본 연구에서 목단피로부터 분리한 gallic acid(GA)의 항암 활성을 평가하였다. 목단피로부터 GA는 스펙트로 분석법(ESI-MS, $^1H$-NMR, and $^{13}C$-NMR)에 의해 구조를 밝혔으며, 항암활성은 마우스에 결장암을 유도시킨 후 하루에 한번 gallic acid(GA; 20, 100 mg/kg p.o)을 14일 동안 투여 한 후 암세포 크기를 측정하였다. 또한 GA투여 후 체중변화, 급성독성, 간과 비장의 무게 변화와 간의 생화학적 지표를 측정하였다. 결과로써 GA 처리군의 경우 체중 변화 및 급성 독성 없이 항암제 처리군과 비슷하게 암의 크기가 유의적으로 감소하였다(p<0.05). 또한 암의 유도에 의해 증가된 간과 비장의 무게 및 GSH, ALT, AST는 GA 처리에 의해 유의적으로 감소하였으며, 암의 유도에 의해 감소된 GSH는 GA 투여에 의해 유의적으로 증가하였다(p<0.05). 이상의 연구 결과를 통해 GA는 항암제 개발을 위한 후보군으로 활용 가능하리라 사료된다.
본 연구에서 목단피로부터 분리한 gallic acid(GA)의 항암 활성을 평가하였다. 목단피로부터 GA는 스펙트로 분석법(ESI-MS, $^1H$-NMR, and $^{13}C$-NMR)에 의해 구조를 밝혔으며, 항암활성은 마우스에 결장암을 유도시킨 후 하루에 한번 gallic acid(GA; 20, 100 mg/kg p.o)을 14일 동안 투여 한 후 암세포 크기를 측정하였다. 또한 GA투여 후 체중변화, 급성독성, 간과 비장의 무게 변화와 간의 생화학적 지표를 측정하였다. 결과로써 GA 처리군의 경우 체중 변화 및 급성 독성 없이 항암제 처리군과 비슷하게 암의 크기가 유의적으로 감소하였다(p<0.05). 또한 암의 유도에 의해 증가된 간과 비장의 무게 및 GSH, ALT, AST는 GA 처리에 의해 유의적으로 감소하였으며, 암의 유도에 의해 감소된 GSH는 GA 투여에 의해 유의적으로 증가하였다(p<0.05). 이상의 연구 결과를 통해 GA는 항암제 개발을 위한 후보군으로 활용 가능하리라 사료된다.
This study examined the anti-cancer activity of gallic acid(GA) isolated from P. suffruticosa. was analyzed by ESI-MS, $^1H$-NMR, and $^{13}C$-NMR. The anti-cancer activity was evaluated by measuring the cancer size in CT-26 cancer-allograft mice treated with GA(100 mg/kg p.o) ...
This study examined the anti-cancer activity of gallic acid(GA) isolated from P. suffruticosa. was analyzed by ESI-MS, $^1H$-NMR, and $^{13}C$-NMR. The anti-cancer activity was evaluated by measuring the cancer size in CT-26 cancer-allograft mice treated with GA(100 mg/kg p.o) for 14 days. The change in body weight, acute toxicity, weight change of the liver and spleen and biomaker of the liver were evaluated in the mice after the GA treatment. As a result, the cancer size of the CT-26 cancer-allograft mice treated with GA decreased significantly compared to that of the cancer mice without significant changes in weight loss (p<0.05) and acute toxicity. The weight of the liver and spleen and ALT, AST and LPO levels increased by cancer were decreased significantly after the GA treatment, and the GSH levels decreased by cancer were increased significantly with the GA treatment (p<0.05). Therefore, GA could be an attractive lead for the development of anticancer agents.
This study examined the anti-cancer activity of gallic acid(GA) isolated from P. suffruticosa. was analyzed by ESI-MS, $^1H$-NMR, and $^{13}C$-NMR. The anti-cancer activity was evaluated by measuring the cancer size in CT-26 cancer-allograft mice treated with GA(100 mg/kg p.o) for 14 days. The change in body weight, acute toxicity, weight change of the liver and spleen and biomaker of the liver were evaluated in the mice after the GA treatment. As a result, the cancer size of the CT-26 cancer-allograft mice treated with GA decreased significantly compared to that of the cancer mice without significant changes in weight loss (p<0.05) and acute toxicity. The weight of the liver and spleen and ALT, AST and LPO levels increased by cancer were decreased significantly after the GA treatment, and the GSH levels decreased by cancer were increased significantly with the GA treatment (p<0.05). Therefore, GA could be an attractive lead for the development of anticancer agents.
