한국산 겨우살이 추출물(KME)의 2형 당뇨 억제 및 근육세포 미토콘드리아 생성 증가 효과 Inhibition of Type II Diabetes in ob/ob Mice and Enhancement of Mitochodrial Biogenesis in C2C12 Myotubes by Korean Mistletoe Extract원문보기
본 연구에서는 C57BL/6J ob/ob 마우스를 이용하여 한국산 겨우살이 냉수 추출물(KME)의 항당뇨 활성을 조사하였다. 50 혹은 100 mg/kg의 KME를 1일 1회씩 경구투여 한 결과 KME 투여 개시 5일 후부터 ob/ob 마우스의 혈당이 유의하게 억제되었으며, 10일 후부터 안정된 억제 효과를 나타내고 대조군에 비해 20% 이상의 혈당강하 효과를 나타내었다. 경구 당부하 실험(OGTT)에서는 KME 경구투여 마우스에서 유효한 당부하 억제 활성이 관찰되었다. 또한 KME 경구 투여는 ob/ob 당뇨 마우스의 혈액 내 총 콜레스테롤과 중성 지질의 농도를 억제하는 것으로 나타났다. 한편 C2C12근육세포를 이용한 in vitro 실험에서 KME를 처리함으로써 glucose uptake가 현저히 증가하였다. 한편 매우 흥미롭게도 KME를 처리한 C2C12 근육세포에 있어서 미토콘드리아 생성과 산화대사 조절물질인 peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-${\alpha}(PGC-1{\alpha})$를 비롯하여 glucose transporter type 4(GLUT4), estrogen-related receptor-${\alpha}(ERR-{\alpha})$, nuclear respiratory factor-1(NRF-1) 그리고 mitochondrial transcription factor A(TmfA)와 같은 $PGC-1{\alpha}$ 관련 유전자들의 발현이 증가하는 것으로 확인되었다. 이 결과는 KME가 2형 당뇨에 대한 치료물질로서의 작용을 지니며 이러한 KME의 항당뇨 활성은 미토콘드리아 생성의 조절과 관련 있는 것으로 추정된다.
본 연구에서는 C57BL/6J ob/ob 마우스를 이용하여 한국산 겨우살이 냉수 추출물(KME)의 항당뇨 활성을 조사하였다. 50 혹은 100 mg/kg의 KME를 1일 1회씩 경구투여 한 결과 KME 투여 개시 5일 후부터 ob/ob 마우스의 혈당이 유의하게 억제되었으며, 10일 후부터 안정된 억제 효과를 나타내고 대조군에 비해 20% 이상의 혈당강하 효과를 나타내었다. 경구 당부하 실험(OGTT)에서는 KME 경구투여 마우스에서 유효한 당부하 억제 활성이 관찰되었다. 또한 KME 경구 투여는 ob/ob 당뇨 마우스의 혈액 내 총 콜레스테롤과 중성 지질의 농도를 억제하는 것으로 나타났다. 한편 C2C12 근육세포를 이용한 in vitro 실험에서 KME를 처리함으로써 glucose uptake가 현저히 증가하였다. 한편 매우 흥미롭게도 KME를 처리한 C2C12 근육세포에 있어서 미토콘드리아 생성과 산화대사 조절물질인 peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-${\alpha}(PGC-1{\alpha})$를 비롯하여 glucose transporter type 4(GLUT4), estrogen-related receptor-${\alpha}(ERR-{\alpha})$, nuclear respiratory factor-1(NRF-1) 그리고 mitochondrial transcription factor A(TmfA)와 같은 $PGC-1{\alpha}$ 관련 유전자들의 발현이 증가하는 것으로 확인되었다. 이 결과는 KME가 2형 당뇨에 대한 치료물질로서의 작용을 지니며 이러한 KME의 항당뇨 활성은 미토콘드리아 생성의 조절과 관련 있는 것으로 추정된다.
In this study, the anti-diabetic activity of a cold water extract of Korean mistletoe (KME) was investigated in C57BL/6J Lep ob (ob/ob) mice. Oral administration of KME (50 or 100 mg/kg/d) significantly inhibited the level of blood glucose of ob/ob mice after 5 days from the beginning of KME treatme...
