[논문]Conventional DMARDs 치료에 실패한 류마티스 관절염 환자에서 Biologic DMARDs의 임상적 효과 비교: 베이지안 네트워크 메타분석

박선경; 김혜린; 이민영; 김안나; 이의경

Conventional DMARDs 치료에 실패한 류마티스 관절염 환자에서 Biologic DMARDs의 임상적 효과 비교: 베이지안 네트워크 메타분석
Comparative Effectiveness of Biologic DMARDs in Rheumatoid Arthritis Patients with Inadequate Response to conventional DMARDs: Using a Bayesian Network Meta-analysis 원문보기

한국임상약학회지 = Korean journal of clinical pharmacy, v.25 no.1, 2015년, pp.9 - 17

박선경 (성균관대학교 약학대학) , 김혜린 (성균관대학교 약학대학) , 이민영 (성균관대학교 약학대학) , 김안나 (성균관대학교 약학대학) , 이의경 (성균관대학교 약학대학)

Abstract ▼ AI-Helper

Background: Biologic disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs) extend the treatment choices for rheumatoid arthritis patients with insufficient response or intolerance to conventional DMARDs (cDMARDs). These agents have considerable efficacy compared with conventional DMARDs, but only a few head-to-head comparisons among these agents have been performed. The objective of this systematic review and network meta-analysis (NMA) was to compare the relative efficacy of Certolizumab with conventional DMARD to licensed bDMARD with cDMARD therapy for patients who failed to prior cDMARD treatment under the condition of the reimbursement coverage criteria in Korea. Methods: A systematic review was conducted using MEDLINE and Cochrane library. Key endpoints were the American College of Rheumatology (ACR) responses of 20/50/70 at six months. Bayesian outcomes were calculated as median of treatment effect, probability of the best, Odds Ratio (OR) and probability that OR was greater than one. Results: Compared with other bDMARDs, Certolizumab were associated with higher or comparable ACR response rates; in ACR20, the OR (probability of OR>1) was 2.08 (92.6%) for Adalimumab, 1.86 (85.7%) for Etanercept, 1.89 (79.5%) for Golimumab, 2.36 (92.1%) for Infliximab, 1.79 (87.0%) for Abatacept, 1.74 (80.8%) for Rituximab and 1.82 (86.8%) for Tocilizaumab. In ACR50 and ACR70, the ORs did not present significant differences. Conclusion: Certolizaumab with cDMARD was more effective or comparable than other bDMARDs in patients who failed prior cDMARD treatment.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

따라서 본 연구에서는 우리나라에서 류마티스 관절염 치료에 사용되고 있는 bMDARDs와 새롭게 도입될 Certolizumab의 임상효과를 국내 보험급여기준을 고려하여 비교하고자 한다.
본 연구는 체계적 문헌고찰을 통해 현재 국내 사용 가능한 bDMARDs을 대상으로 보험급여기준에 부합한 용법·용량으로 투여된 22개의 임상문헌을 선정하고, 선정된 문헌으로 NMA를 수행하여 8개 bDMARDs의 약제별 상대적 치료효과(ACR response criteria)를 병합하여 제시한 연구로서 국내 상황을 반영하여 분석한 최초의 연구이다.

