LC-MS/MS를 이용한 반하사심탕 물 추출물 중 13종 성분의 함량분석 Quantitative Determination of the Thirteen Marker Components in Banhasasim-Tang Decoction Using an Ultra-Performance Liquid Chromatography Coupled to Electrospray Ionization Tandem Mass Spectrometry원문보기
Banhasasim-tang is a well-known traditional Korean herbal formula and has been used clinically for the treatment of gastric disease, including acute and chronic gastritis, diarrhea and gastric ulcers in Korea. In this study, an ultra-performance liquid chromatography-electrospray ionization-mass spe...
Banhasasim-tang is a well-known traditional Korean herbal formula and has been used clinically for the treatment of gastric disease, including acute and chronic gastritis, diarrhea and gastric ulcers in Korea. In this study, an ultra-performance liquid chromatography-electrospray ionization-mass spectrometer method was developed for the quantitative determination of the 13 marker constituents, homogentisic acid (1), 3,4-dihydroxybenzaldehyde (2), spinosin (3), liquiritin (4), baicalin (5), ginsenoside Rg1 (6), liquiritigenin (7), wogonoside (8), ginsenoside Rb1 (9), baicalein (10), glycyrrhizin (11), wogonin (12), and 6-gingerol (13) in Banhasasim-tang decoction. Separation of the compounds 1-13 was using an UPLC BEH $C_{18}$ ($100{\times}2.1mm$, $1.7{\mu}m$) column and column oven temperature was maintained at $45^{\circ}C$. The mobile phase consisted of 0.1% (v/v) formic acid in water (A) and acetonitrile (B) by gradient elution. The injection volume and flow rate were $2.0{\mu}L$ and 0.3 mL/min, respectively. Calibration curves of the compounds 1-13 were showed with $r^2$ values ${\geq}0.9908$. The limit of detection and limit of quantification values of the compounds 1-13 were 0.04-1.11 ng/mL and 0.13-3.33 ng/mL, respectively. Among the these compounds, the compounds 1-3 were not detected, while the compounds 4-13 were detected in the ranges of $3.20-107,062.98{\mu}g/g$ in Banhasasim-tang sample.
Banhasasim-tang is a well-known traditional Korean herbal formula and has been used clinically for the treatment of gastric disease, including acute and chronic gastritis, diarrhea and gastric ulcers in Korea. In this study, an ultra-performance liquid chromatography-electrospray ionization-mass spectrometer method was developed for the quantitative determination of the 13 marker constituents, homogentisic acid (1), 3,4-dihydroxybenzaldehyde (2), spinosin (3), liquiritin (4), baicalin (5), ginsenoside Rg1 (6), liquiritigenin (7), wogonoside (8), ginsenoside Rb1 (9), baicalein (10), glycyrrhizin (11), wogonin (12), and 6-gingerol (13) in Banhasasim-tang decoction. Separation of the compounds 1-13 was using an UPLC BEH $C_{18}$ ($100{\times}2.1mm$, $1.7{\mu}m$) column and column oven temperature was maintained at $45^{\circ}C$. The mobile phase consisted of 0.1% (v/v) formic acid in water (A) and acetonitrile (B) by gradient elution. The injection volume and flow rate were $2.0{\mu}L$ and 0.3 mL/min, respectively. Calibration curves of the compounds 1-13 were showed with $r^2$ values ${\geq}0.9908$. The limit of detection and limit of quantification values of the compounds 1-13 were 0.04-1.11 ng/mL and 0.13-3.33 ng/mL, respectively. Among the these compounds, the compounds 1-3 were not detected, while the compounds 4-13 were detected in the ranges of $3.20-107,062.98{\mu}g/g$ in Banhasasim-tang sample.
