[논문]2×2 교차계획법에서 결측치가 있을 때의 결측치 처리 방법 비교에 관한 연구

조보배; 김동재

doi:10.5351/kjas.2015.28.3.529

2×2 교차계획법에서 결측치가 있을 때의 결측치 처리 방법 비교에 관한 연구
Comparison of Single Imputation Methods in 2×2 Cross-Over Design with Missing Observations 원문보기

응용통계연구 = The Korean journal of applied statistics, v.28 no.3, 2015년, pp.529 - 540

조보배 (가톨릭대학교 의생명.건강과학과) , 김동재 (가톨릭대학교 의생명.건강과학과)

초록
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의과학 분야에서 교차계획법은 임상시험을 통한 두 처리의 비교 검정에 이용되고 있으며 생물학적 동등성 시험에 자주 이용되고 있다. $2{\times}2$ 교차계획법에서 2시기에 결측치가 발생했을 때 통상적으로 결측치가 발생한 개체를 삭제하고 모수적 검정을 한다. 하지만 소표본으로 진행되는 $2{\times}2$ 교차계획법에서 일부 관측치의 삭제가 통계적 분석에 크게 영향을 미칠 수 있다. 본 논문에서는 소표본으로 이루어지는 $2{\times}2$ 교차계획법에서 2시기에 결측치가 발생했을 때 단순대체법들을 적용한 후 Hills-Armitage (1979)의 모수적 검정법과 Koch (1972)와 Kim (1999)이 제안한 비모수적 검정법들의 제 1종오류와 검정력을 몬테카를로 모의실험(Monte-Carlo simulation)을 통하여 비교하였다.

Abstract ▼ AI-Helper

A cross-over design is frequently used in clinical trials (especially in bioequivalence tests with a parametric method) for the comparison of two treatments. Missing values frequently take place in cross-over designs in the second period. Usually, subjects that have missing values are removed and analyzed. However, it can be unsuitable in clinical trials with a small sample size. In this paper, we compare single imputation methods in a $2{\times}2$ cross-over design when missing values exist in the second period. Additionally, parametric and nonparametric methods are compared after applying single imputation methods. A Monte-Carlo simulation study compares type I error and the power of methods.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

Grizzle은 이 모형에서 두 처리의 직접 효과(treatment effect), 이월 효과(carry-over effect), 시기 효과(period effect)에 대한 검정법을 제안하였다. 본 논문에서도 정규성 가정만을 포함하지 않고 직접 효과, 이월 효과, 시기 효과를 검정한다.
이에 본 논문에서는 소표본으로 진행되는 2×2 교차계획법에서 MCAR 가정 하에 2시기에 결측이 발생하였을 때 결측치를 한 개의 값으로 대체하는 단순대체법들을 사용하여 자료의 손실을 줄이고자 하였으며 이를 결측이 발생한 개체를 삭제하고 분석하는 Complete case analysis와 비교하였다.

가설 설정

검정 실제로는 이월 효과가 없음을 검정하기 원하지만 시기 효과가 있는 경우에는 이월 효과가 없음을 검정할 수가 없다. 따라서 시기 효과의 유무를 알 수 없으므로 두 약물의 이월효과가 같다는 가설을 검정한다. 식 (2.
이월 효과의 검정에서 귀무가설을 채택할 경우에만 두 시기의 자료를 모두 이용한 처리 효과 검정(Treatment A)을 하며 이월 효과의 검정에서 귀무가설을 기각할 경우에는 첫 번째(Treatment B) 시기의 자료만을 이용하여 검정을 하였다. 시기 효과 검정의 경우 역시 이월 효과의 검정에서 귀무가설을 채택할 경우에만 이월 효과가 없다고 가정하고 시기 효과의 검정을 실시하였다. 이러한 절차를 고려하여 이월 효과의 차이가 없을 때 시기 효과의 차이가 있는 경우와 없는 경우, 이월 효과의 차이가 있을 때 시기 효과의 차이가 있는 경우와 없는 경우를 고려하여 모의실험을 하였다.