제안 방법

European League against Rheumatism (EULAR) 치료지침에 따르면, 류마티스 관절염으로 진단되면 가능한 빨리 1차 치료전략으로서 conventional Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs (cDMARDs) 투여를 권고하고 있다. cDMARDs로는 Methotrexate, Leflunomide, Sulfasalazine, Hydroxychloroquine이 포함되는데, Methotrexate (단독 또는 다른 cDMARD와 병용)를 우선적으로 선택하고 Methotrexate 사용이 불가능한 환자에서는 Leflunomide 혹은 Sulfasalazine (단독 또는 다른 cDMARD와 병용)을 투여한다. 1차 치료에 치료반응이 불충분한 경우, 나쁜 예후 인자가 없는 환자에서는 다른 cDMARD로변경하고, 나쁜 예후 인자가 있는 경우 biologic DMARDs (bDMARDs)을 투여하도록 권고하고 있다.
기존의 cDMARDs에 적절한 반응을 보이지 않는 류마티스 관절염 환자에게 사용되는 bDMARDs들의 효과를 비교하기 위하여 체계적 문헌고찰을 수행하였으며, 이 때 bDMARDs는국내에서 사용 가능한 약제로 제한하였다. 문헌 검색은 MEDLINE과 Cochrane Library (The Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) 2개의 데이터베이스를 이용하여 수행되었다(검색일: 2013년 11월 9일).
이 때 Rituximab을 이용한 두 건의 임상시험이 제외되어 총 20건의 임상시험이 분석에 포함되었다. 두 번째 시나리오는 임상시험 별로 병용하는 약제가 상이한 점, 허가사항에서 일부 약제의 병용약제가 Methotrexate로 한정된 점을 고려하여 Methotrexate만을 병용약물로 사용한 임상시험 만을 포함하여 분석을 수행하였다. 이 과정에서 Adalimumab, Etanercept, Tocilizumab에서 각각 1건씩 배제되어 총 19건의임상시험이 분석에 포함되었다.
사전 분포에 대한 가정은 추정하고자 하는 모수의 사후분포에 영향을 미치지 않도록 하기 위하여 평균을 0, 분산을 10,000으로 정규분포하는 무정보적 사전분포를 사용하였다. 또한 2개의 chain을 고려하였으며 각 chain에서 50000개의 난수를 추출하되, 초기 값의 영향을 제거하기 위하여 앞의 20000개의 난수는 제거하고 나머지 80000개의 난수를 이용하여 사후 확률분포를 추정하였다.
추정된 사후확률분포를 이용하여 약제별 치료효과로써 ACR20, 50, 70 반응률과 비교대안 중 각 약제가 가장 효과가 좋게 나타날 확률을 함께 산출하였다. 또한 Certolizumab의 치료 효과를 다른 약물과 비교하기 위하여 다른 bDMARDs 대비 Certolizumab의 오즈비(Odds ratio, OR)의 사후 중앙값과 95% 신용구간(Credible interval, CrI)을 산출하였다. OR이 1보다 클 확률, 즉 Certolizumab의 치료효과가 다른 bDMARDs에비하여 좋을 확률을 함께 산출하였으며, 유의성 판단을 위하여 선행연구를 참고하여 확률이 90% 이상인 경우에는 Certolizumab의 효과가 다른 bDMARDs에 비하여 유의하게 높다고 판단하였다.
본 연구는 체계적 문헌고찰을 통해 현재 국내 사용 가능한 bDMARDs을 대상으로 보험급여기준에 부합한 용법·용량으로 투여된 22개의 임상문헌을 선정하고, 선정된 문헌으로 NMA를 수행하여 8개 bDMARDs의 약제별 상대적 치료효과(ACR response criteria)를 병합하여 제시한 연구로서 국내 상황을 반영하여 분석한 최초의 연구이다. 류마티스 관절염 1차치료제인 cDMARDs 치료에 실패한 환자들에서 Certolizumab (cDMARDs와 병용)를 다른 bDMARD(cDMARDs와 병용)의 치료효과와 비교 분석하였다.
