Park, Hyun Sik
(Department of Nuclear Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine)
,
Lee, Hong Jin
(Department of Nuclear Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine)
,
An, Hyun Ho
(Department of Nuclear Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine)
,
Moon, Byung Seok
(Department of Nuclear Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine)
,
Lee, Byung Chul
(Department of Nuclear Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine)
,
Kim, Sang Eun
(Department of Nuclear Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine)
Increasing clinical demand for carbon-11 labeled radiopharmaceuticals has triggered technological advances in fields of radiochemistry and automated modules. Even though carbon-11 has a short half-life ($t_{1/2}=20.4min$), the consecutive second production of carbon-11 labeled radiopharma...
Increasing clinical demand for carbon-11 labeled radiopharmaceuticals has triggered technological advances in fields of radiochemistry and automated modules. Even though carbon-11 has a short half-life ($t_{1/2}=20.4min$), the consecutive second production of carbon-11 labeled radiopharmaceutical in one $^{11}C$-synthetic module should be delayed at least over 4 h to avoid the high radiation exposure. We herein aimed to produce two different carbon-11 labeled radiopharmaceuticals ([$^{11}C$]PIB and [$^{11}C$]methionine) by sharing of [$^{11}C$]methylation source in one $^{11}C$-synthetic module. The synthesis of $^{11}C$-labeling reagents ($[^{11}C]CH_3I$ or $[^{11}C]CH_3OTf$) is fully automated using the commercial TRACERlab $FX_{C-pro}$ module and is readily adaptable to $^{11}C$-labeling reactor for [$^{11}C$]PIB as well as another $^{11}C$-labeling apparatus for [$^{11}C$]methionine via the three-way valve. After completing the [$^{11}C$]PIB production, the re-synthesized $[^{11}C]CH_3I$ was passed through the three-way valve connected the polyetheretherketone (PEEK) line and loaded into the C18 Sep-Pak cartridge including the methionine precursor. The labeled product [^${11}C$]methionine was purified by a simple cartridge separation and reformulated into saline. The radiochemical yield of [$^{11}C$]PIB and [$^{11}C$]methionine were $5.3{\pm}0.6%$ and $18.7{\pm}0.8%$ (n.d.c.), respectively, with over 97% of radiochemical purity. The specific activity of [$^{11}C$]PIB was over $110GBq/{\mu}mol$. Total production time of two radiopharmaceuticals needs about 2 h from $1^{st}$ beam irradiation including quality control tests. Final [$^{11}C$]PIB and [$^{11}C$]methionine were satisfied all quality control test standards.
Increasing clinical demand for carbon-11 labeled radiopharmaceuticals has triggered technological advances in fields of radiochemistry and automated modules. Even though carbon-11 has a short half-life ($t_{1/2}=20.4min$), the consecutive second production of carbon-11 labeled radiopharmaceutical in one $^{11}C$-synthetic module should be delayed at least over 4 h to avoid the high radiation exposure. We herein aimed to produce two different carbon-11 labeled radiopharmaceuticals ([$^{11}C$]PIB and [$^{11}C$]methionine) by sharing of [$^{11}C$]methylation source in one $^{11}C$-synthetic module. The synthesis of $^{11}C$-labeling reagents ($[^{11}C]CH_3I$ or $[^{11}C]CH_3OTf$) is fully automated using the commercial TRACERlab $FX_{C-pro}$ module and is readily adaptable to $^{11}C$-labeling reactor for [$^{11}C$]PIB as well as another $^{11}C$-labeling apparatus for [$^{11}C$]methionine via the three-way valve. After completing the [$^{11}C$]PIB production, the re-synthesized $[^{11}C]CH_3I$ was passed through the three-way valve connected the polyetheretherketone (PEEK) line and loaded into the C18 Sep-Pak cartridge including the methionine precursor. The labeled product [^${11}C$]methionine was purified by a simple cartridge separation and reformulated into saline. The radiochemical yield of [$^{11}C$]PIB and [$^{11}C$]methionine were $5.3{\pm}0.6%$ and $18.7{\pm}0.8%$ (n.d.c.), respectively, with over 97% of radiochemical purity. The specific activity of [$^{11}C$]PIB was over $110GBq/{\mu}mol$. Total production time of two radiopharmaceuticals needs about 2 h from $1^{st}$ beam irradiation including quality control tests. Final [$^{11}C$]PIB and [$^{11}C$]methionine were satisfied all quality control test standards.