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문제 정의
이와 같이 한약 처방에 대한 실험적 효능과 임상적 증례보고는 보고가 되었지만 품질관리를 위한 분석 연구는 미비한 실정이다. 따라서 본 연구에서는 한약제제의 품질관리에 기초 자료를 제공하고자 한의학에서 소화기 질환에 널리 사용되는 반하사심탕을 선정하여 구성 성분에 대한 함량 분석을 실시하였다.4)본 연구에서는 처방을 구성하는 구성 약재 중 반하의 homogentisic acid(1)와 3,4-dihydroxybenzaldehyde(2), 황금의 baicalin(5), wogonoside(8), baicalein(10) 및 wogonin(12), 인삼의 ginsenoside Rg1(6)과 ginsenoside Rb1(9), 감초의 liquiritin(4), liquiritigenin(7) 및 glycyrrhizin(11), 건강과 생강의 6-gingerol(13) 및 대조의 spinosin(3) 등 13종의 성분을 대상으로 전자분무이온화(electrospray ionization, ESI) 방식의 UPLC-MS를 이용하여 함량을 분석하였다.
4)본 연구에서는 처방을 구성하는 구성 약재 중 반하의 homogentisic acid(1)와 3,4-dihydroxybenzaldehyde(2), 황금의 baicalin(5), wogonoside(8), baicalein(10) 및 wogonin(12), 인삼의 ginsenoside Rg1(6)과 ginsenoside Rb1(9), 감초의 liquiritin(4), liquiritigenin(7) 및 glycyrrhizin(11), 건강과 생강의 6-gingerol(13) 및 대조의 spinosin(3) 등 13종의 성분을 대상으로 전자분무이온화(electrospray ionization, ESI) 방식의 UPLC-MS를 이용하여 함량을 분석하였다. 또한 한약 처방의 품질관리 및 이를 이용한 효능 검색에 대한 기초 자료를 제공하고자 하였다.
제안 방법
13,24,26) 이상과 같이 13종 성분에 대하여 Q1과 Q3 피크를 각각 설정한 후 반하사심탕 물 추출물에서 함량 분석을 실시하였다.
따라서 본 연구에서는 한약제제의 품질관리에 기초 자료를 제공하고자 한의학에서 소화기 질환에 널리 사용되는 반하사심탕을 선정하여 구성 성분에 대한 함량 분석을 실시하였다.4)본 연구에서는 처방을 구성하는 구성 약재 중 반하의 homogentisic acid(1)와 3,4-dihydroxybenzaldehyde(2), 황금의 baicalin(5), wogonoside(8), baicalein(10) 및 wogonin(12), 인삼의 ginsenoside Rg1(6)과 ginsenoside Rb1(9), 감초의 liquiritin(4), liquiritigenin(7) 및 glycyrrhizin(11), 건강과 생강의 6-gingerol(13) 및 대조의 spinosin(3) 등 13종의 성분을 대상으로 전자분무이온화(electrospray ionization, ESI) 방식의 UPLC-MS를 이용하여 함량을 분석하였다. 또한 한약 처방의 품질관리 및 이를 이용한 효능 검색에 대한 기초 자료를 제공하고자 하였다.
99%). LC-MS/MS 정량분석을 위해 동결 건조된 반하사심탕 추출물 약 55.0 mg을 취한 후 물을 넣어 5 mL로 맞춘 후 5분간 초음파 추출하였다. 그 후 추출액 0.
LC-MS/MS를 이용한 주요 성분의 피크 동정 및 함량분석 − 설정된 LC-MS/MS 분석 방법을 이용하여 반하사심탕의 주요 성분에 대한 피크 확인 및 함량분석을 실시하였다.
반하사심탕 물 추출물 및 검액의 조제 − Table I과 같이 8종의 생약으로 구성된 반하사심탕 5.0 kg(37.50 g×133.3)을 초고속진공저온농축추출기(Cosmos 660, Inchon, Korea)에 넣고, 물 50 L를 첨가하여 100oC에서 98 kPa 압력하에서 2시간 전탕 한 후 표준체(No. 270, 53 µm, Chung Gye Sang Gong Sa, Seoul, Korea)를 이용하여 여과하였다.
등이 보고 되었으며, 이들 성분들 중 13종의 주요 성분에 대하여 ACQUITY TQD LC-MS/MS를 이용하여 정확성과 감도가 우수한 ESI 방법의 MRM 방법으로 함량분석을 실시하였다. 성분의 분리를 위해 물메탄올, 물-아세토나이트릴 등의 이동상을 이용하여 최적의 분리 조건을 설정하였으며, 산을 추가하여 꼬리 끌림 현상을 줄이고 각 성분의 이온에 대한 검출 감도를 높이고자 하였다. 그 결과 이동상으로 0.
