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문제 정의
- 현재 뇌전증에 대한 연구의 필요성이 증가하고 있지만 인간을 대상으로 한 침습적인 자극 및 측정은 제한되어 있어, 동물모델을 이용한 연구가 우선 요구되고 있다. 그러므로 본 논문에서는 동물모델을 대상으로 하는 시스템을 구현하였다.
- 본 논문에서는 뇌전증 치료를 위한 실시간 폐루프 신경자극 시스템을 설계하였다. 실시간으로 뇌의 신경 신호를 받아들여 Generic Osorio-Frei algorithm(GOFA)[4,5]으로 경련을 감지하고, 경련이 감지되면 다시 뇌로 전기 자극을 내보내 경련을 억제하는 시스템을 구현하였다.
- 따라서 반복적인 in-vivo 실험을 통하여 개체마다 경련 감지 정확도를 높일 뿐 아니라 개체마다 경련을 멈추게 하는 최적화 된 전기 자극 신호를 찾아내는 과정이 필요하다. 본 연구는 국내에서 최초로 뇌전증을 목표로 한 실시간 폐회로 신경자극 시스템을 구현했다는 점에서 의미가 있다. 또한 개체마다 경련의 특성이 다르므로, 개체에 최적화 된 시스템 제공을 위하여 신경 신호의 증폭률, 경련 감지 결정 알고리즘의 파라미터 및 자극 신호의 특성 설정 기능을 제공한다는 데 특징이 있다.
- 본 연구에서는 뇌전증 치료를 위한 실시간 폐루프 신경자극 시스템을 설계하였다. 현재 뇌전증에 대한 연구의 필요성이 증가하고 있지만 인간을 대상으로 한 침습적인 자극 및 측정은 제한되어 있어, 동물모델을 이용한 연구가 우선 요구되고 있다.
가설 설정
- (a)EEG 경련 데이터. (b) 경련 사이 방출 구간에서는 감지 안 함. (c) 경련 구간에서는 감지함.
제안 방법
- 1 Hz에서 10 KHz의 대역폭을 갖도록 설계하였다. DC 성분을 제거하기 위해 증폭기 다음 단에 각각 고역 필터(HPF1, HPF2)를 위치시켰다. 마지막 단에 저역 필터(LPF)를 배치하여 원하는 대역의 주파수 신호만 얻어낼 수 있도록 설계하였다.
- PC에서는 LabVIEW로 구현된 경련 감지 알고리즘인 GOFA가 실행된다. GOFA의 경련 감지 결정 파라미터인 크기 비율 임계값과 기간 임계값은 동물모델에 따라 적절한 값을 설정할 수 있도록 구현하였다. 경련이 탐지되면 Zigbee 모듈을 통해 자극기로 자극 시작 신호를 전달하고, 자극기는 즉시 전기 자극을 전극을 통해 내보낸다.
- 그림 1에서 보는 바와 같이 제안하는 시스템은 신경 신호를 받아들이고 자극을 내보내는 전극(electrode), 전치 증폭회로 보드(analog front-end), 아날로그-디지탈 변환 역할을 하는 데이터 수집 보드(Data Acquisition, DAQ), 경련 감지 알고리즘을 수행하는 PC와 전기 자극을 전달하는 자극기(stimulator)로 구성된다. 경련이 감지되면 신경 신호를 받아들인 동일한 전극 채널을 통하여 같은 위치에 전기자극이 가해질 수 있도록 설계하였다.
- 그림 1에서 보는 바와 같이 제안하는 시스템은 신경 신호를 받아들이고 자극을 내보내는 전극(electrode), 전치 증폭회로 보드(analog front-end), 아날로그-디지탈 변환 역할을 하는 데이터 수집 보드(Data Acquisition, DAQ), 경련 감지 알고리즘을 수행하는 PC와 전기 자극을 전달하는 자극기(stimulator)로 구성된다. 경련이 감지되면 신경 신호를 받아들인 동일한 전극 채널을 통하여 같은 위치에 전기자극이 가해질 수 있도록 설계하였다.