검색된 문헌에 대한 검토 및 선정은 두 명의 연구자에 의하여 독립적으로 수행되었다. 문헌 선정을 위하여 검색된 모든 문헌들에 대해 제목과 초록을 검토하여 본 연구의 선정기준에 부합하지 않은 문헌을 배제하였으며, 제목과 초록만으로 판단이 불명확한 문헌에 대해서는 전문을 검토하여 선정기준에 적합한지를 평가한 후 문헌을 선택하였다.
본 연구에서는 두 가지 시나리오의 민감도 분석을 시행하였다. 첫 번째는 최근 개정된 지침에 의하면 Rituximab을 제외한 모든 bDMRADs를 1차 생물학제제 치료전략으로 사용하는 것이 가능하므로 8가지 치료약제 중 Rituximab을 제외하고 분석을 수행하였다.
선정된 문헌에 대하여 두 명의 연구자가 독립적으로 자료추출을 수행하였으며, 추출된 효과값이 일치하지 않는 경우 제 3의 연구자 평가에 기반하여 합의를 도출하였다. 본 연구의 주요 효과변수는 치료 시작 후 6개월 시점에 측정한 American College of Rheumatology (ACR) 20, 50, 70 반응률로, 이는 치료 전에 비하여 압통 및 부종이 있는 관절수와 환자의 통증평가, 환자의 종합평가, 의사의 종합평가, 환자 자가측정 활동제 한성, 급성기 반응의 5가지 항목 중 3가지 이상에서 각 20%, 50%, 70% 이상 개선되었는지 여부를 의미한다. 선정된 문헌으로부터 치료군별 전체 환자수와 ACR20, 50, 70에 도달한 환자수를 추출하였으며, 연구들의 기본특성 측면에서 비교가 능성을 확인하기 위하여 baseline 시점에서 측정한 평균 연령, 유병기간, 병용약물, health assessment questionnaire (HAQ) 점수와 같은 환자특성도 함께 추출하였다.
효과변수인 ACR20, 50, 70 반응률은 이분형 변수이므로 이항분포를 가정한 랜덤효과 혼합비교모형을 적용하였다. 사전 분포에 대한 가정은 추정하고자 하는 모수의 사후분포에 영향을 미치지 않도록 하기 위하여 평균을 0, 분산을 10,000으로 정규분포하는 무정보적 사전분포를 사용하였다. 또한 2개의 chain을 고려하였으며 각 chain에서 50000개의 난수를 추출하되, 초기 값의 영향을 제거하기 위하여 앞의 20000개의 난수는 제거하고 나머지 80000개의 난수를 이용하여 사후 확률분포를 추정하였다.
선정된 문헌에 대하여 두 명의 연구자가 독립적으로 자료추출을 수행하였으며, 추출된 효과값이 일치하지 않는 경우 제 3의 연구자 평가에 기반하여 합의를 도출하였다. 본 연구의 주요 효과변수는 치료 시작 후 6개월 시점에 측정한 American College of Rheumatology (ACR) 20, 50, 70 반응률로, 이는 치료 전에 비하여 압통 및 부종이 있는 관절수와 환자의 통증평가, 환자의 종합평가, 의사의 종합평가, 환자 자가측정 활동제 한성, 급성기 반응의 5가지 항목 중 3가지 이상에서 각 20%, 50%, 70% 이상 개선되었는지 여부를 의미한다.
본 연구의 주요 효과변수는 치료 시작 후 6개월 시점에 측정한 American College of Rheumatology (ACR) 20, 50, 70 반응률로, 이는 치료 전에 비하여 압통 및 부종이 있는 관절수와 환자의 통증평가, 환자의 종합평가, 의사의 종합평가, 환자 자가측정 활동제 한성, 급성기 반응의 5가지 항목 중 3가지 이상에서 각 20%, 50%, 70% 이상 개선되었는지 여부를 의미한다. 선정된 문헌으로부터 치료군별 전체 환자수와 ACR20, 50, 70에 도달한 환자수를 추출하였으며, 연구들의 기본특성 측면에서 비교가 능성을 확인하기 위하여 baseline 시점에서 측정한 평균 연령, 유병기간, 병용약물, health assessment questionnaire (HAQ) 점수와 같은 환자특성도 함께 추출하였다.
