[국내논문]AGS 인체위암세포에서 건칠, 유근피 및 신석 추출물의 항암 활성 비교 연구 Anti-cancer Potentials of Rhus verniciflua Stokes, Ulmus davidiana var. japonica Nakai and Arsenium Sublimatum in Human Gastric Cancer AGS Cells원문보기
본 연구에서는 한약재로 널리 사용되는 건칠, 유근피 및 신석 추출물의 항암 활성을 조사하였다. 생쥐 유래 정상세포(RAW 264.7 대식세포 및 C2C12근아세포)에서는 건칠, 유근피 및 신석 단독 및 복합 처리에 의하여 유의적인 세포생존율의 억제 현상은 관찰 할 수 없었다. 그리고 건칠, 유근피 및 신석의 복합 처리는 단독 처리군에 비하여 AGS 위암세포의 생존력을 유의적으로 억제하였으나, 폐암(A549), 대장암(HCT116), 간암(Hep3B) 및 방광암(T24) 세포에서는 그 효과가 미비하였다. 아울러 이러한 AGS 위암세포 선택적 생존 억제력은 apoptosis 유도와 밀접한 연관성이 있음을 염색질의 응축 현상, DNA 단편화 및 annexin-V 염색에 의한 flow cytometry 분석을 통하여 확인하였다. 건칠, 유근피 및 신석의 복합 처리는 Fas 및 Fas legand의 발현을 증가시켰으며, XIAP, cIAP-1 및 survivin과 같은 IAPfamily 단백질과 anti-apoptotic Bcl-xL의 발현은 저하시켰다. 복합 처리는 또한 mitochondrial membrane potential의 손실과 caspases (-3, -8 및 -9)의 활성에 PARP 단백질의 분절화를 유도하였다. 그러나 이러한 복합 처리에 의한 AGS 세포에서 관찰된 세포독성 및 apoptosis 유도 효과는 pan-caspases inhibitor인 z-VAD-fmk의 선처리에 의하여 차단되었다. 이상의 결과는 건칠, 유근피 및 신석의 복합 처리에 의한 AGS 위암세포 선택적 apoptosis 유도가 caspase 의존적으로 일어나고 있음을 보여주는 결과이며, in vivo 모델을 이용한 후속 연구가 진행되어야 할 것이다.
본 연구에서는 한약재로 널리 사용되는 건칠, 유근피 및 신석 추출물의 항암 활성을 조사하였다. 생쥐 유래 정상세포(RAW 264.7 대식세포 및 C2C12 근아세포)에서는 건칠, 유근피 및 신석 단독 및 복합 처리에 의하여 유의적인 세포생존율의 억제 현상은 관찰 할 수 없었다. 그리고 건칠, 유근피 및 신석의 복합 처리는 단독 처리군에 비하여 AGS 위암세포의 생존력을 유의적으로 억제하였으나, 폐암(A549), 대장암(HCT116), 간암(Hep3B) 및 방광암(T24) 세포에서는 그 효과가 미비하였다. 아울러 이러한 AGS 위암세포 선택적 생존 억제력은 apoptosis 유도와 밀접한 연관성이 있음을 염색질의 응축 현상, DNA 단편화 및 annexin-V 염색에 의한 flow cytometry 분석을 통하여 확인하였다. 건칠, 유근피 및 신석의 복합 처리는 Fas 및 Fas legand의 발현을 증가시켰으며, XIAP, cIAP-1 및 survivin과 같은 IAP family 단백질과 anti-apoptotic Bcl-xL의 발현은 저하시켰다. 복합 처리는 또한 mitochondrial membrane potential의 손실과 caspases (-3, -8 및 -9)의 활성에 PARP 단백질의 분절화를 유도하였다. 그러나 이러한 복합 처리에 의한 AGS 세포에서 관찰된 세포독성 및 apoptosis 유도 효과는 pan-caspases inhibitor인 z-VAD-fmk의 선처리에 의하여 차단되었다. 이상의 결과는 건칠, 유근피 및 신석의 복합 처리에 의한 AGS 위암세포 선택적 apoptosis 유도가 caspase 의존적으로 일어나고 있음을 보여주는 결과이며, in vivo 모델을 이용한 후속 연구가 진행되어야 할 것이다.