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문제 정의
최근 탄소-11 표지 방사성의약품의 다양성 및 임상적 유용성 증가로 인해 생산 빈도가 증가하였으며 이와 더불어 다양한 종류의 탄소-11 표지 방사성의약품을 매일 임상 혹은 전임상 연구 목적으로 생산하고 있다.
이에 따라 한번 사용한 탄소-11 표지 전용 자동합성장치는 다시 사용하기까지 약 10 반감기 이상의 시간과 사용한 자동합성장치의 세척시간을 포함하여 최소 6시간을 필요로 한다. 본 연구에서는 이러한 탄소-11표지 방사성의약품 제조과정에 있는 단점을 보완하고자 한 대의 탄소-11 표지 전용 자동합성장치와 세 방향 밸브로 연결시킨 카트리지 분리공정이 가능한 장비를 이용하여 두가지의 탄소-11 방사성의약품을 짧은 시간 내에 생산할 수 있는 방법을 고안하였다. 이를 통해 고가의 추가적인 자동합성장치 구매 없이도 연속적으로 두가지의 탄소-11 표지 방사성의약품을 단시간 내에 안정하게 합성 할 수 있는 제조공정을 완성하였다.
이러한 두 개의 장비에서 연속적인 탄소-11 표지 방사성의약품 제조공정은 낙후된 자동합성장치의 카트리지 분리공정만을 재사용하여 가능하였으며, 기본적인 컨트롤만 가능한 hand-made type 반자동 장비 역시 유사한 결과를 도출할 수 있을 것으로 사료된다. 이는 기존의 장비 의존적이고 공간의 한계성을 갖는 탄소-11 표지 자동합성과정을, 간편하게 추가적인 밸브 첨가와 노후 장비를 활용하여 연속적인 탄소-11 표지 방사성의약품 제조 시스템을 가능케 하였다. 향후 이를 이용한 다양한 탄소-11 표지 방사성추적자 및 다 단계 합성공정에 활용될 수 있을 것이라 기대된다.
제안 방법
C]PIB의 비방사능 측정을 위해 먼저 검량회귀직선 (calibration curve)를 구하였다. 5가지 농도(6.86, 1.37, 0.27, 0.055 및 0.011 nmol)의 기준물질을 역상 액체 크로마토그래피에 주입하여 획득된 면적을 측정하였다. 액체 크로마토그래피 분석 조건은 방사화학적 순도 측정 조건과 동일하게 사용하였다.
[11C]CO2의 생산은 사이클로트론(KOTRON-13, Samyoung Unitech)을 통해 14N(p,α)11C 핵반응으로 생산하였으며(6,7), 탄소-11 메틸화 반응 시약, [11C]MeI 또는 [11C]MeOTf, 생산을 위한 탄소-11 표지 전용 자동합성장치는 TRACERlab FXCpro (GE Healthcare)를 이용하였다.
11C]PIB 합성 과정 중, [11C]Methionine 제조를 위한 두번째 사이클로트론 빔조사를 시작하였다. [11C]CO2가스를 다시 탄소-11 표지 전용 자동합성장치로 이송하여, Porapak Q 에 [11C]CH3I를 포집한 후 추가 설치되어 있는 세 방향 밸브를 통해 연결되어 있는 자동합성장치로 15 mL/min의 속도로 이동시켰다.
11C]PIB의 비방사능 측정을 위해 먼저 검량회귀직선 (calibration curve)를 구하였다. 5가지 농도(6.
C]Methionine 합성시간 20분 및 품질관리 20분을 포함하여 총 120분 소요되었다(Figure 3). 또한 제조 순서를 [11C] Methionine-[11C]PIB 순으로 연속 3회 생산을 진행하여 유용성을 확인하였다. 방사화학적 수율, 순도 및 품질관리 측면에서 제조 순서에 따른 차이는 보이지 않았으며, 평균적으로 [11C]PIB의 방사화학적 수율은 5.