제안 방법

는 서로 독립이고 각각 평균이 0인 정규분포를 따른다고 가정한다. Grizzle은 이 모형에서 두 처리의 직접 효과(treatment effect), 이월 효과(carry-over effect), 시기 효과(period effect)에 대한 검정법을 제안하였다. 본 논문에서도 정규성 가정만을 포함하지 않고 직접 효과, 이월 효과, 시기 효과를 검정한다.
또한 균일분포로 난수를 생성하여 2시기에 결측을 발생시켰다. 각 단순대체법들과 검정법들의 검정력을 비교하기 위하여 10,000번 반복 실험 하였다. 각 군의 결측이 1개일 때(missing₁ = 1, missing₂ = 1)의 정규분포와 지수분포의 결과는 Table 3.
4에 나타내었다. 각 방법의 총 10,000번 반복 중 이월 효과의 검정에 따라 처리 효과(Treatment A, Treatment B) 및 시기 효과의 검정을 시행하므로 결과가 10,000번을 만족하지 않아 각 검정력을 반복수와 같이 표시하였다.
더불어 표본크기가 충분하지 않을 때 정규성 가정을 만족하기에 어려움이 있는 2×2 교차계획법을 고려하여 정규성 검정이 필요하지 않은 비모수적 방법인 Koch (1972)와 Kim (1999)의 방법과 모수적 방법인 Hills-Armitage (1979)의 방법의 유의수준과 검정력을 비교하였다.
식품의약품안전처 (Ministry of Food and Drug Safety, 2008)를 고려하여 각 군당 12명으로 한다. 또, 결측치의 생성은 군당 각 1개씩(결측비율 8.3%), 1군에 1개와 2군에 2개(결측비율 12.5%), 각 군당 2개씩(결측비율 16.7%)를 랜덤하게 생성하여 비교하였다.
또한 이월 효과의 검정은 개체에서 측정된 수치의 합을 이용한 검정으로 비교적 정밀도(precision)가 떨어지는 예민하지 않은 검정이므로 효과의 차이를 θρ = 1.5로 하였으며 반대로 개체에서 측정된 수치의 차를 사용하여 비교적 정밀도가 높은 예민한 검정법(sensitive test)인 처리 효과와 시기 효과의 검정은 효과의 차이를 θτ = θp = 0.8로 주었다.
본 논문에서는 2시기에서 결측이 발생한 2×2 교차계획법에서 Complete case analysis와 단순대체법인 평균대체법, 랜덤대체법, 최근방대체법을 적용한 후, 모수적 방법인 Hills-Armitage (1979) 방법과 Koch (1972)의 Wilcoxon rank-sum 검정을 적용한 비모수적 방법, Kim (1999)의 Orban과 Wolfe (1982)가 제안한 선형 placement 통계량을 적용한 비모수적 방법을 비교하였다.
본 논문에서는 소표본으로 이루어지는 2×2교차설계법에서 2시기에 결측치가 발생했을 때 Complete case analysis와 단순대체법들을 적용한 모수적 방법과 비모수적 방법들을 몬테카를로 모의실험(MonteCarlo simulation)을 통하여 비교하였다.
세 가지 효과(이월 효과, 처리 효과, 시기 효과)에서 각각 차이가 없는 경우와 있는 경우를 고려하였으며 각 효과의 검정은 교차계획법의 검정 방법에 따라 시행하였다. 이월 효과의 검정에서 귀무가설을 채택할 경우에만 두 시기의 자료를 모두 이용한 처리 효과 검정(Treatment A)을 하며 이월 효과의 검정에서 귀무가설을 기각할 경우에는 첫 번째(Treatment B) 시기의 자료만을 이용하여 검정을 하였다.
시기 효과 검정의 경우 역시 이월 효과의 검정에서 귀무가설을 채택할 경우에만 이월 효과가 없다고 가정하고 시기 효과의 검정을 실시하였다. 이러한 절차를 고려하여 이월 효과의 차이가 없을 때 시기 효과의 차이가 있는 경우와 없는 경우, 이월 효과의 차이가 있을 때 시기 효과의 차이가 있는 경우와 없는 경우를 고려하여 모의실험을 하였다. 또한 이월 효과의 검정은 개체에서 측정된 수치의 합을 이용한 검정으로 비교적 정밀도(precision)가 떨어지는 예민하지 않은 검정이므로 효과의 차이를 θρ = 1.
세 가지 효과(이월 효과, 처리 효과, 시기 효과)에서 각각 차이가 없는 경우와 있는 경우를 고려하였으며 각 효과의 검정은 교차계획법의 검정 방법에 따라 시행하였다. 이월 효과의 검정에서 귀무가설을 채택할 경우에만 두 시기의 자료를 모두 이용한 처리 효과 검정(Treatment A)을 하며 이월 효과의 검정에서 귀무가설을 기각할 경우에는 첫 번째(Treatment B) 시기의 자료만을 이용하여 검정을 하였다. 시기 효과 검정의 경우 역시 이월 효과의 검정에서 귀무가설을 채택할 경우에만 이월 효과가 없다고 가정하고 시기 효과의 검정을 실시하였다.
가장 단순한 2×2 교차계획법은 같은 개체에게 두 가지 처리, 즉 A와 B 처리를 모두 적용하게 된다. 처리의 적용 순서에 의해 달라질 수 있는 처리의 효과를 감안하여, 계획된 연구 대상자의 절반의 개체들에게 처리 A를 먼저 적용한 후 처리 B를 적용하고, 다른 군은 그 반대의 순서로 처리를 적용한다. 이 때 어떤 개체가 치료순서 AB군에 속하고 어떤 개체가 치료순서 BA군에 속하게 될지를 랜덤하게 결정한다 (Park과 Song, 1998).