The anti-cancer activities of Rhus verniciflua Stokes (GC), Ulmus davidiana var. japonica Nakai (UGP) and arsenium sublimatum (SS) extracts, which have been used Oriental medicine therapy for various diseases, were investigated. The treatment of GC, UGP and SS alone, and combined treatment with GC, ...
The anti-cancer activities of Rhus verniciflua Stokes (GC), Ulmus davidiana var. japonica Nakai (UGP) and arsenium sublimatum (SS) extracts, which have been used Oriental medicine therapy for various diseases, were investigated. The treatment of GC, UGP and SS alone, and combined treatment with GC, UGP and SS did not affect the cell viability in the mouse normal cell lines (RAW 264.7 macrophages and C2C12 myoblasts). However, co-treatment with GC, UGP and SS markedly induces apoptosis in human gastric cancer AGS cells, but not in other various cancer cell lines (human lung cancer A549, colon cancer HCT116, liver cancer Hep3B and bladder T24 cells) as evidenced by formation of apoptotic bodies, chromatin condensation, and accumulation of annexin-V positive cells. Co-treatment with GC, UGP and SS effectively induced the expression levels of Fas and Fas ligand, and inhibited the levels IAP family proteins such as XIAP, cIAP-1 and survivin, and anti-apoptotic Bcl-xL proteins compared with treatment with either agent alone. Combined treatment also significantly induced the loss of mitochondrial membrane potential, which was associated with the activation of caspases (-3, -8, and -9) and degradation of poly (ADP-ribose) polymerase. However, the cytotoxic effects induced by co-treatment with GC, UGP and SS were significantly attenuated by pan-caspases inhibitor, z-VAD-fmk, indicating an important role for caspases. These results indicated that the caspases were key regulators of apoptosis in response to co-treatment of GC, UGP and SS in human gastric cancer AGS cells and further studies will be needed to identify the active compounds.
The anti-cancer activities of Rhus verniciflua Stokes (GC), Ulmus davidiana var. japonica Nakai (UGP) and arsenium sublimatum (SS) extracts, which have been used Oriental medicine therapy for various diseases, were investigated. The treatment of GC, UGP and SS alone, and combined treatment with GC, UGP and SS did not affect the cell viability in the mouse normal cell lines (RAW 264.7 macrophages and C2C12 myoblasts). However, co-treatment with GC, UGP and SS markedly induces apoptosis in human gastric cancer AGS cells, but not in other various cancer cell lines (human lung cancer A549, colon cancer HCT116, liver cancer Hep3B and bladder T24 cells) as evidenced by formation of apoptotic bodies, chromatin condensation, and accumulation of annexin-V positive cells. Co-treatment with GC, UGP and SS effectively induced the expression levels of Fas and Fas ligand, and inhibited the levels IAP family proteins such as XIAP, cIAP-1 and survivin, and anti-apoptotic Bcl-xL proteins compared with treatment with either agent alone. Combined treatment also significantly induced the loss of mitochondrial membrane potential, which was associated with the activation of caspases (-3, -8, and -9) and degradation of poly (ADP-ribose) polymerase. However, the cytotoxic effects induced by co-treatment with GC, UGP and SS were significantly attenuated by pan-caspases inhibitor, z-VAD-fmk, indicating an important role for caspases. These results indicated that the caspases were key regulators of apoptosis in response to co-treatment of GC, UGP and SS in human gastric cancer AGS cells and further studies will be needed to identify the active compounds.
비록 오랜 기간 동안 전통의학에서 암의 예방과 치료를 위한 다양한 약물들이 사용되어 왔으나, 이에 대한 과학적 근거가 미흡한 실정이다. 본 연구에서는 다양한 한약제를 이용한 항암 후보군을 발굴하고 이들의 조합에 의한 항암활성 증대 가능성을 지닌 새로운 처방전을 제시하고자 한다. 이를 위하여 그 동안 단일 약재로서 항암 효능이 확인된 건칠(乾漆), 유근피(楡根皮) 및 신석(信石)의 항암 활성을 비교하고, 이들의 조합을 통하여 항암활성을 극대화시킬 수 있는 비율을 선정하고자 한다.