먼저 정제된 [11C]PIB(20 μL)를 분석용 역상 액체크로마토그래피 시스템에서 분석하였으며, 머무름 시간 9.7분에서 생산된 [11C]PIB의 방사능 피크를 확인할 수 있었다(Figure 6).
사이클로트론탄소-11 타겟에서부터 이송된 [11C]CO2 가스는 알려진 방법으로 탄소-11 전용 자동합성장치에서 [11C]MeOTf를 합성한 후 6-OH-BTA-0와 반응온도 50도에서 2분 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 역상 액체 크로마토그래피를 이용한 분리(Waters, Xterra RP-18, 10 x 250 mm, 60% CH3CN/H2O, flow rate: 3 mL/min, UV-254 nm, gamma-ray 검출기 사용), 정제, 포뮬레이션 과정을 거쳐 [11C]PIB를 생산 하였다. [11C]PIB 합성 과정 중에 재 가동된 사이클로트론에서 생산된 [11C]CO2 가스는 다시 탄소-11 자동합성장치로 이송하여 [11C]MeI를 합성하였다.
2 m) 이동로를 통해 카트리지 분리공정이 가능한 자동합성장치로 이송한 후 [11C]Methionine 전구체(L-Homocysteine thiolactone)를 포함한 C18 Sep-Pak 카트리지(without activation)에서 반응하여 [11C]Methionine을 생산하였다. 본 연구에서는 상기 과정을 [11C]PIB-[11C]Methionine의 순으로 연속 3회 생산한 결과와[11C]Methionine-[11C]PIB 순으로 연속 3회 생산을 진행하여 유용성을 확인하였다(Figure 3).
C]Methionine 주사액의 방사화학적 수율, pH 확인 및 육안 검사를 통하여 이물질 유무를 확인하였다. 분석용 역상 액체 크로마토그래피(Agilent, 1260 system equipped with UV 및 gamma-ray 검출기)를 이용하여 방사화학적 순도([11C]PIB: YMC-pro Triart, 4.6 x 250 mm, 50% CH3CN/H2O, flow rate: 1.0 mL/min, UV-254 nm; [11C]Methionine: YMC-pro Triart, 4.6 x 250 mm, 0.01 M NaH2PO4, flow rate: 0.9 mL/min, UV-225 nm) 및 비방사능을 확인하였으며, 가스 크로마토그래피(YL6100GC, 영린기기)를 이용하여 각 주사액의 잔류용매(acetone, acetonitrile, ethanol)을 측정하였다. 필터 완전성 시험(Terminal filter integrity)과 PTSTM (Potable Test System) Endotoxin Test kit을 이용한 내독소(endotoxin)를 검사하였으며, 제조 후 약 2주 후에 무균성을 확인하였다.
비방사능은 기준물질(Standard PIB compound)을 계대 희석하여 획득된 검량회귀직선(calibration curve, Figure 5)을 바탕으로 계산하였다. 먼저 정제된 [11C]PIB(20 μL)를 분석용 역상 액체크로마토그래피 시스템에서 분석하였으며, 머무름 시간 9.
사이클로트론에서 생산된 [11C]CO2가스를 TRACERlab FXC-pro 합성장치를 사용하여 [11C]MeI을 거쳐 [11C]MeOTf를 합성하였다. 이를 [11C]PIB 전구체(2-(4′-aminophenyl)-6-hydroxybenzothiazole, 6-OH-BTA-0)와 반응 후 [11C] PIB을 제조하였다.
4 mL)에 녹여있는 Reactor 1에 약 2분 동안 버블링 한 후, 반응용기의 온도를 50도까지 상승시켜 2분 동안 반응하였다. 역상 액체 크로마토그래피를 이용하여 분리/정제하고, 포뮬레이션 과정을 거쳐 [11C]PIB를 제조하였다. 액체 크로마토그래피는 역상 semi-prep 컬럼(10 x 250 mm)을 사용하였으며, 머무름 시간 약 8.
