기간 5(12~15개월), 기간 6(15~18개월), 기간 7(18~21개월), 기간 8(21~24개월), 기간 9(24~27개월)에서의 검사 값의 변화를 두 군의 각 기간별 HbA1c %변화량으로 아래 식에 따라 비교하였다.
- 복약 순응도 80%를 기준으로 80% 이상인 경우 ‘복약 순응(adherent)’으로, 80% 미만인 경우 ‘복약 불이행(non-adherent)’으로 분류하였다.
- 투여 시작일로부터 투여 종료일까지 각 처방 일자의 처방 일수의 합으로 각 환자의 총 처방 일수를 산출하였다. 복약 순응도는 MPR(medication possession ratio)로 도출하였는데, 총 처방일수를 처방기간(최초 처방 일자~최종 처방 일자 사이의 기간)으로 나누어 계산하였다. 복약 순응도 80%를 기준으로 80% 이상인 경우 ‘복약 순응(adherent)’으로, 80% 미만인 경우 ‘복약 불이행(non-adherent)’으로 분류하였다.
- 본 연구에서는 경구용 혈당강하제 고정 복합제를 투여했을 때와 각각의 단일성분 제제를 병용 투여했을 때의 복약 순응도, 혈당강하 효과 및 약가를 비교하였다.
- 입원/수술 등 불안정한 상태인 환자, 다른 경구용 혈당강하제나 insulin 치료를 병행하는 환자, metformin 서방정을 투여한 환자 및 1년 미만 약물을 복용한 환자는 제외하였다. 성별, 연령, 키, 체중, BMI, 약물 복용 시작 날짜, 최종 처방 날짜, 약물의 총 처방 일수, 혈액검사수치(HbA1c, glucose, cholesterol, AST, ALT, creatinine)를 전자의무기록을 이용하여 수집하였다.
- kr)를 활용하였다. 시판되는 sitagliptin/metformin 고정 복합제와 단일제를 비교하였으며, 동일 성분/함량인 약품이 여러 제약회사에서 출시되어 그 가격이 다르게 책정된 경우 본 의료기관에서 사용하는 약품을 기준으로 하였다.
- 초기 값이 2회 이상인 경우는 시작일에 가장 가까운 날, 복용시작 이전 30일 이내의 날, 복용시작 이후 30일 이내의 날로 우선 순위를 두어 1회를 선택하였고, 각 기간에 2회 이상 방문한 경우에는 검사 값의 평균을 사용하였다.
- 1차 목표로 두 군의 복약 순응도를 비교하기 위해 병원내 전산시스템을 이용하여 투약력(처방일자, 처방부서, 처방 코드/약품명, 1회량, 용법/투여 횟수, 처방일수, 처방코멘트)을 조사하였다. 투여 시작일로부터 투여 종료일까지 각 처방 일자의 처방 일수의 합으로 각 환자의 총 처방 일수를 산출하였다. 복약 순응도는 MPR(medication possession ratio)로 도출하였는데, 총 처방일수를 처방기간(최초 처방 일자~최종 처방 일자 사이의 기간)으로 나누어 계산하였다.
대상 데이터
- 2011년 6월부터 2012년 5월까지 A 병원 외래 진료과에서 sitagliptin/metformin 고정 복합제를 처방 받은 환자는 총 771명, 단일제를 병용 투여한 환자는 총 2146명이었다. 이 중 선정기준을 만족한 환자수는 고정 복합제군 142명, 단일제 병용투여군 239명이었다.
- 두 군에서 복용한 약품의 가격을 비교하기 위해 건강보험심사평가원에서 제공하는 홈페이지(www.hira.or.kr)를 활용하였다. 시판되는 sitagliptin/metformin 고정 복합제와 단일제를 비교하였으며, 동일 성분/함량인 약품이 여러 제약회사에서 출시되어 그 가격이 다르게 책정된 경우 본 의료기관에서 사용하는 약품을 기준으로 하였다.
- 서울 A병원의 제2형 당뇨병 진단을 받은 19세 이상 성인 환자 중에서 2011년 6월부터 2012년 5월 사이에 sitagliptin/metformin 고정 복합제를 처방 받은 환자와 동일 성분의 단일제를 병용 투여한 환자를 대상으로 첫 처방 후 27개월까지 추적 조사하였다. 포함 기준으로는 19세 이상 성인으로 약물복용 시작 시의 혈액검사 초기 값을 알 수 있어야 하고, 복용 시작 시점으로부터 3개월 이상의 간격으로 2회 이상 내원하여 1년 이상 연속해서 동일 약제를 복용한 환자이며, 최초 혈액검사 값이 연구약물 복용 시작 시점에서 전후 30일 이내에 측정된 환자로 이전의 sitagliptin 또는 metformin 투여한 경우도 포함하였다.