본 연구에서는 다양한 한약제를 이용한 항암 후보군을 발굴하고 이들의 조합에 의한 항암활성 증대 가능성을 지닌 새로운 처방전을 제시하고자 한다. 이를 위하여 그 동안 단일 약재로서 항암 효능이 확인된 건칠(乾漆), 유근피(楡根皮) 및 신석(信石)의 항암 활성을 비교하고, 이들의 조합을 통하여 항암활성을 극대화시킬 수 있는 비율을 선정하고자 한다. 즉 건칠, 유근피 및 신석 추출물의 단독 및 복합처리가 다양한 정상 및 암세포의 증식에 미치는 영향을 조사하였고, 이들 중 증식억제 효과가 가장 뛰어난 시료가 apoptosis 유발에 어떠한 영향을 미치는 지를 유전자 수준에서 조사한 결과 몇 가지 중요한 유전자들의 발현 변화에 대한 유의적인 결과를 얻었기에 이를 보고하는 바이다.
이를 위하여 그 동안 단일 약재로서 항암 효능이 확인된 건칠(乾漆), 유근피(楡根皮) 및 신석(信石)의 항암 활성을 비교하고, 이들의 조합을 통하여 항암활성을 극대화시킬 수 있는 비율을 선정하고자 한다. 즉 건칠, 유근피 및 신석 추출물의 단독 및 복합처리가 다양한 정상 및 암세포의 증식에 미치는 영향을 조사하였고, 이들 중 증식억제 효과가 가장 뛰어난 시료가 apoptosis 유발에 어떠한 영향을 미치는 지를 유전자 수준에서 조사한 결과 몇 가지 중요한 유전자들의 발현 변화에 대한 유의적인 결과를 얻었기에 이를 보고하는 바이다.
제안 방법
건칠, 유근피 및 신석의 단독 및 복합처리에 따른 암세포의 형태변화는 도립 현미경(inverted microscope, Carl Zeiss, Germany)을 이용하여 시각적으로 확인하였다
1 및 2). 이러한 위암세포(AGS)에서 복합처리군에 의한 세포독성은 apoptosis 유발과 밀접한 연관이 있음을 형태적 변화 및 DAN 단편화 현상 등으로 확인하였고, apoptosis 유발의 정량적 확인을 flow cytometry 분석을 통하여 제시하였다(Fig. 3 및 4).
대상 데이터
본 실험에 사용된 건칠(Geonchil, GC), 유근피(Ugeunpi, UGP) 및 신석(Shinsok, SS)은 천보당제암한의원(대구)에서 제공받았으며 3차 증류수를 이용하여 100 mg/ml의 농도로 만든 다음 이를 적정 농도로 배지에 희석하여 사용하였다. 단백질 분석을 위하여 사용된 tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), death receptor 4 (DR4), DR5, Fas, Fas ligand (FasL), Bcl-2, Bcl-XL, Bax, Bad, Bid, X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP), cellular inhibitor of apoptosis protein-1 (cIAP-1), cIAP-2, survivin, caspase-3, caspase-8, caspase-9, poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), β-catenin, phospholipase C gamma-1 (PLCγ-1) 및 actin 항체는 Santa Cruz Biotechnology Inc.
본 연구에 사용된 mouse 정상세포주인 RAW 264.7 대식세포 및 C2C12근아세포와 폐암(A549), 대장암(HCT116), 간암(Hep3B), 방광암(T24) 및 위암(AGS)세포는 American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA)에서 분양받았으며 90%의 RPMI-1640 및 DMEM 배지(Gibco-BRL, Grand Island, NY, USA)에 10%의 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS, Gibco-BRL), 2 mM glutamine, 100 U/ml penicillin 및 100 μg/ml streptomycin (Gibco BRL)이 포함된 배지를 사용하여 5% CO2, 37℃의 조건하에서 배양하였다
데이터처리
측정은 모두 세 번을 하였으며, 그에 대한 평균값과 표준 오차를 Microsoft EXCEL program을 사용하여 분석하였다.
측정은 모두 세 번을 하였으며, 그에 대한 평균값과 표준 오차를 Microsoft EXCEL program을 사용하여 분석하였다.