포괄적인 검색을 위하여 질병은 류마티스 관절염, 중재는 Certolizumab 및 국내에서 사용 가능한 bDMARDs으로 정하고, 이에 해당하는 Medical Subject Heading (MeSH) 용어와 text word를 사용하여 검색 전략을 수립하였다. 연구설계는 무작위배정 비교임상연구(Randomized controlled trial, RCT)인 문헌으로 제한하였다.
연구에 포함한 문헌의 선정기준은 다음과 같다: (1) 기존의 cDMARDs에 적절한 반응을 보이지 않은 성인 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 연구; (2) 국내 허가받은 용량용법과 동일하게 bDMARDs를 사용한 연구 (Abatacept 500-1000 mg을 0, 2, 4주, 이후 매 4주마다 정맥주사; Adalimumab 40 mg을 2주에 1회 피하주사; Certolizumab 400 mg을 0, 2, 4주에 투여 후 2주마다 200 mg 또는 4주마다 400 mg 피하주사; Etanercept 25 mg 주 2회 또는 50 mg 주 1회 피하주사; Golimumab 50 mg 월 1회 피하주사; Infliximab 3 mg/kg를 0, 2, 6주 투여 후 8주마다 정맥주사; Rituximab 1000 mg 2주간격으로 2회 1코스로 하며, 이전 코스 후 24주에 추가 코스 필요성을 평가하여 정맥주사; Tocilizumab 8 mg/kg를 4주마다 정맥주사); (3) bDMARDs 투여 시 cDMARDs와 병용하여 치료하는 연구; (4) 처음 bDMARDs 투여 후 6개월 시점에 ACR20, 50, 70에 도달한 환자의 비율을 성과로 평가한 연구. 한편 무작위배정 비교임상 연구가 아닌 연구, 중복되어 출판된 연구, 초록만 발표된 연구는 배제하였다.
본 연구에서는 두 가지 시나리오의 민감도 분석을 시행하였다. 첫 번째는 최근 개정된 지침에 의하면 Rituximab을 제외한 모든 bDMRADs를 1차 생물학제제 치료전략으로 사용하는 것이 가능하므로 8가지 치료약제 중 Rituximab을 제외하고 분석을 수행하였다. 이 때 Rituximab을 이용한 두 건의 임상시험이 제외되어 총 20건의 임상시험이 분석에 포함되었다.
추정된 사후확률분포를 이용하여 약제별 치료효과로써 ACR20, 50, 70 반응률과 비교대안 중 각 약제가 가장 효과가 좋게 나타날 확률을 함께 산출하였다. 또한 Certolizumab의 치료 효과를 다른 약물과 비교하기 위하여 다른 bDMARDs 대비 Certolizumab의 오즈비(Odds ratio, OR)의 사후 중앙값과 95% 신용구간(Credible interval, CrI)을 산출하였다.
문헌 검색은 MEDLINE과 Cochrane Library (The Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) 2개의 데이터베이스를 이용하여 수행되었다(검색일: 2013년 11월 9일). 포괄적인 검색을 위하여 질병은 류마티스 관절염, 중재는 Certolizumab 및 국내에서 사용 가능한 bDMARDs으로 정하고, 이에 해당하는 Medical Subject Heading (MeSH) 용어와 text word를 사용하여 검색 전략을 수립하였다. 연구설계는 무작위배정 비교임상연구(Randomized controlled trial, RCT)인 문헌으로 제한하였다.