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문제 정의
따라서 본 연구에서 목단피로부터 분리한 GA가 마우스 결장암 세포주에서 항암활성 효과와 그 작용기전을 조사하기 위하여 항암 세포에서의 세포독성과 암이 유도된 마우스에서 암 용적과 체중 변화, 급성독성, 간의 생화학적 지표, 간과 비장의 무게변화를 조사하였다.
본 연구는 목단피로부터 분리한 GA의 암이 유도된 마우스에서 GA 투여에 의한 암 용적과 체중 변화, 간의 생화학적 지표를 조사하여 다음과 같은 결과를 얻었다. GA는 결장암이 유도된 마우스의(CT26) 체중에 영향을 주지 않으며 암 성장을 억제하였으며, 마우스에 독성을 나타내지 않았고, 간과 비장의 무게 및 간의 생화학적 지표들을 긍정적 방향으로 유도하였다.
제안 방법
90마리의 마우스에 결장암을 유도하기 위해서 2 × 106CT-26세포를 200 μL PBS에 부유시켜 옆구리에 주입시킨 후 14일에 같은 크기의 암세포가 유도된 마우스들을 선별하여 각 그룹당 10마리씩 4그룹과 정상 마우스 1그룹 총 5그룹으로 나누었다(Table 1).
CT-26세포를 200 μL PBS에 부유시켜 옆구리에 주입시킨 후 14일에 같은 크기의 암세포가 유도된 마우스들을 선별하여 각 그룹당 10마리씩 4그룹과 정상 마우스 1그룹 총 5그룹으로 나누었다(Table 1). GA와 5-FU는 하루에 1회 정해진 시간에 투여하였고, 실험은 14일 동안 진행되었다. 실험 기간 동안 2일에 1번씩 체중과 암의 용적을 측정하였다.
목단피 에탄올 추출물 및 이들 용매 분획물의 항산화활성을 검색한 결과 butanol 분획물은 IC50값이 13 μg/mL로써 강한 DPPH radical 소거활성을 나타내어 이 butanol분획물을 메탄올-물 [MeOH-water(0:1→1:0)]을 이동상으로 하여 YMC gel column chromatography를 실시하여 8개의 소분획(Fr. 1- Fr. 8)을 얻었다.
GA와 5-FU는 하루에 1회 정해진 시간에 투여하였고, 실험은 14일 동안 진행되었다. 실험 기간 동안 2일에 1번씩 체중과 암의 용적을 측정하였다. 암의 용적은 Alessandria G.
암이 유도된 마우스에 GA를 14일 동안 투여하고 실험이 종료된 후에 마우스의 간과 비장의 무게 변화를 측정하였다[Table 2]. 그 결과 정상 마우스의 간의 무게는 0.
분쇄한 목단피 1 kg을 70% 에탄올 2 L에 침지하여 실온에서 3일에 한 번씩 2회 추출하여 여과한 후 감압 농축하여 에탄올 추출물 75 g을 얻었다. 이것을 hexane, ethyl acetate, butanol 순으로 분획하여 각 분획물 11 g, 25 g, 19 g을 얻었다. 목단피 에탄올 추출물 및 이들 용매 분획물의 항산화활성을 검색한 결과 butanol 분획물은 IC50값이 13 μg/mL로써 강한 DPPH radical 소거활성을 나타내어 이 butanol분획물을 메탄올-물 [MeOH-water(0:1→1:0)]을 이동상으로 하여 YMC gel column chromatography를 실시하여 8개의 소분획(Fr.
등의 방법에 의해 수행하였다[19]. 즉, PBS에 용해된 GA를 500 ㎎/㎏, 2,000 ㎎/㎏을 5마리 마우스에 투여한 후 마우스의 행동 변화 및 무게에 대한 관찰은 10분, 30분, 60분, 120분, 4시간, 6시간, 24시간 간격으로 관찰하여 기록하였다. 실험 종료 후 마우스의 사망률을 기록하였으며, LD50은 고려되어졌다.