- DC 성분을 제거하기 위해 증폭기 다음 단에 각각 고역 필터(HPF1, HPF2)를 위치시켰다. 마지막 단에 저역 필터(LPF)를 배치하여 원하는 대역의 주파수 신호만 얻어낼 수 있도록 설계하였다. 두 번째 증폭기와 저역 필터는 Texas Instruments사의 TLC277을 사용하여 구현하였다.
- 시스템 전체의 실시간 동작을 검증하기 위하여 함수 발생기(function generator)를 이용하여 가상의 경련 신호를 만들어 주었다. 실험에 사용된 함수 발생기(Agilent 33220A)의 최저 출력이 10 mV이므로, 신경 신호처럼 신호 크기를 낮추기 위하여 1/100배 감쇄기를 이용하였다.
- 전극은 뇌전증 동물모델 연구를 위해 만들어진 6채널 전극을 사용하였다. 신경 신호 기록 조건을 충족시키기 위해 74-84 dB의 가변 증폭률을 갖고, 약 10 KHz의 대역폭을 갖는 증폭회로를 설계하였다. 증폭된 신호는 National Instruments사의 USB-6009 데이터 수집 보드를 통해 디지털화 되어 PC로 입력된다.
- 신경 신호가 약 200 μV이고, 데이터 수집 보드의 입력 전압 범위가 −5 - +5 V인 것을 감안하여, 두 번째 증폭기(Amp2)는 증폭률이 약 5,000(74 dB)에서 16,250(84 dB)로 조절 가능하도록 설계하였다.
- 신호의 대부분이 100 Hz-10 KHz 대역에 포함되어 있는 활동 전위(action potential)와 10 Hz - 1 KHz 대역에 포함되어 있는 지역장 전위(local field potential)를 모두 관찰하기 위해, DC 주파수를 제외한 약 0.1 Hz에서 10 KHz의 대역폭을 갖도록 설계하였다. DC 성분을 제거하기 위해 증폭기 다음 단에 각각 고역 필터(HPF1, HPF2)를 위치시켰다.
- 본 논문에서는 뇌전증 치료를 위한 실시간 폐루프 신경자극 시스템을 설계하였다. 실시간으로 뇌의 신경 신호를 받아들여 Generic Osorio-Frei algorithm(GOFA)[4,5]으로 경련을 감지하고, 경련이 감지되면 다시 뇌로 전기 자극을 내보내 경련을 억제하는 시스템을 구현하였다.
- 시스템 전체의 실시간 동작을 검증하기 위하여 함수 발생기(function generator)를 이용하여 가상의 경련 신호를 만들어 주었다. 실험에 사용된 함수 발생기(Agilent 33220A)의 최저 출력이 10 mV이므로, 신경 신호처럼 신호 크기를 낮추기 위하여 1/100배 감쇄기를 이용하였다. 그림 7에서 보는 바와 같이 크기 비율 임계값 “threshold”를 10, 기간 임계값 “Duration”을 3초로 수동 설정한 뒤, 후면값이 안정화될 수 있도록 약 10분간 80 Hz, 100 uV의 정현파를 시스템에 입력하였다.
- 본 자극기는 자극 신호로 펄스 열(pulse train)을 생성하여 100μA에서 1,600 μA까지의 전류를 제공한다. 자극 신호도 경련에 따라 특성을 다르게 해야 하므로 펄스 열을 사용자가설정할 수 있도록 설계하였다. 이때 설정 가능한 펄스열 파라미터는 자극 신호의 크기, 주파수, 사용율, 극성, 및 펄스열 간의 간격이다.
- 자유롭게 움직이는 동물에게 전기 자극을 인가하기 위하여 무선 제어 가능한 전기 자극기를 사용하였다[9]. 본 자극기는 자극 신호로 펄스 열(pulse train)을 생성하여 100μA에서 1,600 μA까지의 전류를 제공한다.
