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문제 정의
- 이들 후속기전에 관여하는 여러 유전자들 중에서 보다 더 직접적으로 항우울제 반응의 표적이 되는 유전자가 발견된다면 보다 더 효과적이고 빠른 효능을 보일 수 있는 새로운 약물 개발에 도움이 될 것이다. 이에 저자는 본 글에서 최근에 우울증의 원인과 항우울제의 작용 기전 둘 다에 중요한 요소로 작용한다고 알려져 있는 p11 단백질을 소개하고자 한다.
대상 데이터
- 에 의해 백서 해마의 치상회에서 처음 보고되었다. 새로 증식하는 세포는 치상회의 과립세포층(granular cell layer, 이하 GCL)과 hilus의 경계부위(subgranular zone)에 있는 전구세포(progenitor cell)의 낭세포(daughter cell)이다. 이들 신생 세포들은 GCL로 함입되면서 과립신경세포로 성장하며, 수상돌기와 축삭돌기를 내어 다른 신경세포들과 신경연접을 형성한다.
성능/효과
- tPA는 플라즈미노겐(plasminogen)을 분해시켜 세포외 단백질 분해효소(protease)인 플라즈민(plasmin)으로 전환시킨다.17) tPA에 의해 활성화된 플라즈민은 전구체인 pro-BDNF(pro BDNF)를 mature BDNF(이하 mBDNF)로 전환시키는 것으로 확인되었다.18) 여기서 p11은 세포외 표면에서 tPA/플라즈미노겐에 작용하여 mBDNF 농도를 증가시킨다.
- p11 발현감소는 우울증 환자의 사후검정 연구에서도 확인되었다.3) 뇌와 신체에 전체적으로 p11 발현이 부족한 마우스(이하 p11 knockout 마우스)는 여러 우울증 동물모델 검사(강제수영검사, 꼬리매달기검사, 자당섭취량 측정 등)에서 우울증과 유사한 행동양상을 보여주었다.3)5)6) 반면, p11을 과발현(overexpression)시키는 형질전환 마우스(transgenic mice)에서는 항우울 행동양상이 관찰되었다.
- 3)5)6) 반면, p11을 과발현(overexpression)시키는 형질전환 마우스(transgenic mice)에서는 항우울 행동양상이 관찰되었다.3) 특히, 유전자 도입(gene transfer)기법을 이용하여 측좌핵에서만 p11을 특이적으로 감소시킨 마우스는 p11 knockout 마우스에서 보인 우울 행동과 같은 양상을 보여 주었다.4) 반대로 p11 knockout 마우스의 측좌핵에서만 특이적으로 p11 발현을 회복시켰더니 더 이상 우울행동이 관찰되지 않았다.
- 3)8) p11 과발현 마우스는 5-HT1B 수용체에 리간드 결합을 증가시켰으며, 반면 p11 knockout 마우스는 5-HT1B 및 5-HT4 수용체 리간드 결합을 감소시켰다. 이는 p11이 신경세포의 세포표면에 이들 특정한 세로토닌 수용체들의 양을 증가시켰다는 것을 의미한다.
- 3) 특히, 유전자 도입(gene transfer)기법을 이용하여 측좌핵에서만 p11을 특이적으로 감소시킨 마우스는 p11 knockout 마우스에서 보인 우울 행동과 같은 양상을 보여 주었다.4) 반대로 p11 knockout 마우스의 측좌핵에서만 특이적으로 p11 발현을 회복시켰더니 더 이상 우울행동이 관찰되지 않았다. 우울증환 자의 사후검정연구에서도 측좌핵의 p11 단백질 양이 정상대조군에 비해 감소되어 있는 것으로 보아,4) 측좌핵에서의 p11의 손실이 우울증의 병태생리에 관여함을 추정할 수 있다.
- 단 한편의 연구에서 brain-derived neurotrophic factor(이하 BDNF) 신호전달계가 향상되어 p11 발현이 증가한다고 보고하였다.5) 1차 대뇌 피질 신경세포(primary cortical neurons)에 항우울작용이 있는 BDNF를 처치하였을 때 p11 발현이 증가하였다. 그 기전은 BDNF가 tropomyosin-related kinase B(이하 TrkB) 수용체를 자극하여 mitogen-activated protein kinase(MAPK)를 활성화 시킴으로써 p11 발현이 증가된다는 것이다.
- 14)15) 또한, p11 knockout 마우스에서는 NSF검사에서 보여준 플루오섹틴의 항우울작용이 관찰되지 않았다.6) 따라서, NSF 검사에서 플루오섹틴의 항우울작용은 해마의 신경세포발생과 관련되며, 여기에 p11이 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.
- 또한 p11 knockout 마우스는 수동적 회피 작업(passive avoidance task)에서 정서적 기억 손상을 유발하였다.7) 이러한 기억 손상은 해마에 특이적으로 p11을 발현시켰더니 회복되었는데, 이러한 연구결과는 우울증에서 나타나는 인지손상에 p11이 관여한다는 것을 의미한다.