- 2011년 6월부터 2012년 5월까지 A 병원 외래 진료과에서 sitagliptin/metformin 고정 복합제를 처방 받은 환자는 총 771명, 단일제를 병용 투여한 환자는 총 2146명이었다. 이 중 선정기준을 만족한 환자수는 고정 복합제군 142명, 단일제 병용투여군 239명이었다. 제외된 환자들 중 높은 비율을 차지한 이유는 고정 복합제 투여군에서는 1년 미만으로 복용한 경우(n=391)였으며, 단일제 병용 투여군에서는 metformin 서방정을 복용한 경우(n=947)였다(Fig.
- 서울 A병원의 제2형 당뇨병 진단을 받은 19세 이상 성인 환자 중에서 2011년 6월부터 2012년 5월 사이에 sitagliptin/metformin 고정 복합제를 처방 받은 환자와 동일 성분의 단일제를 병용 투여한 환자를 대상으로 첫 처방 후 27개월까지 추적 조사하였다. 포함 기준으로는 19세 이상 성인으로 약물복용 시작 시의 혈액검사 초기 값을 알 수 있어야 하고, 복용 시작 시점으로부터 3개월 이상의 간격으로 2회 이상 내원하여 1년 이상 연속해서 동일 약제를 복용한 환자이며, 최초 혈액검사 값이 연구약물 복용 시작 시점에서 전후 30일 이내에 측정된 환자로 이전의 sitagliptin 또는 metformin 투여한 경우도 포함하였다. 입원/수술 등 불안정한 상태인 환자, 다른 경구용 혈당강하제나 insulin 치료를 병행하는 환자, metformin 서방정을 투여한 환자 및 1년 미만 약물을 복용한 환자는 제외하였다.
데이터처리
- P<0.05일 때 통계학적 유의성이 있는 것으로 판단하였으며, 통계처리는 SPSS™ Software ver. 21을 사용하였다.
- 연속형 변수는 t-test, 범주형 변수는 Pearson chi-square test를 이용하였다. P<0.
성능/효과
- 1차 목표인 두 군의 복약 순응도를 비교하기 위해 각 환자가 약을 처방 받은 일수를 외래 진료를 받은 총 기간으로 나누어 MPR을 도출하였는데 MPR 80% 이상인 환자의 비율과 두 군의 MPR 평균에서 두 군간에 유의한 차이가 없었다.
- Sitagliptin/metformin 고정 복합제 투여와 단일제 병용투여시의 약가를 비교한 결과 국내에 출시된 모든 고정 복합제는 단일제를 병용 투여했을 때보다 저렴하였다. 따라서 장기적으로 약물투여를 필요로 하는 만성질환에서 고정 복합제 투여는 환자의 경제적 부담을 덜어줄 수 있을 것으로 예상된다.
- Sitagliptin/metformin 고정 복합제와 단일제 병용 시의 보험 상한가를 비교한 결과 모든 용량과 제형에서 고정 복합제를 투여하는 것이 단일제를 병용 투여하는 것보다 저렴하였으며, 그 차이의 최소값은 116원, 최대값은 222원이었다(Table 3).
- 각 기간에서 HbA1c 값이 6.5% 미만인 환자 수는 약물 복용이 15개월 이상 지속되는 기간 6 이후에는 두 군에서 유의한 차이가 없었으며, 3회 이상 연속해서 6.5% 미만에 도달한 환자 수를 분석한 결과 두 군에서 유의한 차이가 없는 것으로 나타나 두 군의 혈당 강하 효과는 비슷한 것으로 분석되었다.
- 각 연구 대상 군에서 성별, 나이, 키, 체중, cholesterol, AST, ALT 및 creatinine 수치는 초기 값 평균에 유의한 차이가 없었으나 BMI, HbA1c, glucose 수치는 고정 복합제 투여군에서 유의하게 높았다. 초기에 복용한 metformin과 sitagliptin의 용량에도 유의한 차이가 있었다(Table 1).