항암제 및 GA 투여에 의한 마우스의 간과 비장 무게 변화에 대한 영향을 살펴보기 위해서 실험 종료 후 마우스로부터 간과 비장의 무게를 측정하였다.
대상 데이터
본 실험에 사용된 한약재 목단피는 전남 강진에서 생산된 제품을 서울의 보은한약건재약업사에서 구입하여 정선된 것을 사용하였다. 5-Fluorouracil(5-FU)은 일동제약(Ildong Pharmaceutical, Seocho-Gu, Seoul, Korea)]에서 구매하였다.
본 실험에 사용된 한약재 목단피는 전남 강진에서 생산된 제품을 서울의 보은한약건재약업사에서 구입하여 정선된 것을 사용하였다. 5-Fluorouracil(5-FU)은 일동제약(Ildong Pharmaceutical, Seocho-Gu, Seoul, Korea)]에서 구매하였다.
실험동물은 마우스 6주령 암컷 Balb/c 100 마리를 중앙실험동물(Central Laboratory Animal, Seoul, Korea)에서 구매하였다. 마우스들은 표준화된 상태(온도 22±1℃, 습도 55±1%)에서 유지하였으며, 한국생명공학연구원 동물보호위원회의 규정에 의해 연구하였다.
이어서 n-buthanol 5 mL을 첨가하여 10분 동안 4,000 revolutions per minute(rpm)에서 원심분리하고, organic layer의 흡광도는 532 nm에서 측정하였다. 표준물질로 Tetraethoxypropane를 사용하였다.
데이터처리
대조군과 실험군 사이의 통계학적 유의성 검정은 Tukey test를 사용하면서 ANOVA검정을 적용하였으며, p<0.05 수준에서 유의성 검정을 실시하였다.
모든 결과 값은 세 번의 독립적인 실험에 의해 얻어진 값들의 평균 ± 표준편차로 나타내었다.
이론/모형
GA 투여에 의한 마우스 간의 생화학적 지표인 alanine aminotransferase(ALT), aspartate aminotransferase(AST), lipid peroxidation(LPO), glutathione(GSH)는 실험종료 후에 평가되어졌다. LPO는 Ohkawa의 방법에 따라 thoobarbituric acid 반응에 의해 측정하였다[20]. 간 homogenate는 thoobarbituric acid 용액 [SDS(8.
간의 GSH는 효소 재순환 방법(enzymatic recycling method)에 의해 평가하였다[21]. 즉, 간은 HClO4(1 mol, 8 mL include 2 mmol EDTA)에서 polytron에 의해 분쇄하였다.
실험 기간 동안 2일에 1번씩 체중과 암의 용적을 측정하였다. 암의 용적은 Alessandria G. 등이 이용한 방법인 caliper를 사용하여 측정하였으며, 다음 공식에 따라 계산하였다[18].
혈청 AST와 ALT는 Reitman과 Frankel (1957)의 방법에 의해 측정하였다[22]. 혈청과 기질 반응액을 첨가하여 37℃에서 1시간 반응시킨 후 2,4-DNPH를 첨가하여 실온에서 20분 반응시킨 다음 NaOH 용액을 넣어 30분 정치시킨 후 520 nm에서 흡광도를 측정하였다.
성능/효과
05). 5-FU 및 GA 20 ㎎/㎏과 100 ㎎/㎏투여시 LOP는 각각 66.2, 55.4, 50.3 nmol/g으로 감소하였으며, 암 그룹과 비교시 유의적인 감소를 나타내었다. 정상 마우스의 GSH, ALT, AST는 각각 6.
5-FU와 GA 20 ㎎/㎏ 투여시 GSH는 약간 증가하였으나 암 마우스와 비교시 유의적인 차이는 나타나지 않았고, GA 100㎎/㎏ 투여시 암 마우스에 비해서 유의적인 차이를 나타내면서 GHS를 높였다(p<0.05).
5-FU와 GA 20 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏ 투여시 ALT와 AST를 암 마우스에 비해서 유의적으로 감소시켰다(p<0.05).