이론/모형
건칠, 유근피 및 신석의 단독 및 복합처리에 의한 증식억제의 정도를 확인하기 위하여 MTT assay를 이용하였다
다음은 AGS 세포에서 건칠, 유근피 및 신석의 단독 및 복합 처리가 apoptosis 조절 관련 단백질들의 발현에 미치는 영향을 Western blot analysis 방법으로 조사하였다. 먼저 apoptosis 유발의 extrinsic pathway에 관여하는 단백질 중, Fas 및 Fas ligand (FasL)의 발현이 신석 및 복합 처리군에서 증가되었으며, intrinsic pathway와 연관성이 있는 Bcl-2 family member 중 anti-apoptotic protein인 Bcl-XL의 발현이 복합 처리군에서 다소 감소되었다.
정상 및 암세포를 대상으로 건칠, 유근피 및 신석 처리에 따른 증식억제 현상을 조사하기 위하여 MTT assay를 실시하였다. 먼저 위암세포(AGS)를 대상으로 확인한 결과 Fig.
성능/효과
IAP family 중 XIAP는 caspases와 높은 친화력을 가짐으로서 caspase-9 및 -3와 결합하여 apoptosis를 직접적으로 억제하는 것으로 알려져 있으며, cIAP-1, cIAP-2 및 survivin도 각각 다양한 caspases와의 결합을 통하여 apoptosis를 억제하는 것으로 알려져 있다[4, 26, 32]. 따라서 AGS 세포에서 건칠, 유근피 및 신석의 단독 및 복합처리가 IAP family 인자들의 발현에 어떠한 영향을 미치는 지를 확인한 결과, XIAP, cIAP-1 및 survivin의 발현이 감소하였음을 확인하였다(Fig. 6).
활성화된 effector caspases에 의하여 분해가 유발되는 대표적인 기질 단백질로는 DNA stability 및 repair에 관여하는 PARP 단백질이다. 따라서 AGS 세포에서 건칠, 유근피 및 신석의 단독 및 복합처리가 caspase의 발현 및 활성에 어떠한 영향을 미치는 지를 확인한 결과, initiator caspases 중 extrinsic pathway에 의하여 활성화되는 것으로 알려진 caspase-8 및 intrinsic pathway에 의하여 활성화되는 것으로 알려진 caspase-9의 활성이 증가되었으며, initiator caspases 활성화에 따른 caspase cascade에 의하여 apoptosis에 직접적으로 관여하는 effector caspase인 caspase-3의 활성도 증가되는 것으로 나타났을 뿐 만 아니라 활성화된 caspase-3에 의하여 분해가 일어나는 기질단백질인 PARP의 단편화가 유발되었다(Fig. 7).
Anti-apoptotic member와 pro-apoptotic member로 구성되어 있는 Bcl-2 family는 서로 dimer를 결합되어 있으며, 이들 사이에 균형이 깨어지게 되면 미토콘드리아의 기능 이상을 유발함으로서 하위의 여러 유전자들의 발현 변화가 동반되어 apoptosis가 유발된다[25, 35]. 따라서 AGS 위암세포에서 건칠, 유근피 및 신석의 단독 및 복합처리에 의한 apoptosis 유발에 있어서 extrinsic pathway가 관여하는 지를 확인한 결과, Fas 및 FasL의 발현이 증가되었으며, intrinsic pathway에 관여하는 Bcl-2 family 유전자들의 발현변화를 확인한 결과, anti-apoptotic member인 Bcl-XL의 발현 감소와 함께 pro-apoptotic member인 total Bid의 발현도 감소하였으며, MMP의 손실이 증가하는 것으로 나타났다(Fig. 5 및 6).
본 연구에서는 건칠(乾漆), 유근피(楡根皮) 및 신석(信石)의 단독 및 복합처리에 의하여 유발되는 항암활성 및 그와 연관된 분자생물학적 기전을 확인하기 위하여 여러 종류의 정상 및 암세포를 대상으로 각 한약재 추출물의 세포독성을 비교한 결과 정상세포에서 단독 및 복합처리에 의하여 유의적인 세포 독성을 나타나지 않았지만, 암세포의 경우에도 위암세포에서 특이적으로 높은 세포 독성을 보였다(Fig. 1 및 2).