- 전치 증폭회로는 전극과 동일하게 총 6개의 채널로 구성되며, 각 채널은 그림 3(a)와 같이 2개의 증폭기(Amp1 & 2)와 2개의 고역 필터(high pass filter, HPF1 & 2), 1개의 저역 필터(low-pass filter, LPF)로 구성되어, 총 5개 단으로 설계되었다.
- 31)의 일환으로 실시되었다. 쥐는 전극과 약물 주입을 위한 관 삽입 수술을 하고 열흘의 회복기를 거쳤다. 경련을 일으키기 위하여 약물 필로카르핀(Pilocarpine)을 이용하였다.
- 평소에는 신경 신호를 기록하다가 경련 감지 알고리즘을 통해 경련의 전조 증상이 검출되면 스위치를 열어 자극 신호를 전달할 수 있도록 전극과 증폭회로 사이에 DIP 스위치를 위치시켰다.
대상 데이터
- 50 um 두께의 LCP 시트와 금을 이용하였으며, 전극의 각 사이트(site)는 400 um × 400 um으로 제작하였다.
- 쥐는 전극과 약물 주입을 위한 관 삽입 수술을 하고 열흘의 회복기를 거쳤다. 경련을 일으키기 위하여 약물 필로카르핀(Pilocarpine)을 이용하였다.
- 뇌전증 실험용 쥐(rat)에 적용하기 위하여 제작한 액정 고분자(liquid crystal polymer, LCP) 전극을 사용하였다[6]. 50 um 두께의 LCP 시트와 금을 이용하였으며, 전극의 각 사이트(site)는 400 um × 400 um으로 제작하였다.
- 데이터 수집 보드는 National Instruments사의 NIUSB-6009 DAQ을 사용하였다. NI USB-6009는 8개의 아날로그 입력 채널을 갖는다.
- 전극을 통하여 입력되는 신경신호는 약 200 μV로 매우 작기 때문에 노이즈에 매우 민감하다. 따라서 첫 번째 증폭기(Amp1)는 저잡음(low noise) 특성을 갖는 Texas Instruments 사의 instrumentation amplifier INA114를 사용하였다.
- 본 자극기는 자극 신호로 펄스 열(pulse train)을 생성하여 100μA에서 1,600 μA까지의 전류를 제공한다.
- 알고리즘의 동작을 검증하기 위해 경련을 일으키는 실험용 약물모델 쥐의 electroencephalogram(EEG) 데이터로 테스트하였다. 이때 데이터는 200 Hz로 샘플링 되었다.
- 전극은 뇌전증 동물모델 연구를 위해 만들어진 6채널 전극을 사용하였다. 신경 신호 기록 조건을 충족시키기 위해 74-84 dB의 가변 증폭률을 갖고, 약 10 KHz의 대역폭을 갖는 증폭회로를 설계하였다.
이론/모형
- 증폭된 신호는 National Instruments사의 USB-6009 데이터 수집 보드를 통해 디지털화 되어 PC로 입력된다. PC에서는 LabVIEW로 구현된 경련 감지 알고리즘인 GOFA가 실행된다. GOFA의 경련 감지 결정 파라미터인 크기 비율 임계값과 기간 임계값은 동물모델에 따라 적절한 값을 설정할 수 있도록 구현하였다.
- 경련감지 알고리즘은 National Instruments사가 개발한 그래픽컬 프로그래밍 언어인 LabVIEW로 구현되었다. 데이터 수집 보드를 통해 PC로 입력된 신호는 LabVIEW에서 처리된다.
- 마지막 단에 저역 필터(LPF)를 배치하여 원하는 대역의 주파수 신호만 얻어낼 수 있도록 설계하였다. 두 번째 증폭기와 저역 필터는 Texas Instruments사의 TLC277을 사용하여 구현하였다.