GA 100 ㎎/㎏ 처리군의 경우 항암제 처리군과 비슷하게 암의 용적이 줄어드는 것을 알 수 있었으며, 22일 이후 대조군에 비해 유의적인 차이를 나타내었다(p<0.05).
본 연구는 목단피로부터 분리한 GA의 암이 유도된 마우스에서 GA 투여에 의한 암 용적과 체중 변화, 간의 생화학적 지표를 조사하여 다음과 같은 결과를 얻었다. GA는 결장암이 유도된 마우스의(CT26) 체중에 영향을 주지 않으며 암 성장을 억제하였으며, 마우스에 독성을 나타내지 않았고, 간과 비장의 무게 및 간의 생화학적 지표들을 긍정적 방향으로 유도하였다. 그러므로 GA는 결장암 세포의 항암 활성을 증가시키고 있음을 시사하며 향후 이 분야에 대한 더 많은 임상적인 연구가 필요하다고 사료된다.
암이 유도된 마우스에 GA를 14일 동안 투여하고 실험이 종료된 후에 마우스의 간과 비장의 무게 변화를 측정하였다[Table 2]. 그 결과 정상 마우스의 간의 무게는 0.95 g이였으며 암이 유도된 마우스는 1.05 g으로 약간 증가하였으나 두 그룹간의 유의성 차이는 없었다. 5-FU 투여시 간의 무게는 0.
또한 GA 100 mg/kg 처리군의 암 크기는 암이 유도된 그룹의 암 크기에 비하여 22일 이후 유의적인 차이를 나타내면서 감소하였다(p<0.05).
본 연구에서 암에 의해서 간의 무게는 약간 증가하였으나 GA를 투여했을 때 약간 감소하는 것을 알 수 있었다. 또한 비장의 무게도 암 유발에 의해 유의적으로 증가하였으나 GA 100 mg/kg을 투여했을 때 유의적으로 감소하는 것을 알 수 있었다. 또한 급성 독성 평가에서 GA의 고농도인 2,000 mg/kg을 투여했을 때 마우스의 행동이나 체중 변화 없이 사망률도 나타나지 않았다.
또한 암에 의해 증가된 ALT와 AST는 GA 20 mg/kg과 100 mg/kg 투여에 의해 유의적으로 감소하였다(p<0.05).
2]. 또한 암이 유도된 마우스 그룹과 항암제 투여 그룹, GA를 투여한 4 그룹에서도 시일이 지남에 따라 그룹간의 큰 차이 없이 마우스의 체중은 증가하였다.
본 연구에서 마우스에 결장암을 유도시킨 후 하루에 한 번 GA(20, 100 mg/kg p.o)을 14일 동안 투여 한 후 암세포 크기를 측정한 결과 항암제와 GA를 처리하지 않은 암 그룹(대조군)의 마우스는 시일이 지남에 따라 암의 크기가 계속 증가하였으나 GA 100 mg/kg 처리군의 경우 항암제 처리군과 비슷하게 암의 크기가 줄어드는 것을 알 수 있었다. 또한 GA 100 mg/kg 처리군의 암 크기는 암이 유도된 그룹의 암 크기에 비하여 22일 이후 유의적인 차이를 나타내면서 감소하였다(p<0.
간은 다양한 내외부 화합물에 대한 대사를 위한 주요한 장기중의 하나이기 때문에 독성 물질의 일차적인 타겟이 된다[27]. 본 연구에서 암에 의해서 간의 무게는 약간 증가하였으나 GA를 투여했을 때 약간 감소하는 것을 알 수 있었다. 또한 비장의 무게도 암 유발에 의해 유의적으로 증가하였으나 GA 100 mg/kg을 투여했을 때 유의적으로 감소하는 것을 알 수 있었다.
본 연구에서 암의 유도에 의해 증가된 LPO는 GA 20 mg/kg과 100 mg/kg 투여에 의해 유의적으로 감소하였으며(p<0.05), 암의 유도에 의해 감소된 GSH는 GA 100 mg/kg 투여에 의해 유의적으로 증가하였다(p<0.05).