이상의 결과를 종합해 보면 인체 위암세포주인 AGS 세포에서 건칠 및 유근피의 단독 처리는 유의적인 세포독성을 보이지 않았지만, 신석 단독 및 복합처리군에서는 세포증식 억제와 연관된 apoptosis가 유발되었으며, 이는 extrinsic 및 intrinsic pathway를 모두 경유하는 multiple apoptotic pathway에 의한 caspases의 활성화가 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있었다. 또한 신석 단독처리군과 비교하여 복합처리군에서 apoptosis 유발 정도가 더욱 강하게 나타났으므로 신석에 의하여 유발되는 apoptosis에 있어서 건칠과 유근피가 상승효과를 유발한 것으로 생각된다.
5 및 6). 이상의 결과에서 건칠, 유근피 및 신석의 단독 및 복합처리에 의한 apoptosis 유발은 death receptor 및 apoptotic lagand의 발현 변화와 Bcl-2 family 유전자들의 발현변화에 의하여 미토콘드리아의 기능 이상이 관여한다는 것을 알 수 있었다.
참고문헌 (36)
Ahn, J., Lee, J. S. and Yang, K. M. 2014. Ultrafine particles of Ulmus davidiana var. japonica induce apoptosis of gastric cancer cells via activation of caspase and endoplasmic reticulum stress. Arch. Pharm. Res. 37, 783-792.
Chen, S. Y., Li, X. M. and Liu, S. X. 2000. A review of the research on malignant hemopathies treated with arsenium-containing Chinese drugs. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 25, 454-457.
Earnshaw, W. C., Martins, L. M. and Kaufmann, S. H. 1999. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis. Annu. Rev. Biochem. 68, 383-424.
Grzybowska-Izydorczyk, O. and Smolewski, P. 2008. The role of the inhibitor of apoptosis protein (IAP) family in hematological malignancies. Postepy Hig. Med. Dosw. 62, 55-63.
Guidry, J. J., Greisinger, A., Aday, L. A., Winn, R. J., Vernon, S. and Throckmorton, T. A. 1996. Barriers to cancer treatment: a review of published research. Oncol. Nurs. Forum. 23, 1393-1398.
Han, M. H., Lee, W. S., Lu, J. N., Yun, J. W., Kim, G., Jung, J. M., Kim, G. Y., Lee, S. J., Kim, W. J. and Choi, Y. H. 2012. Tetraarsenic hexoxide induces Beclin-1-induced autophagic cell death as well as caspase-dependent apoptosis in U937 human leukemic cells. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2012, 201414.
Hébert-Croteau, N., Freeman, C. R., Latreille, J. and Brisson, J. 2002. Delay in adjuvant radiation treatment and outcomes of breast cancer-a review. Breast Cancer Res. Treat. 74, 77-94.
Jin, U. H., Lee, D. Y., Kim, D. S., Lee, I. S. and Kim, C. H. 2006. Induction of mitochondria-mediated apoptosis by methanol fraction of Ulmus davidiana Planch (Ulmaceae) in U87 glioblastoma cells. Environ. Toxicol. Pharmacol. 22, 136-141.
Jin, Z. and El-Deiry, W. S. 2005. Overview of cell death signaling pathways. Cancer Biol. Ther. 4, 139-163.
Jung, H. J., Jeon, H. J., Lim, E. J., Ahn, E. K., Song, Y. S., Lee, S., Shin, K. H., Lim, C. J. and Park, E. H. 2007. Anti-angiogenic activity of the methanol extract and its fractions of Ulmus davidiana var. japonica. J. Ethnopharmacol. 112, 406-409.
Jung, C. H., Jun, C. Y., Lee, S., Park, C. H., Cho, K. and Ko, S. G. 2006. Rhus verniciflua stokes extract: radical scavenging activities and protective effects on H 2 O 2 -induced cytotoxicity in macrophage RAW 264.7 cell lines. Biol. Pharm. Bull. 29, 1603-1607.
Kim, J. P., Kim, W. G., Koshino, H., Jung, J. and Yoo, I. D. 1996. Sesquiterpene O-naphthoquinones from the root bark of Ulmus davidiana. Phytochemistry 43, 425-430.
Kitt, D. D. and Lim, K. T. 2001. Antitumorigenic and cytotoxic properties of an ethanol extract derived from Rhus verniciflua Stokes (RVS). J. Toxicol. Environ. Health A 64, 357-371.
Ko, J. H., Lee, S. J. and Lim, K. T. 2005. 116 kDa glycoprotein isolated from Ulmus davidiana Nakai (UDN) inhibits glucose/glucose oxidase (G/GO)-induced apoptosis in BNL CL.2 cells. J. Ethnopharmacol. 100, 339-346.