In this study, the anti-diabetic activity of a cold water extract of Korean mistletoe (KME) was investigated in C57BL/6J Lep ob (ob/ob) mice. Oral administration of KME (50 or 100 mg/kg/d) significantly inhibited the level of blood glucose of ob/ob mice after 5 days from the beginning of KME treatment. And the anti-diabetic effect of KME was stabilized 10 days after oral administration, showing a substantial reduction of blood glucose levels by more than 20% as compared with control mice. The results of oral glucose tolerance test (OGTT) revealed that oral administration of KME gave rise to a remarkable improvement in overall glucose response. Oral administration of KME in ob/ob diabetic mice also significantly reduced blood total cholesterol (TCHO) and triglyceride (TG) levels compared with the diabetic control mice. Moreover, in an in vitro experiment using C2C12 myotubes, treatment of KME prominently increased glucose uptake. Interestingly, KME significantly increased the expression of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-${\alpha}$ ($PGC-1{\alpha}$), a head regulator of mitochondrial biogenesis and oxidative metabolism, and $PGC-1{\alpha}$-associated genes such as glucose transporter type 4 (GLUT4), estrogen-related receptor-${\alpha}$ ($ERR-{\alpha}$), nuclear respiratory factor-1 (NRF-1), and mitochondrial transcription factor A (TmfA) in C2C12 cells. These results suggest that KME has potential as a novel therapeutic agent for diabetes, and its anti-diabetic activity may be related to the regulation of mitochondrial biogenesis.
In this study, the anti-diabetic activity of a cold water extract of Korean mistletoe (KME) was investigated in C57BL/6J Lep ob (ob/ob) mice. Oral administration of KME (50 or 100 mg/kg/d) significantly inhibited the level of blood glucose of ob/ob mice after 5 days from the beginning of KME treatment. And the anti-diabetic effect of KME was stabilized 10 days after oral administration, showing a substantial reduction of blood glucose levels by more than 20% as compared with control mice. The results of oral glucose tolerance test (OGTT) revealed that oral administration of KME gave rise to a remarkable improvement in overall glucose response. Oral administration of KME in ob/ob diabetic mice also significantly reduced blood total cholesterol (TCHO) and triglyceride (TG) levels compared with the diabetic control mice. Moreover, in an in vitro experiment using C2C12 myotubes, treatment of KME prominently increased glucose uptake. Interestingly, KME significantly increased the expression of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-${\alpha}$ ($PGC-1{\alpha}$), a head regulator of mitochondrial biogenesis and oxidative metabolism, and $PGC-1{\alpha}$-associated genes such as glucose transporter type 4 (GLUT4), estrogen-related receptor-${\alpha}$ ($ERR-{\alpha}$), nuclear respiratory factor-1 (NRF-1), and mitochondrial transcription factor A (TmfA) in C2C12 cells. These results suggest that KME has potential as a novel therapeutic agent for diabetes, and its anti-diabetic activity may be related to the regulation of mitochondrial biogenesis.
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문제 정의
이처럼 한국산 겨우살이의 생리활성에 있어서 면역증강과 항암활성을 비롯하여 비만 및 간지방 등 대사증후군에 속하는 질환에 대한 효능이 보고되고 있으나 아직까지 당뇨에 대한 한국산 겨우살이의 효능에 대해서는 정보가 전무한 상태이다. 본 연구에서는 한국산 겨우살이 추출물의 항당뇨 활성을 검토하기 위하여 2형 당뇨 모델인 ob/ob 마우스를 이용하여 혈당조절 활성을 측정하고, C2C12 근육세포에 있어서 미토콘드리아 생성에 미치는 영향을 조사하였다.
제안 방법
이러한 가능성을 확인하기 위하여 C2C12 근육세포를 이용하여 KME가 미토콘드리아 생성에 관련된 유전자의 발현에 미치는 영향을 조사하였다. C2C12 세포에 KME(200 mg/mL)를 24시간 처리한 후, PGC-1α, ERR-α, PGC-1α와 ERR-α의 표적인 NRF-1, NRF-1의 표적이 되는 TmfA 그리고 PGC-1α에 의해 발현이 증가되는 glucose transporter GLUT4 등의 유전자를 대상으로 real time PCR을 이용하여 이들 유전자의 발현을 정량하였다. 그 결과 KME 처리에 의해 이들 유전자의 발현이 현저하게 증가하는 것으로 나타났다(Fig.
한편 당뇨환자나 당 대사에 장애가 있는 경우에는 포도당에 대한 저항성이 떨어져 경구 당부하 테스트(OGTT)에서 혈당치의 강하가 느려지게 되며, 특히 2형 당뇨의 특징적인 현상인 것으로 알려져 있다(25). KME 경구투여에 의해 ob/ob 마우스에서의 혈당강하 효과가 확인 되었으므로 OGTT를 이용하여 KME 투여에 의한 당부하 억제 효과를 조사하였다. KME를 50 혹은 100 mg/kg의 양으로 5일간 경구투여 한 후 KME 투여 개시 6일째에 glucose 2 g/kg을 경구적으로 투여하였다.