대상 데이터

검색 대상 데이터베이스에서 1차적으로 검색된 문헌은 총 861개였으며, 이 중 중복된 문헌 325개, 제목과 초록을 검토하였을 때 선정기준에 부합하지 않아 배제된 문헌 311개를 제외 하고 225개의 문헌에 대하여 전문 검토가 시행되었다. 이 문헌들 최종적으로 22개의 문헌이 Network meta-analysis를 수행 하는데 선정되는데, 구체적인 배제사유는 다음과 같다: 연구 유형에 맞지 않은 문헌 14개, 연구목적이 동일하지 않은 문헌 24개, 비교대안이 적절하지 않은 문헌 55개, 약제의 효과가 ACR 반응률이 아닌 문헌 10개, 연구대상환자가 일치하지 않는 문헌 17개, 중복 출판된 문헌 75개, 그 외 선정기준에 부합하지 않은 8개의 문헌을 포함 총 203개의 문헌이 배제되었다(Fig.
기존의 cDMARDs에 적절한 반응을 보이지 않는 류마티스 관절염 환자에게 사용되는 bDMARDs들의 효과를 비교하기 위하여 체계적 문헌고찰을 수행하였으며, 이 때 bDMARDs는국내에서 사용 가능한 약제로 제한하였다. 문헌 검색은 MEDLINE과 Cochrane Library (The Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) 2개의 데이터베이스를 이용하여 수행되었다(검색일: 2013년 11월 9일). 포괄적인 검색을 위하여 질병은 류마티스 관절염, 중재는 Certolizumab 및 국내에서 사용 가능한 bDMARDs으로 정하고, 이에 해당하는 Medical Subject Heading (MeSH) 용어와 text word를 사용하여 검색 전략을 수립하였다.
분석에 포함된 문헌들은 위약을 대조군으로 하는 무작위배정 비교임상연구로, Abatacept 문헌이 3개, Adalimumab 문헌 5개, Certolizumab 문헌 3개, Etanercept 문헌 3개, Golimumab 문헌 1개, Infliximab 문헌 1개, Rituximab 문헌 2개, Tocilizumab 문헌 3개가 포함되었으며 Abatacept와 Infliximab의 직접 비교를 포함하는 문헌 1개가 포함되었다(Fig. 2). 15-36) 분석에 포함된 연구들은 cDMARDs 치료에 적절한 반응을 보이지 않아서 bDMARDs 치료를 처음 시작하는 환자들을 대상으로 수행되었으며, 환자들의 연령, 류마티스 관절염 유병기간, baseline 시점에서 측정한 HAQ 점수 등의 특성은 전반적으로 유사하게 나타났다(Table 1).
선정된 문헌들은 각 bDMARDs (cDMARDs와 병용)의 효과를 placebo (cDMARDs와 병용)와 비교한 연구들로서 본 연구의 주요관심사인 Certolizumab과 현재 사용되고 있는 bDMARDs 를 직접 비교한 임상연구가 부재하였다. 따라서 이용 가능한 모든 연구결과들을 통합하여 각 치료제의 효과를 동시에 비교할 수 있는 Bayesian framework에 근거한 network metaanalysis를 수행하였다.
두 번째 시나리오는 임상시험 별로 병용하는 약제가 상이한 점, 허가사항에서 일부 약제의 병용약제가 Methotrexate로 한정된 점을 고려하여 Methotrexate만을 병용약물로 사용한 임상시험 만을 포함하여 분석을 수행하였다. 이 과정에서 Adalimumab, Etanercept, Tocilizumab에서 각각 1건씩 배제되어 총 19건의임상시험이 분석에 포함되었다.
첫 번째는 최근 개정된 지침에 의하면 Rituximab을 제외한 모든 bDMRADs를 1차 생물학제제 치료전략으로 사용하는 것이 가능하므로 8가지 치료약제 중 Rituximab을 제외하고 분석을 수행하였다. 이 때 Rituximab을 이용한 두 건의 임상시험이 제외되어 총 20건의 임상시험이 분석에 포함되었다. 두 번째 시나리오는 임상시험 별로 병용하는 약제가 상이한 점, 허가사항에서 일부 약제의 병용약제가 Methotrexate로 한정된 점을 고려하여 Methotrexate만을 병용약물로 사용한 임상시험 만을 포함하여 분석을 수행하였다.
검색 대상 데이터베이스에서 1차적으로 검색된 문헌은 총 861개였으며, 이 중 중복된 문헌 325개, 제목과 초록을 검토하였을 때 선정기준에 부합하지 않아 배제된 문헌 311개를 제외 하고 225개의 문헌에 대하여 전문 검토가 시행되었다. 이 문헌들 최종적으로 22개의 문헌이 Network meta-analysis를 수행 하는데 선정되는데, 구체적인 배제사유는 다음과 같다: 연구 유형에 맞지 않은 문헌 14개, 연구목적이 동일하지 않은 문헌 24개, 비교대안이 적절하지 않은 문헌 55개, 약제의 효과가 ACR 반응률이 아닌 문헌 10개, 연구대상환자가 일치하지 않는 문헌 17개, 중복 출판된 문헌 75개, 그 외 선정기준에 부합하지 않은 8개의 문헌을 포함 총 203개의 문헌이 배제되었다(Fig. 1).

이론/모형

선정된 문헌들은 각 bDMARDs (cDMARDs와 병용)의 효과를 placebo (cDMARDs와 병용)와 비교한 연구들로서 본 연구의 주요관심사인 Certolizumab과 현재 사용되고 있는 bDMARDs 를 직접 비교한 임상연구가 부재하였다. 따라서 이용 가능한 모든 연구결과들을 통합하여 각 치료제의 효과를 동시에 비교할 수 있는 Bayesian framework에 근거한 network metaanalysis를 수행하였다. 모든 network meta-analysis는 WinBugs software version 1.
따라서 이용 가능한 모든 연구결과들을 통합하여 각 치료제의 효과를 동시에 비교할 수 있는 Bayesian framework에 근거한 network metaanalysis를 수행하였다. 모든 network meta-analysis는 WinBugs software version 1.4.3을 사용하여 분석하였으며, Bayesian Markov chain Monte Carlo 방법을 이용하였다.
효과변수인 ACR20, 50, 70 반응률은 이분형 변수이므로 이항분포를 가정한 랜덤효과 혼합비교모형을 적용하였다. 사전 분포에 대한 가정은 추정하고자 하는 모수의 사후분포에 영향을 미치지 않도록 하기 위하여 평균을 0, 분산을 10,000으로 정규분포하는 무정보적 사전분포를 사용하였다.