Lee, J. C., Lee, K. Y., Son, Y. O., Choi, K. C., Kim, J., Truong, T. T. and Jang, Y. S. 2005. Plant-originated glycoprotein, G-120, inhibits the growth of MCF-7 cells and induces their apoptosis. Food Chem. Toxicol. 43, 961-968.
Lee, J. H., Kim, M., Chang, K. H., Hong, C. Y., Na, C. S., Dong, M. S., Lee, D. and Lee, M. Y. 2015. Antiplatelet effects of Rhus verniciflua stokes heartwood and its active constituents-fisetin, butein, and sulfuretin-in rats. J. Med. Food 18, 21-30.
Lee, U. D., Suh, S. J., Kim, K. S., Kim, D. S., Jin, U. H., Lee, I. S., Yoon, U. H. and Kim, C. H. 2007. Immunomodulatory activity of Ulmus davidiana Planch (Ulmaceae) water and ethanolic extracts on bone cells: Stimulation of proliferation, alkaline phosphatase activity and type I collagen synthesis. Environ. Toxicol. Pharmacol. 23, 154-161.
Lee, J. C., Kim, J., Lim, K. T., Yang, M. S. and Jang, Y. S. 2001. Ethanol-eluted extract of Rhus verniciflua Stokes showed both antioxidant and cytotoxic effects on mouse thymocytes depending on the dose and time of the treatment. J. Biochem. Mol. Biol. 34, 250-258.
Mita, A. C., Mita, M. M., Nawrocki, S. T. and Giles, F, J. 2008. Survivin: key regulator of mitosis and apoptosis and novel target for cancer therapeutics. Clin. Cancer Res. 14, 5000-5005.
Niu, C., Yan, H., Yu, T., Sun, H. P., Liu, J. X., Li, X. S., Wu, W., Zhang, F. Q., Chen, Y., Zhou, L., Li, J. M., Zeng, X. Y., Yang, R. R., Yuan, M. M., Ren, M. Y., Gu, F. Y., Cao, Q., Gu, B. W., Su, X. Y., Chen, G. Q., Xiong, S. M., Zhang, T. D., Waxman, S., Wang, Z. Y., Chen, Z., Hu, J., Shen, Z. X. and Chen, S. J. 1999. Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood 94, 3315-3324.
Okada, H. and Mak, T. W. 2004. Pathways of apoptotic and non-apoptotic death in tumour cells. Nat. Rev. Cancer 4, 592-603.
Roy, M. J., Vom, A., Czabotar, P. E. and Lessene, G. 2014. Cell death and the mitochondria: therapeutic targeting of the BCL-2 family-driven pathway. Br. J. Pharmacol. 171, 1973-1987.
Roy, N., Deveraux, Q. L., Takahashi, R., Salvesen, G. S. and Reed, J. C. 1997. The c-IAP-1 and c-IAP-2 proteins are direct inhibitors of specific caspases. EMBO J. 16, 6914-6925.
Shen, Z. X., Chen, G. Q., Ni, J. H., Li, X. S., Xiong, S. M., Qiu, Q. Y., Zhu, J., Tang, W., Sun, G. L., Yang, K. Q., Chen, Y., Zhou, L., Fang, Z. W., Wang, Y. T., Ma, J., Zhang, P., Zhang, T. D., Chen, S. J., Chen, Z. and Wang, Z. Y. 1997. Use of arsenic trioxide (As 2 O 3 ) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokineticsin relapsed patients. Blood 89, 3354-3360.
Song, I. K., Kim, K. S., Suh, S. J., Kim, M. S., Kwon, D. Y., Kim, S. L. and Kim, C. H. 2007. Anti-inflammatory effect of Ulmus davidiana Planch (Ulmaceae) on collagen-induced inflammation in rats. Environ. Toxicol. Pharmacol. 23, 102-110.
Soriano, M. E. and Scorrano, L. 2010. The interplay between BCL-2 family proteins and mitochondrial morphology in the regulation of apoptosis. Adv. Exp. Med. Biol. 687, 97-114.
van Delft, M. F. and Huang, D. C. 2006. How the Bcl-2 family of proteins interact to regulate apoptosis. Cell Res. 16, 203-213.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.