7분에서 생산된 [11C]PIB의 방사능 피크를 확인할 수 있었다(Figure 6). 이때 UV 스펙트럼에서 확인되는 면적을 계산하여 검량회귀직선에 대입하고 비방사능을 계산하였다. 5가지 농도를 이용하여 y축의 표본평균(HPLC peak area)을 산출하고 y 변수의 특정상수를 기반으로 획득한 검량회귀직선은 y=290,391x – 12를 보였으며, 결정계수(R2)는 0.
하지만 대부분의 방사성의약품 제조소에는 탄소-11 방사성의약품 제조에 사용되는 고가의 자동합성장치 한 대를 보유하고 있어, 이를 통해 많은 종류의 탄소-11 표지 방사성의약품을 한정된 시간 내에 생산하기에는 한계점을 갖고 있다. 이러한 한계점을 보완하고자 한 대의 탄소-11 표지 전용 자동합성장치와 세 방향 밸브로 연결시킴으로써 카트리지 분리공정이 가능한 장비를 이용하여 두 종류의 탄소-11 표지 방사성의약품을 짧은시간 내에 생산할 수 있는 방법을 고안하였다.
이를 [11C]PIB 전구체(2-(4′-aminophenyl)-6-hydroxybenzothiazole, 6-OH-BTA-0)와 반응 후 [11C] PIB을 제조하였다.
이를 사전에 설치한 세 방향 밸브(Burkert Type 0127, 3-way valve)와 추가 설치된 튜빙(PEEK 1/16" x 0.02" x 1.2 m) 이동로를 통해 카트리지 분리공정이 가능한 자동합성장치로 이송한 후 [11C]Methionine 전구체(L-Homocysteine thiolactone)를 포함한 C18 Sep-Pak 카트리지(without activation)에서 반응하여 [11C]Methionine을 생산하였다.
제조된 [11C]PIB 및 [11C]Methionine 주사액의 방사화학적 수율, pH 확인 및 육안 검사를 통하여 이물질 유무를 확인하였다. 분석용 역상 액체 크로마토그래피(Agilent, 1260 system equipped with UV 및 gamma-ray 검출기)를 이용하여 방사화학적 순도([11C]PIB: YMC-pro Triart, 4.
9 mL/min, UV-225 nm) 및 비방사능을 확인하였으며, 가스 크로마토그래피(YL6100GC, 영린기기)를 이용하여 각 주사액의 잔류용매(acetone, acetonitrile, ethanol)을 측정하였다. 필터 완전성 시험(Terminal filter integrity)과 PTSTM (Potable Test System) Endotoxin Test kit을 이용한 내독소(endotoxin)를 검사하였으며, 제조 후 약 2주 후에 무균성을 확인하였다.
대상 데이터
본 연구에서 고안한 방법은 현재 분당서울대학교병원(Seoul National Univerity Bundang Hospital, SNUBH)에서 임상 또는 비임상 연구 목적으로 가장 많이 이용되고 있는 탄소-11 표지 방사성의약품 중에서 자동합성장치에 내재되어 있는 액체 크로마토그래피 분리공정이 필요한 [11C]PIB(뇌의 아밀로이드 플라크 영상 제공)(4)와 간단한 카트리지 표지 방법과 분리공정만이 필요한 [11C]Methionine(종양의 아미노산 대사 영상을 제공)(5)을 선택하여 테스트 하였다.
이는, 사이즈가 작고 one button 기반 start-stop으로 방식으로 가동되며, 약간의 프로그램 변경을 통해 본 연구에 사용될 수 있다. 본 연구에서는 우선적으로 노후화된 FDG auto-synthesizer를 이용하여 실험하였다.
역상 액체 크로마토그래피를 이용하여 분리/정제하고, 포뮬레이션 과정을 거쳐 [11C]PIB를 제조하였다. 액체 크로마토그래피는 역상 semi-prep 컬럼(10 x 250 mm)을 사용하였으며, 머무름 시간 약 8.7분에서 분리하였다(Figure 4). 분리된 [11C]PIB 용액은 solid-phase extraction (SPE) 정제를 위해 40 mL의 증류수(reservoir)에 희석하였다.