- 본 실험은 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)의 윤리 규정에 따른 이화여자대학교 의과대학 윤리 규정에 따라 실시되었으며, “통합적 뇌전증 모델에서 최적화 신경조절치료법 연구”(동물실험 처리번호 13-0243, 기간 2013.08.20-2015.12.31)의 일환으로 실시되었다.
성능/효과
- (b) 경련 사이 방출 구간에서는 감지 안 함. (c) 경련 구간에서는 감지함.
- 그림 3(c)는 전치 증폭회로의 주파수별 증폭률에 대하여 Pspice로 시뮬레이션한 결과와 보드 측정값을 비교한 결과이다. 1 Hz 미만의 주파수를 제외한 모든 주파수 대역에서 시뮬레이션 결과와 보드 측정값이 대체로 일치하는 것을 확인할 수 있었다. 기록하고자 하는 지역장 전위는 10 Hz - 1 KHz의 주파수 범위를 가지기 때문에 목표하는 동작에는 큰 무리가 없다.
- 설계한 증폭회로를 측정해본 결과, 대부분 설계 시 시뮬레이션 값과 동일하게 동작함을 확인할 수 있었다. 또한 EEG 경련 데이터를 적용하여 시뮬레이션한 결과, 적용한GOFA이 제대로 동작하는 것을 확인하였다. 시뮬레이션을 통해 전체 시스템의 동작을 확인하였고, In vivo 실험을 통해 쥐의 뇌 신호가 제대로 측정되고 있음을 확인하였다.
- 설계한 증폭회로를 측정해본 결과, 대부분 설계 시 시뮬레이션 값과 동일하게 동작함을 확인할 수 있었다. 또한 EEG 경련 데이터를 적용하여 시뮬레이션한 결과, 적용한GOFA이 제대로 동작하는 것을 확인하였다.
- 또한 EEG 경련 데이터를 적용하여 시뮬레이션한 결과, 적용한GOFA이 제대로 동작하는 것을 확인하였다. 시뮬레이션을 통해 전체 시스템의 동작을 확인하였고, In vivo 실험을 통해 쥐의 뇌 신호가 제대로 측정되고 있음을 확인하였다.
- 또한, 그 중 맨 앞 10,000개(50초)의 데이터만 보면 그림 8(c)와 같다. 이를 통해 본 시스템의 신경 신호 기록이 정상적으로 동작하고 있음을 확인하였다.
- 그림 7에서 보는 바와 같이 크기 비율 임계값 “threshold”를 10, 기간 임계값 “Duration”을 3초로 수동 설정한 뒤, 후면값이 안정화될 수 있도록 약 10분간 80 Hz, 100 uV의 정현파를 시스템에 입력하였다. 이후 1,000 uV로 입력 신호 크기를 키우면 약 4초 후에 경련 탐지 되어 자극기에서 전기 자극 신호가 생성되는 것을 확인하였다. 이때 3초보다 늦어지는 것은 전치 증폭회로 및 데이터 수집 회로, 그리고 알고리즘 계산 등에 의하여 지연이 생기기 때문이다.
- 제작한 보드를 측정한 결과, 전체 증폭률은 약 12,000에서 20,000으로 가변 되는 것을 확인할 수 있었다. 그림 3(c)는 전치 증폭회로의 주파수별 증폭률에 대하여 Pspice로 시뮬레이션한 결과와 보드 측정값을 비교한 결과이다.
- 표 1에 정리되어 있는 바와 같이, 본 시스템은 다른 시스템들에 비해 넓은 대역폭을 가져 더 넓은 범위의 신경신호 관찰이 가능하다.
후속연구
- GOFA에서는 적절한 크기 비율 임계값과 기간 임계값을 찾는 것이 관건인데, 개체마다 경련마다 그 특성이 다르기 때문에 경련의 특성을 분류하고 최적의 값을 찾아주는 알고리즘을 적용한다면 더욱 효율적인 시스템이 될 것이다. 또한 경련을 멈추게 하는 자극 신호도 개체마다 크기 및 주파수 등 특성이 다르다.
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