성능/효과

1차 치료에 치료반응이 불충분한 경우, 나쁜 예후 인자가 없는 환자에서는 다른 cDMARD로변경하고, 나쁜 예후 인자가 있는 경우 biologic DMARDs (bDMARDs)을 투여하도록 권고하고 있다.⁶⁾ bDMARDs에는항 TNF 제제가 가장 대표적이며 Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab이 있다. 이외 B 세포를 억제하는 Rituximab, T 세포 활성을 억제하는 Abatacept, IL-6 수용체에 대한 단클론성 항체인 Tocilizumab 등이 bDMARDs에 포함된다.
ACR20의 치료효과에 대한 베이지안 네트워크 메타분석 결과 Certolizumab이 74% (95% CrI; 0.56 to 0.86), Rituximab이 62% (95% CrI; 0.37 to 0.82), Abatacept가 62% (95% CrI; 0.45 to 0.76)로 높은 달성률을 보였다(Table 2). 비교대안 중각 약제가 가장 효과가 좋게 나타날 확률에 대한 추정 결과 Certolizumab이 54%의 확률을 보이면서 9가지 약제 중 가장 높은 값으로 추정되었다.
ACR50에서는 모든 bDMARD와 대비한 Certolizumab의 OR이 1보다 크지만 유의성 판단을 위한 확률(OR > 1)이 90%에 미치지 못하여 Certolizumab과 다른 bDMARDs는 유사한 ACR50 달성 정도를 보였다.
ACR50의 치료효과에 대한 베이지안 네트워크 메타분석 결과 Certolizumab이 47% (95% CrI; 0.29 to 0.65), Tocilizumab이 40% (95% CrI; 0.25 to 0.56), Adalimumab이 37% (95% CrI; 0.25 to 0.50)로 높은 치료효과를 나타냈다. Probability of best의 추정 결과 Certolizumab이 49%의 확률을 보이면서 9가지 약제 중 가장 효과가 좋을 확률로 나타났다.
ACR70의 치료효과에 대한 베이지안 네트워크 메타분석 결과 Tocilizumab이 21% (95% CrI; 0.07 to 0.43), Infliximab이 18% (95% CrI; 0.06 to 0.0.57), Certolizumab이 17% (95% CrI; 0.04 to 0.40)로 순서대로 높은 치료효과를 나타냈다. Probability of best의 추정 결과 Tocilizumab이 9가지 약제 중 가장 효과가 좋을 확률은 23%로 나타났다.
Certolizumab과 나머지 bDMARDs간의 OR에 대한 결과 Infliximab과 Tocilizumab은 다른 약제들과 달리 OR이 1보다 작게 추정되었으나, 유의수준 90% 기준으로 유의미한 효과차이를 보인 약제는 없었다.
Certolizumab과 나머지 bDMARDs간의 OR에 대한 결과 중 연구에서 선정한 유의수준 90% 기준으로 유의미한 효과차이를 보인 약제는 없었으나, 전반적으로 OR가 1이상으로 나왔으며 Tocilizumab을 제외한 모든 약제에서 80% 이상의 유의수준을 보였다.
Certolizumab이 Adalimumab에 비해 ACR20을 달성하게 될 OR은 2.08 (95% CrI; 0.74 to 5.7, P(OR > 1) = 92.6%), Infliximab에 비해 ACR20에 도달할 OR는 2.36 (95% CrI; 0.68 to 8.04, P (OR > 1) = 92.1%) 였다(Fig. 3).
또한 Certolizumab의 치료 효과를 다른 약물과 비교하기 위하여 다른 bDMARDs 대비 Certolizumab의 오즈비(Odds ratio, OR)의 사후 중앙값과 95% 신용구간(Credible interval, CrI)을 산출하였다. OR이 1보다 클 확률, 즉 Certolizumab의 치료효과가 다른 bDMARDs에비하여 좋을 확률을 함께 산출하였으며, 유의성 판단을 위하여 선행연구를 참고하여 확률이 90% 이상인 경우에는 Certolizumab의 효과가 다른 bDMARDs에 비하여 유의하게 높다고 판단하였다.¹⁴⁾