를 생산하였다. 합성된 [11C]CH4을 순환하는 기체상에서 요오드와 라디칼 반응을 통해 [11C]CH3I을 생산하였으며, 생산된 [11C]CH3I는 더 이상 요오드화가 진행되지 않도록 고체상(Porapak Q)에 포집하여 사용하였다. [11C]CH3I보다 온화한 조건에서 반응성이 높아 [11C]메틸화 반응 수행 시 방사화학적 수율이 높은 이점이 있는[11C]CH3OTf는 [11C]CH3I로부터 Silver triflate 컬럼(60 mm x 12 mm, Silver triflate 3 g을 diethyl ether 40 mL에 섞은 후 Graphite 6 g을 가하고 용매 제거 후 약 0.
데이터처리
방사화학적 순도는 두 화합물 모두 >97%이었으며, [11C]PIB의 비방사능은 147 ± 40 GBq/μmol (n=6)으로 확인되었고(Table 3), 제조 순서에 따른 비방사능의 차이는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(p > 0.5 calculated by SigmaPlot, t-Test).
성능/효과
5가지 농도를 이용하여 y축의 표본평균(HPLC peak area)을 산출하고 y 변수의 특정상수를 기반으로 획득한 검량회귀직선은 y=290,391x – 12를 보였으며, 결정계수(R2)는 0.9997로 1에 가까운 직선상의 상관관계를 보여주므로 단순선형회귀모형과 일치하는 정확한 값의 산출이 가능함을 확인하였다.
더불어 두가지 화합물 모두 성상, 확인시험(511 KeV 확인, 반감기 및 Rf), pH 시험, 화학적/방사화학적 순도시험, 엔도톡신시험 및 무균시험 등의 품질관리 검사를 통하여 확인하였을 때 분당서울대학교병원 자가 기준([11C]PIB, Table3) 또는 유럽약전품질관리 기준([11C]Methionine)에 적합함을 확인하였다. 현재 개발된 생산 시스템의 장기적 안정성 연구와 예상치 못한 이유로 두번째 스캔이 지연될 경우 첫번째 탄소-11 방사성의약품 제조 후 어느 정도의 시간(간격)을 두고도 두번째 탄소-11 방사성의약품 제조에 안정성을 보이는 지에 대한 추가적인 연구가 진행 중이다.
두가지 탄소-11 표지 방사성의약품을 합성하는데 소요된 시간은 첫번째 빔 조사시간 30분, [11C]PIB 합성, 분리 및 정제시간 40분, 품질관리는 20분 소요되었으며, [11C]PIB 합성이 시작되는 시점에 두번째 빔 조사를 시작하여 30분 조사, [11C]Methionine 합성시간 20분 및 품질관리 20분을 포함하여 총 120분 소요되었다(Figure 3). 또한 제조 순서를 [11C] Methionine-[11C]PIB 순으로 연속 3회 생산을 진행하여 유용성을 확인하였다.
5 calculated by SigmaPlot, t-Test). 또한, 본 연구에서 획득한 연구결과와 하나의 탄소-11 표지 전용 자동합성장치(TRACERlab FXC-pro)만을 이용하여 다양한 방사성의약품([11C]Methionine, [11C]Acetate, [11C]PIB, [11C]Clozapine, [11C]DASB, [11C] PBR28)을 생산한 연구결과를 비교하였을 때 방사화학적 수율, 순도 및 비방사능, 품질관리 등 전체적으로 유의한 차이점을 확인할 수 없었다(7).
방사화학적 수율, 순도 및 품질관리 측면에서 제조 순서에 따른 차이는 보이지 않았으며, 평균적으로 [11C]PIB의 방사화학적 수율은 5.4 ± 0.6% (non-decay corrected, n.d.c.), [11C]Methionine은 18.7 ± 0.8% (n.d.c.)로 제조되었다.