- 두 군에서 HbA1c 값의 감소 정도를 확인하기 위해 각 기간에서의 HbA1c 값과 초기값의 %변화량을 비교한 결과 모든 기간에서 고정복합제 투여군의 값이 유의하게 큰 것으로 나타났다(Fig. 2).
- 값을 분석하였다. 두 군에서 각 기간별 HbA1c 값과 초기값과의 %변화량을 비교한 결과 모든 기간에서 고정 복합제 투여군이 큰 값을 나타내며 유의한 차이를 보여, 고정 복합제 투여군에서 HbA1c 값을 더 낮춘 것으로 볼 수 있었다.
- 두 군에서 각 기간별로 HbA1c 값이 6.5% 미만인 환자 비율을 비교한 결과 초기값, 기간 2, 기간 5에서 유의한 차이가 있었다(Fig. 3).
- 두 군에서 연속해서 3회 이상 HbA1c 수치가 6.5% 미만으로 떨어져 유지된 환자 수(비율)는 고정 복합제 투여군에서 46명(32.6%), 단일제 병용 투여군에서 67명(28.0%)으로 고정 복합제 투여군에서 다소 높게 나타났으나 통계적 유의성은 없었다(p=0.344).
- 113). 두 군의 MPR 평균값을 비교한 결과에서도 고정 복합제 투여군에서는 평균 94.2%, 단일제 병용 투여군에서는 평균 95.3%로 두 군에서 유의한 차이가 없었다(p=0.271)(Table 2).
- 복약 순응도를 비교하기 위해 MPR을 계산한 결과, 고정 복합제 투여군에서는 126명(92.0%), 단일제 병용 투여군에서는 212명(95.9%)이 복약순응을 나타내어 MPR 80% 이상인 환자의 비율은 두 군간에 유의한 차이가 없었다(p=0.113). 두 군의 MPR 평균값을 비교한 결과에서도 고정 복합제 투여군에서는 평균 94.
- 혈당 강하제의 단일제 투여, 단일제 병용 투여, 고정 복합제 투여의 복약 순응도를 비교한 한 연구에서 MPR 값을 사용하는 방법과 처방 일수의 합을 지정된 180일로 나눈 순응률의 두 가지 방법을 사용하여 검토한 결과, 단일제 병용 투여군을 고정 복합제 투여로 변환한 후 복약 순응도가 유의하게 증가하는 것으로 나타났다.11) 본 연구와의 차이점으로는 MPR 값이 1을 초과하는 경우 1로 보았다는 점, 이전에 경구용 당뇨병 치료제를 복용한 환자와 복용하지 않은 환자를 나누어 분석한 점을 들 수 있다.
- 혈소판 응집 억제제, 콜레스테롤 저하제, 혈압 강하제에 대한 고정 복합제 투여와 단일제 병용 투여를 비교한 연구에서는 고정 복합제 투여군에서 복약 순응도가 유의하게 높은 것으로 나타났다.14) 또 다른 연구에서는 혈압 강하제에 대하여 비교하였는데 이 연구에서도 고정 복합제 투여군에서 복약 순응도가 유의하기 높았으며, 이는 약물 이상 반응과 약물 중단을 감소시키는 것과도 연관이 있었다.
후속연구
- 본 연구는 후향적 연구로써 동일한 간격으로 동일한 검사를 실시할 수 없어서 결측값이 발생하였고, 그로 인하여 모든 환자에서 모든 검사수치를 얻을 수 없었다는 한계가 있 었다. 또 복약 순응도에서도 환자가 복용하고 남은 약의 수를 세는 방법을 사용하지 못하고 처방한 일수와 처방 간격만으로 검토하였던 제한도 있었다.
- 본 연구에서는 두 군의 복약 순응도에 유의한 차이가 없었지만 더 많은 환자를 대상으로 한 다른 연구들에서 고정 복합제의 복약 순응도가 높았던 결과를 볼 때 이 결과가 장기적으로 지속된다면 환자들의 임상 결과나 합병증 발생 등에도 영향을 미칠 수 있을 것으로 보인다.
- 향후 경구용 혈당강하제 고정 복합제 투여와 단일제 병용투여에 있어 잘 조절된 유효성 평가와 고정 복합제 중 서방정에 대한 연구 및 고정 복합제의 장기간 사용 시의 부작용 및 당뇨 합병증에 미치는 영향에 대한 전향적, 다기관 연구가 필요한 바이다.
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