대상 데이터

표본수는 생물학적 동등성 시험기준 제13조(시험예수) 시험예수는 적절한 통계 처리가 가능한 예수로서 주성분의 특성에 따라 적절히 가감하며, 최소 군당 12명 이상을 원칙으로 한다. 식품의약품안전처 (Ministry of Food and Drug Safety, 2008)를 고려하여 각 군당 12명으로 한다. 또, 결측치의 생성은 군당 각 1개씩(결측비율 8.

성능/효과

결측비율이 가장 낮은 각 군당 1개씩의 결측이 발생한 결과에서는 대부분의 단순대체법들을 적용한 검정법들의 검정력이 Complete case analysis에 비해 높아졌으나 정규분포, 지수분포, 이중지수분포에서 Hills-Armitage (1979)의 방법의 이월효과의 검정, 이월효과가 없을 때의 처리효과(Treatment A) 및 시기효과의 검정에서 랜덤대체법과 최근방대체법의 검정력이 Complete case analysis에 비해 낮았으며 Cauchy분포에서 Hills-Armitage (1979)의 방법의 이월효과의 검정, 이월효과가 없을 때의 처리효과 및 시기효과의 검정에서 평균대체법, 랜덤대체법, 최근방대체법의 검정력이 Complete case analysis보다 낮았다. 그리고 Cauchy분포에서 Koch (1972)의 방법과 정규점수함수와 지수점수함수를 이용한 Kim (1999)의 방법이 평균대체법을 사용한 이월효과의 검정과 이월효과가 없을 때 처리효과의 검정에서 유의수준 α가 0.
결측비율이 가장 높은 각 군당 2개씩의 결측이 발생한 결과에서는 정규분포, 지수분포, 이중지수분포에서 정규점수함수를 이용한 Kim (1999)의 방법에서 최근방대체법의 검정력이 Complete case analysis에 비해 낮아지는 것을 볼 수 있었으며 Cauchy분포에서는 Hills-Armitage (1979)의 방법과 정규점수함수를 이용한 Kim (1999)의 방법에서 이월효과의 검정, 이월효과가 없을 때의 처리효과 및 시기효과의 검정에서 랜덤대체법과 최근방대체법의 검정력이 낮아지는 것을 볼 수 있었다. 또한 Cauchy분포의 이월효과의 검정, 이월효과가 없을 때의 처리효과 및 시기효과의 검정에서 랜덤대체법을 적용한 지수점수함수를 이용한 Kim (1999)의 방법의 검정력이 Complete case analysis에 비해 낮았다.
또한 비모수적 방법들의 검정력이 모수적 방법에 비해 높은 것을 확인할 수 있었다. 따라서 소표본으로 이루어지는 2×2 교차설계법에서 단순대체법들을 적용하는 것과 비모수적 검정법들을 사용하는 것이 유용할 것으로 여겨진다.
05 이하로 통제되지 않았다. 또한 단순대체법들 중 평균대체법의 효과가 네 가지 분포 모두에서 가장 높았으며 랜덤대체법과 최근방대체법의 효과는 비슷하였다. 평균대체법의 효과는 다른 결측비율들 에서도 가장 높았다.
모의실험 결과 단순대체법들을 적용한 검정법들의 검정력이 Complete case analysis에 비해 이월효과의 검정, 이월효과가 없을 때 처리효과의 검정 및 시기효과의 검정에서 높아지는 경향을 보였다. 또한 비모수적 방법들의 검정력이 모수적 방법에 비해 높은 것을 확인할 수 있었다. 따라서 소표본으로 이루어지는 2×2 교차설계법에서 단순대체법들을 적용하는 것과 비모수적 검정법들을 사용하는 것이 유용할 것으로 여겨진다.
또한 전체적인 결과에서 이월효과가 있을 경우 1시기의 자료만을 가지고 처리효과를 검정(treat-ment B)을 하는 경우에는 결측치를 대체한 방법들의 검정력이 정규분포, 지수분포, 이중지수분포, Cauchy분포에서 Complete case analysis보다 낮아지는 것을 볼 수 있었다. 정규분포, 지수분포, 이중지수분포에서 결측비율의 차이에 따른 각 Complete case analysis와 평균대체법들의 결측비율에 따른 검정력의 차이를 비교하였을 때 결측발생비율이 적은 Table 3.
모의실험 결과 단순대체법들을 적용한 검정법들의 검정력이 Complete case analysis에 비해 이월효과의 검정, 이월효과가 없을 때 처리효과의 검정 및 시기효과의 검정에서 높아지는 경향을 보였다. 또한 비모수적 방법들의 검정력이 모수적 방법에 비해 높은 것을 확인할 수 있었다.
4 순으로 검정력이 높았다. 이는 결측치의 발생이 많아질수록 단순대체법을 사용하더라도 자료의 손실이 적은 자료를 사용 하는 것이 검정력이 더 높다는 것을 보였다.