본 연구를 통해 추가적인 탄소-11 표지 전용 자동합성장치의 구매 없이 간단한 카트리지 분리공정이 가능한 장비를 추가 적용함으로 순차적으로 두 종류의 탄소-11 표지 방사성의약품인 [11C]PIB와 [11C]Methionine를 2시간 이내에 생산할 수 있는 시스템을 완성하였다. 최종 생산된 [11C]PIB와 [11C]Methionine은 임상 적용에 적합한 정도 관리를 충족하였고 높은 비방사능을 나타내었다.
최종 생산된 [11C]PIB와 [11C]Methionine은 임상 적용에 적합한 정도 관리를 충족하였고 높은 비방사능을 나타내었다. 이러한 두 개의 장비에서 연속적인 탄소-11 표지 방사성의약품 제조공정은 낙후된 자동합성장치의 카트리지 분리공정만을 재사용하여 가능하였으며, 기본적인 컨트롤만 가능한 hand-made type 반자동 장비 역시 유사한 결과를 도출할 수 있을 것으로 사료된다. 이는 기존의 장비 의존적이고 공간의 한계성을 갖는 탄소-11 표지 자동합성과정을, 간편하게 추가적인 밸브 첨가와 노후 장비를 활용하여 연속적인 탄소-11 표지 방사성의약품 제조 시스템을 가능케 하였다.
본 연구에서는 이러한 탄소-11표지 방사성의약품 제조과정에 있는 단점을 보완하고자 한 대의 탄소-11 표지 전용 자동합성장치와 세 방향 밸브로 연결시킨 카트리지 분리공정이 가능한 장비를 이용하여 두가지의 탄소-11 방사성의약품을 짧은 시간 내에 생산할 수 있는 방법을 고안하였다. 이를 통해 고가의 추가적인 자동합성장치 구매 없이도 연속적으로 두가지의 탄소-11 표지 방사성의약품을 단시간 내에 안정하게 합성 할 수 있는 제조공정을 완성하였다.
정도관리 검체를 채취하여 품질관리를 시행하였으며, 분석용 역상 액체크로마토그래피 컬럼을 이용하여 방사화학적 순도를 확인하였을 때 약 >97%의 순도를 보였다(Figure 7).
C]Methionine를 2시간 이내에 생산할 수 있는 시스템을 완성하였다. 최종 생산된 [11C]PIB와 [11C]Methionine은 임상 적용에 적합한 정도 관리를 충족하였고 높은 비방사능을 나타내었다. 이러한 두 개의 장비에서 연속적인 탄소-11 표지 방사성의약품 제조공정은 낙후된 자동합성장치의 카트리지 분리공정만을 재사용하여 가능하였으며, 기본적인 컨트롤만 가능한 hand-made type 반자동 장비 역시 유사한 결과를 도출할 수 있을 것으로 사료된다.
후속연구
자체 제작한 자동합성장비는 초기 플루오르화 나트륨 (18F) 주사액의 제조를 위해 제작되었으며, 5개의 pneumatic solenoid 밸브 및 마이크로 컨트롤 유닛(Micro Control Unit) 제어 방식으로 작동된다(8). 이는, 사이즈가 작고 one button 기반 start-stop으로 방식으로 가동되며, 약간의 프로그램 변경을 통해 본 연구에 사용될 수 있다. 본 연구에서는 우선적으로 노후화된 FDG auto-synthesizer를 이용하여 실험하였다.
이는 기존의 장비 의존적이고 공간의 한계성을 갖는 탄소-11 표지 자동합성과정을, 간편하게 추가적인 밸브 첨가와 노후 장비를 활용하여 연속적인 탄소-11 표지 방사성의약품 제조 시스템을 가능케 하였다. 향후 이를 이용한 다양한 탄소-11 표지 방사성추적자 및 다 단계 합성공정에 활용될 수 있을 것이라 기대된다.
C]Methionine)에 적합함을 확인하였다. 현재 개발된 생산 시스템의 장기적 안정성 연구와 예상치 못한 이유로 두번째 스캔이 지연될 경우 첫번째 탄소-11 방사성의약품 제조 후 어느 정도의 시간(간격)을 두고도 두번째 탄소-11 방사성의약품 제조에 안정성을 보이는 지에 대한 추가적인 연구가 진행 중이다.
참고문헌 (8)
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