소화기 질환에 주로 사용되며, 반하, 황금, 인삼, 감초, 건강, 황련, 생강 및 대조 등 8종의 생약으로 구성된 반하사심탕에서 13종의 주요 성분에 대하여 LC-MS/MS MRM 방법을 이용한 함량분석을 실시하였다. 분석 결과 황금의 주요성분인 baicalin(3)과 wogonoside(8)가 107,062.
8에서 분자이온 피크를 각각 확인하였다(Table III). 이와 같이 확인된 각각의 성분들을 MRM 모드 방법으로 함량을 분석하기 위해 precursor ion(Q1)과 product ion(Q3)을 설정하였다(Fig. 2 and Table III). 성분 1의 MRM 조건은 m/z 166.
Louis, MO, USA)에서 구입하여 사용하였다. 함량분석을 위한 UPLC는 pump, degasser, column oven 및 autosampler로 구성된 Waters의 ACQUITY UPLC(Milford, MA, USA)를 사용하였으며, 질량분석기는 ESI source가 장착된 탠덤 사중극자 질량분석기(ACQUITY TQD LC-MS/MS, Waters, Milford, MA, USA)를 사용하여 분석하였다. 모든 데이터는 Waters MassLynx software(version 4.
대상 데이터
(Chengdu, China), 표준물질 4, 5, 9, 10-13 등 7종은 Wako Pure Chemical Ltd.(Osaka, Japan), 표준물질 7과 8은 ChemFaces(Wuhan, China)와 Tauto Biotech(Shanghai, China)로부터 각각 구입하여 사용하였다. 이들 표준물질의 순도는 모두 98% 이상이었다.
이들 표준물질의 순도는 모두 98% 이상이었다. LCMS 분석을 위한 물, 아세토나이트릴 및 물은 J.T. Baker(Phillipsburg, NJ, USA)에서 구입하였으며, 개미산은 특급 시약으로 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)에서 구입하여 사용하였다. 함량분석을 위한 UPLC는 pump, degasser, column oven 및 autosampler로 구성된 Waters의 ACQUITY UPLC(Milford, MA, USA)를 사용하였으며, 질량분석기는 ESI source가 장착된 탠덤 사중극자 질량분석기(ACQUITY TQD LC-MS/MS, Waters, Milford, MA, USA)를 사용하여 분석하였다.
2. Precursor ion (Q1, A) and product ion (Q3, B) mass spectra of 13 marker compounds. Homogentisic acid (1), 3,4-dihydroxybenzaldehyde (2), spinosin (3), liquiritin (4), baicalin (5), ginsenoside Rg1 (6), liquiritigenin (7), wogonoside (8), ginsenoside Rb1 (9), baicalein (10), glycyrrhizin (11), wogonin (12), and 6-gingerol (13).
1, Milford, MA, USA)를 사용하여 처리하였다. 시료는 경서기계산업의 초고속진공저온농축추출기(Cosmos 660, Inchon, Korea)를 사용하여 추출하였다.
실험재료 − Table I과 같이 본 실험에 사용된 반하사심탕을 구성하는 8종의 구성 생약은 모두 광명당제약(Ulsan, Korea)에서 규격품을 구입하여 본초학 전문가인 동국대학교 이제현 교수(Gyeongju, Korea)로부터 감정 후 사용하였다.
이론/모형
UPLC 및 LC-MS/MS 분석 조건 − 반하사심탕의 13종 물질의 분리를 위해 사용된 UPLC는 Waters사의 ACQUITY UPLC(Milford, MA, USA)를 사용하였으며, 정량을 위한 LC-MS/MS는 ESI source가 장착된 Waters사의 ACQUITY TQD LC-MS/MS(Milford, MA, USA)를 사용하여 Table II와 Table III의 조건으로 다중반응탐색법(multiple reaction monitoring; MRM)모드로 함량분석을 실시하였다.