후속연구

따라서 산포도가 큰 분포의 비모수적 검정법에서도 유의수준이 잘 통제되며 다양한 검정법의 검정력에 안정적으로 효과가 있는 2×2 교차계획법에 적용가능한 단순대체법과 이외의 결측치 처리방법의 연구가 필요할 것으로 여겨진다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	독립인 두 표본의 여러 가지 검정 법이 갖는 어려움은 무엇인가?	이와 같이 두 가지 처리를 비교하는 방법은 독립인 두 표본의 여러 가지 검정 법들(two-sample test)이 널리 이용된다. 그러나 이 방법은 각 개체의 치료 전 상태가 매우 다를 수 있고 또한 치료에 대한 반응 역시 매우 다를 수 있다는 어려움이 있다. 이를 보완하기 위한 한 방법으로두 가지 처리를 같은 개체에 교차시켜 적용하는 실험계획법을 교차계획법(cross-over design)이라 한다 (Kim, 1999).
	평균대체법은 무엇인가?	평균대체법은 수집된 표본을 임의의 대체층으로 나누어 각 층내의 관측값들의 평균을 구하여 그 층의 모든 결측값에 평균을 대체하는 방법이다 (Lee, 2007). 평균대체법은 사용법이 간단하고 Complete case analysis에 비해 효율성이 향상되지만 통계량의 표준오차가 과소 추정되는 문제가 있다 (Yun, 2004).
	평균대체법의 특징은 무엇인가?	평균대체법은 수집된 표본을 임의의 대체층으로 나누어 각 층내의 관측값들의 평균을 구하여 그 층의 모든 결측값에 평균을 대체하는 방법이다 (Lee, 2007). 평균대체법은 사용법이 간단하고 Complete case analysis에 비해 효율성이 향상되지만 통계량의 표준오차가 과소 추정되는 문제가 있다 (Yun, 2004).

참고문헌 (13)

Chen, J. and Shao, J. (2000). Nearest neighbor imputation for survey data, Journal of Official Statistics, 16, 113-131.

상세보기
Grizzle, J. E. (1965). The two-period change over design and its use in clinical trials, Biometrics, 21, 467-480.

상세보기
Hills, A. V. and Armitage, P. (1979). The two-period cross-over clinical trial, British Journal of Clinical Pharmacology, 8, 7-20.
Kang, S. (2013). Medical Statistics Needed for Drug Development, 2nd edition, Free Academy.
Kim, D. (1999). Distribution-free tests for cross-over design data, The Korean Communications in Statistics, 6, 151-157.

원문보기 상세보기
Koch, G. G. (1972). The use of none-parametric methods in the statistical analysis of the two-period change over design, Biometrics, 28, 577-584.

상세보기
Lee, N. (2007). A Study of Imputation Methods with Regression Analysis, Statistics Korea.
Ministry of Food and Drug Safety (2008). Bioequivalence test criteria.
Orban, J. and Wolfe, D. A. (1982). A class of distribution-free two-sample tests based on placements, Journal of the American Statistical Association, 77, 666-671.

상세보기
Park, Y. and Song, H. (1998). Analysis of Repeated Measures and Cross-Over Design, Freeacademy.
Park, S., Lee, J., Choi, S., Yoon, M., Lee, J. and Choi, Y. (2004). Statistical interpretation of bioequivalence in 22 crossover design with missing observations, Journal of Korean Pharmaceutical Sciences, 34, 379-383.
Patel, H. I. (1965). Analysis of incomplete data in a two-period crossover design with reference to clinical trials, Biometrika, 72, 411-418.
Yun, S. (2004). Imputation of missing values, Journal of Preventive Medicine & Public Health, 37, 209-211.

저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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