KME가 직접적인 glucose의 세포 내 유입에 미치는 영향을 조사하기 위하여 2-deoxyglucose를 이용하여 C2C12 근육세포의 당 수송 분석실험을 실시하였다. 완전 분화시킨 C2C12 근육세포에 50 혹은 200 mg/mL의 KME를 24시간 처리한 결과, Fig.
당 수송(glucose uptake) 분석은 C2C12 세포가 2-deoxyglucose(2-DOG)를 수송하는 in vitro 실험을 통해 검토하였다(23). Myotube로 분화된 C2C12 세포(105)를 1% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 50 혹은 200 mg/mL의 KME로 24시간 처리하고 세포를 Kreb's Ringer phosphate(KRP) buffer(pH 7.
이들 연구 결과를 종합해 볼 때 KME가 지방세포 혹은 근육세포에서 미토콘드리아 생성과 산화적 인산화를 촉진할 가능성이 높은 것으로 추정된다. 이러한 가능성을 확인하기 위하여 C2C12 근육세포를 이용하여 KME가 미토콘드리아 생성에 관련된 유전자의 발현에 미치는 영향을 조사하였다. C2C12 세포에 KME(200 mg/mL)를 24시간 처리한 후, PGC-1α, ERR-α, PGC-1α와 ERR-α의 표적인 NRF-1, NRF-1의 표적이 되는 TmfA 그리고 PGC-1α에 의해 발현이 증가되는 glucose transporter GLUT4 등의 유전자를 대상으로 real time PCR을 이용하여 이들 유전자의 발현을 정량하였다.
KME 경구투여에 의한 혈당조절 효과는 ob/ob 마우스에 KME를 50 또는 100 mg/kg/d로 경구투여(500 mL/mouse/d) 하면서 경구투여 개시 5일, 10일, 15일 후에 채혈하여Dry-Chem 3500i(Fujifilm, Tokyo, Japan)에서 혈당을 측정하였다. 정상 C57BL/6 마우스를 이용한 실험에서도 동일하게 KME를 경구투여 하면서 혈당을 측정하였으며, KME투여가 체중 증가에 미치는 영향을 조사하기 위하여 5일, 10일, 15일째의 체중을 측정하였다. ob/ob 마우스의 혈중 지질 총 콜레스테롤과 중성지질은 KME 투여 개시 후 10일째의 혈액으로부터 Dry-Chem 3500i를 통해 정량하였다.
대상 데이터
본 연구에 사용한 C57BL/6J ob/ob 마우스(8주령, 수컷)와 C57BL/6 마우스(8주령, 수컷)는 라온바이오(Yongin, Korea)에서 구입하였으며, 건양대학교 동물실험윤리위원회 규정에 따라 사육, 관리하며 실험에 사용하였다(P-13-04-A-01).
본 연구에 사용한 한국산 겨우살이는 1년 혹은 2년산 겨우살이를 사용하였으며 냉수 추출에 의해 한국산 겨우살이 추출물(KME)을 얻었다(21). 먼저 세절한 겨우살이의 잎과 줄기에 10배량(w/v)의 증류수를 넣고 분쇄한 후 4℃에서 16시간 동안 교반하였다.
실험에 사용된 마우스 근육세포주인 C2C12 mouse myoblast 세포는 10% fetal bovine serum(FBS)과 1% antibiotics(penicillin-streptomycin)를 첨가한 DMEM 배지를 이용하여 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. C2C12 세포의 myotube로의 분화는 1% FBS를 포함하는 배양배지에서 7일간 배양하고 phosphate buffered saline(PBS)으로 세척한 후 0.
데이터처리
본 연구에서 얻어진 실험 결과의 통계분석은 Student's two-tailed t test에 의해 대조군에 대한 통계학적 유의차를 통해 분석하였다. P 값이 <0.
이론/모형
경구 당부하도는 ob/ob 마우스를 이용한 OGTT(oral glucose tolerance test)에 의해 실시하였다(22). 8주령의 ob/ob 마우스에 KME를 50 혹은 100 mg/kg/d의 양으로 5일 동안 경구투여 하고, 마지막 날에는 16시간 동안 절식시켰다.
성능/효과
또한 Fig. 1의 결과로부터 KME는 경구 투여 개시 10일 후부터 최적의 혈당강하 효과를 유도하는 것으로 확인되었다. 한편 당뇨환자나 당 대사에 장애가 있는 경우에는 포도당에 대한 저항성이 떨어져 경구 당부하 테스트(OGTT)에서 혈당치의 강하가 느려지게 되며, 특히 2형 당뇨의 특징적인 현상인 것으로 알려져 있다(25).