50)로 높은 치료효과를 나타냈다. Probability of best의 추정 결과 Certolizumab이 49%의 확률을 보이면서 9가지 약제 중 가장 효과가 좋을 확률로 나타났다.
40)로 순서대로 높은 치료효과를 나타냈다. Probability of best의 추정 결과 Tocilizumab이 9가지 약제 중 가장 효과가 좋을 확률은 23%로 나타났다.
다음으로 다른 bDMARDs 대비 Certolizumab의 OR의 사후중앙값을 산출하여 치료효과를 pair-wise 비교한 결과, ACR20에서 모든 OR median 값은 1보다 크고 이들 중 Etanercept과 Golimumab을 제외한 항 TNF 제제, 즉 Adalimumab과 Infliximab과의 비교에서는 OR이 1보다 클 확률이 90% 이상으로 산출되어 Certolizumab의 효과가 유의하게 높은 것으로 나타났다. 항 TNF 제제와 다른 기전의 bDMARDs 제제는 모두 유의하지 않은 결과를 보였다.
민감도 분석 결과 ACR20에서 Etanercept와 Infliximab이 유의미한 효과차이를 보인 반면, ACR50/70에서는 모든 약제가 유의미한 차이를 보이지 않았다(Fig. 5).
민감도 분석 결과 기본 분석과 비교대안에서 Rituximab이 포함여부와 무관하게 OR의 사후 중앙값의 크기나 OR이 1보다 클 확률에서 큰 변화는 없었다(Fig. 4).
민감도 분석을 수행한 결과, 시나리오 1의 경우 ACR20에서는 bDMARDs와 대비한 Certolizumab의 OR의 사후 중앙값이기본 분석과 동일하게 Adalimumab과 Infliximab과의 비교에서 유의하게 높았다. ACR50/70은 수치에 변화는 있으나 전반 적인 경향은 기본 분석과 큰 차이를 보이지 않았다.
76)로 높은 달성률을 보였다(Table 2). 비교대안 중각 약제가 가장 효과가 좋게 나타날 확률에 대한 추정 결과 Certolizumab이 54%의 확률을 보이면서 9가지 약제 중 가장 높은 값으로 추정되었다.
ACR50/70은 수치에 변화는 있으나 전반 적인 경향은 기본 분석과 큰 차이를 보이지 않았다. 시나리오2의 결과 민감도 분석 중 ACR20에서 Adalimumab과 Infliximab에 비해 Certolizumab이 유의하게 효과가 높았던 것에 반해 민감도 분석에서는 Etanercept과 Infliximab에 대해 유의하게 효과가 높았다. 하지만, 그 외의 결과에서는 기본 분석과 경향의 큰 차이를 보이지 않아 연구결과의 안정성(robustness)를 확인할 수 있었다.
이상의 결과에서 새롭게 도입되는 항 TNF 제제인 Certolizumab의 효과는 일부 기존의 약제보다 우수하거나 유사한 것으로 판단된다. 그러나 이를 해석함에 있어 유의해야 할 사항은 Certolizumab의 임상 설계가 다른 약제의 임상 시험과 다소 상이하다는 점이다.
추정된 사후확률분포를 이용하여 공통대조군인 placebo과 8개의 bDMARDs의 약제별 치료효과 분석결과, ACR20과 50에서는 Certolizumab의 효과값이 가장 높았고 효과가 좋게 나타날 확률 또한 가장 높았다. ACR70에서는 Tocilizumab이 가장 높았으나, 효과 크기에서 큰 차이를 나타내지는 않았다.
시나리오2의 결과 민감도 분석 중 ACR20에서 Adalimumab과 Infliximab에 비해 Certolizumab이 유의하게 효과가 높았던 것에 반해 민감도 분석에서는 Etanercept과 Infliximab에 대해 유의하게 효과가 높았다. 하지만, 그 외의 결과에서는 기본 분석과 경향의 큰 차이를 보이지 않아 연구결과의 안정성(robustness)를 확인할 수 있었다.
다음으로 다른 bDMARDs 대비 Certolizumab의 OR의 사후중앙값을 산출하여 치료효과를 pair-wise 비교한 결과, ACR20에서 모든 OR median 값은 1보다 크고 이들 중 Etanercept과 Golimumab을 제외한 항 TNF 제제, 즉 Adalimumab과 Infliximab과의 비교에서는 OR이 1보다 클 확률이 90% 이상으로 산출되어 Certolizumab의 효과가 유의하게 높은 것으로 나타났다. 항 TNF 제제와 다른 기전의 bDMARDs 제제는 모두 유의하지 않은 결과를 보였다.