즉, PBS에 용해된 GA를 500 ㎎/㎏, 2,000 ㎎/㎏을 5마리 마우스에 투여한 후 마우스의 행동 변화 및 무게에 대한 관찰은 10분, 30분, 60분, 120분, 4시간, 6시간, 24시간 간격으로 관찰하여 기록하였다. 실험 종료 후 마우스의 사망률을 기록하였으며, LD50은 고려되어졌다.
정상 마우스의 LPO는 46.4 nmol/g이였으나 암이 유도된 마우스의 LPO는 82.5 nmol/g을 증가하였으며, 두 그룹간의 유의적인 차이를 나타내었다(p<0.05).
o)를 14일 동안 투여 한 후 암세포 용적을 측정한 결과이다. 항암제나 GA를 처리하지 않은 암 그룹(대조군) 마우스는 시일이 지남에 따라 암의 용적이 계속 증가하는 것으로 나타났다. 항암제인 5-FU를 처리한 그룹의 경우 그 암의 크기가 대조군에 비해 시간이 지남에 따라 감소하였으며, 22일 이후 유의적인 차이를 나타났다(p<0.
05). 항암제인 5-FU 투여시 비장의 무게가 0.30 g이였고, GA 20 ㎎/㎏ 투여시 비장의 무게가 0.25 g을 나타내었으나 암 그룹에 비해 유의적인 차이는 없었다. GA 100 ㎎/㎏ 투여시 비장의 무게가 0.
항암제인 5-FU를 처리한 그룹의 경우 그 암의 크기가 대조군에 비해 시간이 지남에 따라 감소하였으며, 22일 이후 유의적인 차이를 나타났다(p<0.05).
후속연구
GA는 결장암이 유도된 마우스의(CT26) 체중에 영향을 주지 않으며 암 성장을 억제하였으며, 마우스에 독성을 나타내지 않았고, 간과 비장의 무게 및 간의 생화학적 지표들을 긍정적 방향으로 유도하였다. 그러므로 GA는 결장암 세포의 항암 활성을 증가시키고 있음을 시사하며 향후 이 분야에 대한 더 많은 임상적인 연구가 필요하다고 사료된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
GA(gallic acid)는 사람의 어떤 세포의 자가소멸을 유도합니까?
한편 gallic acid(GA)와 그 유도체들은 다양한 암세포에서 높은 항암활성을 나타내었다[13-15]. GA는 사람 전골수구백혈(promyelocytic leukemia) HL-60세포에서 apoptosis를 유도한다고 보고하였고, 사람 leukemia 63(HK-63)세포에서 세포독성을 나타낸다고 보고하였다[16,17]. 그러나 마우스 결장암 세포주인 CT-26에 대한 목단피의 GA를 이용한 항암활성에 관한 연구는 보고된 바 없다.
5-FU은 무엇이며 어떤 특성을 가집니까?
현재 암은 수술, 약물요법, 방사선에 의해 치료되고 있으며 약물 중에서 5-fluorouracil(5-FU)은 물에 용해되는 피리미딘 유도체로써 가장 널리 사용되는 제제이다[3]. 5-FU는 간, 위, 결장, 췌장, 유방암과 같은 다양한 고형암 치료에 가장 널리 사용되는 항암제로써 10-20분의 플라즈마 반감기를 가지며 혈액을 순환하면서 빠르게 흡수되는 특성이 있다[4]. 그러나 이러한 짧은 반감기 때문에 높은 용량을 복용하여 뼈 골수침하, 위장관 반응, 백혈구 감소, 혈구 감소증과 같은 다양한 부작용을 유발한다[5].
5-fluorouracil의 부작용은 무엇이 있습니까?
5-FU는 간, 위, 결장, 췌장, 유방암과 같은 다양한 고형암 치료에 가장 널리 사용되는 항암제로써 10-20분의 플라즈마 반감기를 가지며 혈액을 순환하면서 빠르게 흡수되는 특성이 있다[4]. 그러나 이러한 짧은 반감기 때문에 높은 용량을 복용하여 뼈 골수침하, 위장관 반응, 백혈구 감소, 혈구 감소증과 같은 다양한 부작용을 유발한다[5]. 따라서 이러한 부작용에 대한 문제점을 해결하기 위한 새로운 항암제 개발에 대한 요구가 증가되고 있다.
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