완전 분화시킨 C2C12 근육세포에 50 혹은 200 mg/mL의 KME를 24시간 처리한 결과, Fig. 5에서 보는 바와 같이 KME는 50 mg/mL의 농도부터 유의한 glucose uptake의 증가가 관찰되었으며, 또한 이러한 KME 처리에 의한 glucose uptake의 증가는 인슐린을 첨가한 실험계에서도 현저하게 증가되는 것으로 나타났다(Fig. 5).
KME에 의한 ob/ob 마우스의혈당강하 효과는 KME를 50 혹은 100 mg/kg/d로 경구투여 하면서 혈중 glucose의 농도 측정을 통해 조사하였다. KME를 100 mg/kg으로 투여한 마우스에서 투여 5일 후부터 혈중 glucose 농도가 유의하게 억제되었으며, 투여 개시 10일후부터는 KME 50 mg/kg의 투여량에서도 혈당강하 효과가 관찰되었다(Fig. 1).
KME 경구투여가 정상 마우스의 체중과 혈당에 미치는 영향을 검토하였다. ob/ob 마우스에서의 실험과 동일하게 C57BL/6 정상 마우스에 KME를 50 혹은 100 mg/kg으로 경구투여 하면서 5일 간격으로 체중과 혈당을 측정한 결과 KME는 정상 마우스의 체중은 물론 혈당에 있어서도 별다른 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다(Fig. 4).
KME를 50 혹은 100 mg/kg으로 10일간 경구투여 한 후 11일째의 혈액을 채취하여 총 콜레스테롤과 중성지방을 정량하였다. 그 결과 KME 경구투여에 의해 이들 혈중지질이 현저하게 억제되는 것으로 관찰되었으며, 이러한 혈중지질 억제효과는 KME 50 mg/kg의 투여량에서부터 유의한 것으로 인정되었다(Fig. 3).
C2C12 세포에 KME(200 mg/mL)를 24시간 처리한 후, PGC-1α, ERR-α, PGC-1α와 ERR-α의 표적인 NRF-1, NRF-1의 표적이 되는 TmfA 그리고 PGC-1α에 의해 발현이 증가되는 glucose transporter GLUT4 등의 유전자를 대상으로 real time PCR을 이용하여 이들 유전자의 발현을 정량하였다. 그 결과 KME 처리에 의해 이들 유전자의 발현이 현저하게 증가하는 것으로 나타났다(Fig. 6).
그 후 15분부터 120분까지의 혈중 glucose의 농도를 측정하였다. 그 결과 KME를 경구투여 한 마우스에서 혈중 glucose 농도가 대조군에 비해 신속하게 저하되는 것으로 나타났으며 이러한 당부하 억제 효과는 KME를 50 및 100 mg/kg으로 경구투여한 경우 모두에서 유의한 것으로 인정되었다(Fig. 2).
6). 이 결과 KME는 미토콘드리아의 기능과 관련된 다양한 유전자의 발현을 증가시켜 미토콘드리아 생성을 촉진하고 결과적으로 2형 당뇨를 억제한다는 것을 시사한다. 이상의 결과를 종합해 보면 KME는 미토콘드리아의 생성과 산화적 인산화촉진을 통하여 근육세포의 당흡수를 상승시켜 결과적으로 혈당과 혈중지질의 수치를 낮추고 당부하도 억제하는 활성을 갖는 것으로 추정된다.
4). 이 결과는 KME는 ob/ob 마우스에서 혈당강하와 혈중지질의 억제 활성은 지니지만 정상 마우스에 대해서는 저혈당과 같은 부작용은 유발하지 않는 것을 의미한다. 또한 15일간 연속투여에서 체중에 아무런 영향을 주지 않은 것으로부터 적어도 100 mg/kg의 투여량까지는 체중 감소를 초래할 만한 독성은 발현하지 않는 것으로 사료되었다.
2). 이 결과로부터 KME는 2형 당뇨 모델인 ob/ob 마우스에 있어서 혈당을 억제하는 항당뇨 활성과 당부하 억제 효과를 지니는 것으로 확인되었다.
5). 이들 결과로부터 KME는 단독으로 근육세포의 glucose uptake를 상승시킴은 물론, 인슐린 투여에 의한 glucose uptake도 증가시키는 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 한편 이 실험에 사용한 KME 농도(200 mg/mL)는 세포의 생존율에는 아무런 영향을 미치지 않았다(data not shown).