- 이는 p11이 신경세포의 세포표면에 이들 특정한 세로토닌 수용체들의 양을 증가시켰다는 것을 의미한다. 강제 수영검사 및 꼬리매달기 검사를 적용시킨 대조군 야생형(wild type) 마우스는 5-HT6 수용체의 작용제(agonist)가 아닌 5-HT1B 및 5-HT4 수용체의 작용제에서 각각 항우울작용을 보였고, p11 knockout 마우스에서는 항우울작용이 저해되었다. 또한 open field 검사를 통해 야생형 마우스에서 관찰된 이들 작용제의 항불안효과도 p11 knockout 마우스에서는 확인되지 않았다.
- 따라서 p11과는 다르게 SMARCA3의 손실은 우울행동과는 관련이 없어 보인다. 그러나 야생형 마우스에서 플루오섹틴의 장기투여로 인한 항우울작용 및 항불안효과가 SMARCA3 knockout 마우스에서 저해되었으며, 플루오섹틴 투여로 증가된 해마 신경세포발생이 SMARCA3 knockout 마우스에서 감소되었다. 이러한 연구결과들로 인해 p11/annexin A2/ SMARCA3이 항우울제 반응의 중요한 조절인자로 작용한다는 것을 알 수 있다.
- 30)31) 마우스에 SSRI계 약물인 시탈로프람(citalproam) 및 플로오섹틴을 장기투여하였을 때 전두엽에서 TNF-α와 interferon gamma(IFN-γ)가 증가되었고, 이러한 뇌 사이토카인 증가로 인해 p11 발현이 증가되고 이어 항우울작용이 나타나는 것으로 확인되었다. 반면, 항우울제와 NSAID인 ibuprofen을 함께 투여하였을 때, ibuprofen은 항우울제로 인해 증가된 p11 발현을 감소시키고 항우울작용을 저해하는 것으로 나타났다. 이러한 연구결과는 1528명의 우울증 환자들을 대상으로 시행한 Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression(STAR*D) 연구의 데이터를 통해서도 확인되었는데, 시탈로프람과 항염증약물을 함께 복용한 사람들이 시탈로프람만을 복용한 사람들보다 치료 실패율이 더 높았다.
- 글루타메이트계 신경세포(glutamatergic neuron)에 특이적으로 p11을 knockout시킨 마우스는 우울증 유사행동을 보였다. 이 연구에서는 mGluR5 길항제의 항우울작용이 p11에 의존적으로 나타난다는 것을 강조하였다. GluR5 길항제들이 항우울작용을 나타낸다고 알려져 있는데, 이러한 작용에 p11의 기능이 관여한다는 것을 의미한다.
- 핵내에서 이 복합체는 DNA-결합 친화력(DNA-binding affinity)을 높이고, 표적 유전자의 전사 활성을 증가시키는 것으로 보인다. 플루오섹틴 장기투여시 마우스 해마의 치상회에서 p11/annexin A2/SMARCA3 복합체가 증가되어진다는 것이 확인되었다. SMARCA3 knockout 마우스에서는 우울 및 불안 행동이 야기되지 않았다.
- 7) p11은 5-HT1B와 5-HT4 수용체를 세포표면으로 수송하여 잘 위치하도록 하고 안정화시키고 세포표면에 수용체의 양을 증가시킨다. 후속 실험에 의하면 세로토닌이 5-HT1B 및 5-HT4 수용체를 활성화시켜 cyclic AMP(이하 cAMP) 신호전달계와 extracellular signal-regulated kinases(ERK1/2) 신호전달계를 향상시키는데, 이러한 현상은 p11이 과발현된 세포에서는 훨씬 더 강화되었다. 그러므로 p11은 세로토닌 수용체 기능 또한 향상시키는 것으로 보인다.
후속연구
- p11은 말초혈액세포에서도 발현된다. 말초혈액에서 p11 발현이 우울증 및 항우울제 반응의 생물지표(biomarker)로 사용 가능한지에 관한 연구가 필요하다.
- 이러한 치료지연은 유전자 발현과 신경가소성(neural plasticity)의 장기적인 변화에 관여하는 복잡한 후속기전들(downstream mechanisms)과 관련되어져 있을 것으로 추정된다. 이들 후속기전에 관여하는 여러 유전자들 중에서 보다 더 직접적으로 항우울제 반응의 표적이 되는 유전자가 발견된다면 보다 더 효과적이고 빠른 효능을 보일 수 있는 새로운 약물 개발에 도움이 될 것이다. 이에 저자는 본 글에서 최근에 우울증의 원인과 항우울제의 작용 기전 둘 다에 중요한 요소로 작용한다고 알려져 있는 p11 단백질을 소개하고자 한다.
- 이전의 다수 연 구들은 우울증 환자의 혈액에서 일부 사이토카인이 증가되었고 항우울제가 이를 감소시켜 항염증작용을 나타내었는데, 이 연구에서는 뇌에서 일부 사이토카인의 증가가 오히려 p11과 연계되어 p11 발현을 증가시킴으로써 항우울작용에 관여함을 제시하고 있다. 이런 차이점은 혈액과 뇌라는 차이에서 기인될 수 있으므로, 향후 항우울제 투여가 혈액 사이토카인 양과 뇌 사이토카인 양에 어떻게 다르게 영향을 미치는지, 이런 차이가 p11의 발현을 어떻게 조절하는지에 관한 체계적인 연구가 필요할 것으로 보인다.
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