22) 성분 3은 m/z 609.6의 Q1피크에서 1분자의 glucose와 C4H6O4가 이탈된 [M+H−Glc−C4H6O4]+ 형태로 m/z 327.1에서 Q3 피크를 확인하였으며,23) 성분 4와 6은 각각 m/z 417.4와 799.3의 Q1 피크에서 두 성분 모두 1분자의 glucose가 이탈된 [M−H−Glc]− 형태의 Q3 피크가 m/z 255.3과 637.0에서 각각 검출되었다.
그 결과 성분 3, 5, 7, 8, 10, 12 및 13 등 7종은 양이온 모드인 [M+H]+ 형태로 m/z 609.6, 447.1, 257.1, 461.4, 271.1, 285.1 및 295.2에서 분자이온 피크를 확인하였으며, 성분 1, 2, 4, 6, 9 및 11 등 6종은 음이온 모드인 [M−H]−형태로 m/z 166.9, 136.9, 417.4, 799.3, 1107.4 및 821.8에서 분자이온 피크를 각각 확인하였다(Table III).
성분의 분리를 위해 물메탄올, 물-아세토나이트릴 등의 이동상을 이용하여 최적의 분리 조건을 설정하였으며, 산을 추가하여 꼬리 끌림 현상을 줄이고 각 성분의 이온에 대한 검출 감도를 높이고자 하였다. 그 결과 이동상으로 0.1%(v/v) 개미산이 함유된 물-아세토나이트릴을 이용한 기울기 용매 조건이 다른 용매 조건에 비해 성분의 분리가 양호하게 이루어졌다. 확립된 최적의 분석 조건을 이용하여 13종의 성분을 분석한 결과 성분 3, 5, 7, 8, 10, 12 및 13 등 7종은 양이온 모드에서 성분 1, 2, 4, 6, 9 및 11 등 6종은 음이온 모드에서 7분 이내로 검출되었다(Table III).
분석 결과 황금의 주요성분인 baicalin(3)과 wogonoside(8)가 107,062.98과 14,039.81 µg/g으로 가장 많이 검출되었으며, 감초의 glycyrrhizin(11)과 liquiritin(4), 건강과 생강의 6-gingerol(13)이 10,379.98, 5,779.56 및 1,140.82 µg/g으로 다른 성분에 비해 다량 검출되었다.
분석법의 검량선, 검출한계 및 정량한계 설정 − 반하사 심탕의 주요 성분에 대한 함량 분석을 위해 LC-MS/MS를 이용한 MRM 방식에서 0-500 ng/mL의 농도 범위에서 표준품의 농도에 대한 피크 면적을 이용하여 검량선을 작성한결과 상관 계수(r2) 값이 0.9908-0.9999로 양호한 직선성을 보여주었다.
270, 53 µm, Chung Gye Sang Gong Sa, Seoul, Korea)를 이용하여 여과하였다. 여과 후 동결건조기(PVTFD100R, IlShinBioBase, Dongduchun, Korea)를 사용하여 동결 건조한 결과 749.5 g의 추출물을 얻었다(14.99%). LC-MS/MS 정량분석을 위해 동결 건조된 반하사심탕 추출물 약 55.
13,24,26) 이상과 같이 13종 성분에 대하여 Q1과 Q3 피크를 각각 설정한 후 반하사심탕 물 추출물에서 함량 분석을 실시하였다. 최종적으로 확립된 LC-MS/MS MRM 분석법을 이용하여 13종의 성분을 분석한 결과 1.03, 1.32, 1.37, 1.65, 2.68, 2.69, 2.99, 3.57, 4.34, 4.50, 5.20, 5.75 및 6.16분에서 각각 검출되었다(Table III 및 Fig. 3). Table V와 같이 동결건조된 반하사심탕 물 추출물 중 13종의 물질에 대한 함량 분석을 실시한 결과 반하와 대조의 주요 성분인 1-3의 3종의 성분은 검출이 되지 않았다.