3). 이들 결과로부터 KME의 경구투여는 ob/ob 마우스에 있어서 혈당강하뿐만 아니라 혈중지질의 억제에도 유효한 것으로 밝혀졌다.
5). 이들 연구 결과를 종합해 볼 때 KME가 지방세포 혹은 근육세포에서 미토콘드리아 생성과 산화적 인산화를 촉진할 가능성이 높은 것으로 추정된다. 이러한 가능성을 확인하기 위하여 C2C12 근육세포를 이용하여 KME가 미토콘드리아 생성에 관련된 유전자의 발현에 미치는 영향을 조사하였다.
이 결과 KME는 미토콘드리아의 기능과 관련된 다양한 유전자의 발현을 증가시켜 미토콘드리아 생성을 촉진하고 결과적으로 2형 당뇨를 억제한다는 것을 시사한다. 이상의 결과를 종합해 보면 KME는 미토콘드리아의 생성과 산화적 인산화촉진을 통하여 근육세포의 당흡수를 상승시켜 결과적으로 혈당과 혈중지질의 수치를 낮추고 당부하도 억제하는 활성을 갖는 것으로 추정된다. 또한 KME는 정상 마우스에서 저혈당을 유발하지 않는 것으로 확인되어 무작위적인 혈당치의 저하가 아닌 근육세포와 같은 혈당조절작용에 관여하는 세포의 기능조절을 통해 혈당을 조절하는 것으로 추정되었다.
후속연구
또한 15일간 연속투여에서 체중에 아무런 영향을 주지 않은 것으로부터 적어도 100 mg/kg의 투여량까지는 체중 감소를 초래할 만한 독성은 발현하지 않는 것으로 사료되었다. 하지만 KME의 안전성에 있어서는 향후 보다 구체적인 검토가 필요한 것으로 판단되었다.
또한 KME는 정상 마우스에서 저혈당을 유발하지 않는 것으로 확인되어 무작위적인 혈당치의 저하가 아닌 근육세포와 같은 혈당조절작용에 관여하는 세포의 기능조절을 통해 혈당을 조절하는 것으로 추정되었다. 향후 당흡수를 조절하는 단백질과의 상호작용과 인슐린 분비에 관련된 췌장세포 기능조절 그리고 미토콘드리아 생성과 관련된 분자기전 등에 대해 연구를 수행할 계획이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
유럽의 loranthaceae 과에 속하는 겨우살이는 어떤 질병에 치유 효과가 있는가?
겨우살이 중에 현재 약재로 사용 되고 있는 겨우살이는 Viscum 속(genus)의 겨우살이로서 주로 유럽지역에서 서식되는 Viscum album loranthaceae이다. 유럽의 loranthaceae 과에 속하는 겨우살이는 오래전부터 민간요법으로서 고혈압, 동맥경화증, 암 등의 질병에 대해 치유 효과가 있는 신비의 약제로 사용되었고 1921년부터 항암활성을 인정받아 종양에 대한 치료제 및 항암 보조제로서 임상적으로 사용되고 있으며, 현재까지 겨우살이의 생물학적 활성에 대한 대부분의 연구는 주로 유럽산 겨우살이에 대해 수행되어 왔다(4-9).
유럽산 겨우살이 잎은 임상시험 결과 동물과 인간의 어떤 세포 활성을 증가시켜 종양세포 증식을 억제할 수 있는가?
유럽산 겨우살이 잎은 체액성 및 세포성 면역체계를 자극하는 면역증강 효과가 있는 것이 인정되었다(10). 동물 및 인간에 대한 임상시험 결과 종양세포에 대하여 직간접적으로 대응하는 대식세포와 natural killer(NK) 세포의 활성을 증가시킴으로써 종양세포의 증식을 억제하고(6,11,12), 암환자의 생존율을 증진시키는 효과가 있는 것으로 보고되었다(13,14). 또한 이러한 효과에는 겨우살이의 면역증강 작용뿐만 아니라 종양세포에 대한 직접적인 세포독성 효과도 관련 있는 것으로 알려졌다(15,16).
우리나라에서 서식하고 있는 겨우살이의 학명은?
겨우살이(mistletoe, Viscum album var. coloratum)는 여러 종류의 나무를 숙주로 하여 생장하는 반기생식물로서 세계 전역에는 30속 1,500종의 식물이 있는 것으로 알려져 있으며, 우리나라에서는 1종(학명: Viscum album coloratum)이 서식하고 있다. 겨우살이 중에 현재 약재로 사용 되고 있는 겨우살이는 Viscum 속(genus)의 겨우살이로서 주로 유럽지역에서 서식되는 Viscum album loranthaceae이다.
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