후속연구

Certolizumab의 임상인 RAPID 1,2의 경우 12주 혹은 14주 내로 ACR20에 도달하지 못한 환자는 24주째 결과에 대해 반응하지 않은 환자로 통계처리를 수행하였기 때문에 상대적으로 대조군에 불리한 결과가 산출될 수도 있다.^15-16) 아울러 본 연구는 류마티스 관절염 치료의 임상효과중 대표적으로 측정되는 ACR response criteria만을 비교하였는데, 류마티스 관절염의 임상성과 측정은 ACR 뿐 아니라 DAS28 혹은 Health Questionnaire Score (HAQ) 등 여러 중요한 성과지표가 존재하며, 약제의 평가 및 선택 시에는 효과뿐만 아니라 안전성에 관한 항목도 동시에 고려되어야 하므로 이에 대한 추가적인 연구가 필요하다.
결론적으로 Certolizumab은 ACR response criteria를 중심으로 한 임상효과 측면에서 기존의 bDMARDs에 비해 유사하거나 더 우수한 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었고 본 연구에서 제시한 Certolizumab을 포함한 국내 사용중인 약제에 대한 효과에 대한 비교분석 결과는 임상현장에서 다양한 bDMARDs 중 약제 선택 시 유용한 정보를 제공해 줄 수 있을 것으로 기대한다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	류마티스 관절염은 어떠한 증상을 동반하는가?	류마티스 관절염은 관절 활막의 지속적인 염증 반응을 특징으로 하는 만성 염증성 자가면역질환으로 관절의 강직, 종창, 통증, 손상과 기능저하를 동반한다.1-2) 만성적으로 진행되는 질병의 특성상 약제투여를 비롯한 장기간의 치료를 요하게 되므로 환자뿐만 아니라 사회전반에도 경제적 손실을 가져오게 된다.
	conventional Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs에 해당되는 약물에는 어떤것들이 있는가?	European League against Rheumatism (EULAR) 치료지침에 따르면, 류마티스 관절염으로 진단되면 가능한 빨리 1차 치료전략으로서 conventional Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs (cDMARDs) 투여를 권고하고 있다. cDMARDs로는 Methotrexate, Leflunomide, Sulfasalazine, Hydroxychloroquine이 포함되는데, Methotrexate (단독 또는 다른 cDMARD와 병용)를 우선적으로 선택하고 Methotrexate 사용이 불가능한 환자에서는 Leflunomide 혹은 Sulfasalazine (단독 또는 다른 cDMARD와 병용)을 투여한다. 1차 치료에 치료반응이 불충분한 경우, 나쁜 예후 인자가 없는 환자에서는 다른 cDMARD로변경하고, 나쁜 예후 인자가 있는 경우 biologic DMARDs (bDMARDs)을 투여하도록 권고하고 있다.
	류마티스 관절염이란?	류마티스 관절염은 관절 활막의 지속적인 염증 반응을 특징으로 하는 만성 염증성 자가면역질환으로 관절의 강직, 종창, 통증, 손상과 기능저하를 동반한다.1-2) 만성적으로 진행되는 질병의 특성상 약제투여를 비롯한 장기간의 치료를 요하게 되므로 환자뿐만 아니라 사회전반에도 경제적 손실을 가져오게 된다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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