1%(v/v) 개미산이 함유된 물-아세토나이트릴을 이용한 기울기 용매 조건이 다른 용매 조건에 비해 성분의 분리가 양호하게 이루어졌다. 확립된 최적의 분석 조건을 이용하여 13종의 성분을 분석한 결과 성분 3, 5, 7, 8, 10, 12 및 13 등 7종은 양이온 모드에서 성분 1, 2, 4, 6, 9 및 11 등 6종은 음이온 모드에서 7분 이내로 검출되었다(Table III).
후속연구
82 µg/g으로 다른 성분에 비해 다량 검출되었다. 이러한 결과는 향 후 반하사심탕의 품질관리를 위한 기초 자료로 활용될 수 있을 것으로 사료된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
보완대체의학에 대한 관심과 이용율이 증가하고 있는 이유는?
한국을 비롯한 전세계적으로 고령화와 더불어 만성 난치성 질환이 증가함에 따라 보완대체의학에 대한 관심과 이용율이 증가하고 있다.1) 이러한 보완대체의학 중 하나인 한약 처방은 일반적으로 두 가지 이상의 한약재로 구성되어 있으며, 이들 구성 한약재의 수많은 종류의 성분과 약재의 상호작용으로 다양한 질환들의 치료 또는 예방을 위해 사용되어 왔다.
LC-MS/MS를 이용하여 반하사심탕의 주요 성분에 대한 분석 결과는?
LC-MS/MS를 이용한 주요 성분의 피크 동정 및 함량분석 − 설정된 LC-MS/MS 분석 방법을 이용하여 반하사심탕의 주요 성분에 대한 피크 확인 및 함량분석을 실시하였다. 그 결과 성분 3, 5, 7, 8, 10, 12 및 13 등 7종은 양이온 모드인 [M+H]+ 형태로 m/z 609.6, 447.1, 257.1, 461.4, 271.1, 285.1 및 295.2에서 분자이온 피크를 확인하였으며, 성분 1, 2, 4, 6, 9 및 11 등 6종은 음이온 모드인 [M−H]−형태로 m/z 166.9, 136.9, 417.4, 799.3, 1107.4 및 821.8에서 분자이온 피크를 각각 확인하였다(Table III). 이와 같이 확인된 각각의 성분들을 MRM 모드 방법으로 함량을 분석하기 위해 precursor ion(Q1)과 product ion(Q3)을 설정하였다(Fig.
반하사심탕은 어디에 사용되는가?
1) 이러한 보완대체의학 중 하나인 한약 처방은 일반적으로 두 가지 이상의 한약재로 구성되어 있으며, 이들 구성 한약재의 수많은 종류의 성분과 약재의 상호작용으로 다양한 질환들의 치료 또는 예방을 위해 사용되어 왔다.2,3) 그 중 비위불화(脾胃不和)로 심하(心下)가 비만불통(痞滿不通)하고 건구(乾嘔) 또는 구토(嘔吐)하며 장명하리(腸鳴下痢)한 증상과 같은 소화기 질환의 치료에 사용되어진 반하사심탕(半夏瀉心湯)4)은 張仲景의「傷寒論」5)에 최초로 수록된 후 許浚의 「東醫寶鑑」6)에도 수록되어 있으며, 반하(Pinelliae Tuber, Araceae), 황금(Scutellariae Radix, Labiatae), 인삼(Ginseng Radix, Araliaceae), 감초(Glycyrrhizae Radix et Rhizoma, Leguminosae), 건강(Zingiberis Rhizoma, Zingiberaceae), 황련(Coptidis Rhizoma, Ranunculaceae), 생강(Zingiberis Rhizoma Crudus, Zingiberaceae) 및 대조(Zizyphi Fructus, Rhamnaceae) 등 8종의 생약이 4:3:3:3:2:1:2:2의 비율로 구성되어 있다. 본 처방의 생리활성 연구로 알코올 처리를 통한 초기 역류성 식도염 유발 생쥐에 대한 효능 규명7)과 급성 십이지장 손상에 대한 방어효과8), 에탄올 유도 위궤양 모델에서의 보호 효과9) 및 항지사 효과10) 등과 같은 실험적 연구와 윤 등11)의 기능성 소화불량증 환자에 대한 반하사심탕 엑기스제의 임상효과에 대한 증례 보고가 보고되었다.
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