본 총설에서는 비-플라보노이드 폴리페놀인 레스베라트롤이 간, 골격근 및 지방조직에서 지질대사에 관계된 다양한 신호전달체계를 조절하여 지질 대사 효과를 유발시키는 과정에 관해 고찰하였다. 구체적으로 in vitro 연구에서 레스베라트롤은 지방생성을 줄여주고 apoptosis를 증가시켜 지방세포의 발달과정에 기인하며, 지방세포의 분화에 있어 중요한 전사인자인 $C/EBP{\beta}$, $C/EBP{\alpha}$, SREBP1c 및 $PPAR{\gamma}$의 활성을 감소시켜 항 비만 효과를 유발하는 효과가 있다는 것이 많은 논문들을 통해 증명되었다(Fig. 2). 또한, in vivo 연구에서 레스베라트롤은 지방 축적 과정을 억제하고 지질 분해 및 산화 경로를 자극하여 체지방 증가율을 감소시킨다는 것이 증명되었다. 최근 다양한 연구의 결과물(Table 2)들은 레스베라트롤이 지방생성, 지방분해, 열발생 및 지방산 산화에 관여하며 또한, 백색 지방을 갈색 지방으로 변화시키는 능력이 있다는 것을 증명하였다. 흥미롭게도 레스베라트롤은 비만뿐만이 아닌 심장발작 및 뇌졸중과 같은 다양한 대사질환을 예방하는데 도움이 되고, 결장암 및 간암 세포의 성장을 억제하는 효능이 있다는 사실이 밝혀지기도 하였다. 하지만 인간에 대한 레스베라트롤의 명확한 메커니즘을 알지 못하고 인간에게 나타나는 부작용에 관한 연구가 없기 때문에, 안전성을 확보하기 위해서는 다양한 실험모델을 이용한 레스베라트롤의 단기간 및 장기간에 대한 깊은 연구가 요구된다.
본 총설에서는 비-플라보노이드 폴리페놀인 레스베라트롤이 간, 골격근 및 지방조직에서 지질대사에 관계된 다양한 신호전달체계를 조절하여 지질 대사 효과를 유발시키는 과정에 관해 고찰하였다. 구체적으로 in vitro 연구에서 레스베라트롤은 지방생성을 줄여주고 apoptosis를 증가시켜 지방세포의 발달과정에 기인하며, 지방세포의 분화에 있어 중요한 전사인자인 $C/EBP{\beta}$, $C/EBP{\alpha}$, SREBP1c 및 $PPAR{\gamma}$의 활성을 감소시켜 항 비만 효과를 유발하는 효과가 있다는 것이 많은 논문들을 통해 증명되었다(Fig. 2). 또한, in vivo 연구에서 레스베라트롤은 지방 축적 과정을 억제하고 지질 분해 및 산화 경로를 자극하여 체지방 증가율을 감소시킨다는 것이 증명되었다. 최근 다양한 연구의 결과물(Table 2)들은 레스베라트롤이 지방생성, 지방분해, 열발생 및 지방산 산화에 관여하며 또한, 백색 지방을 갈색 지방으로 변화시키는 능력이 있다는 것을 증명하였다. 흥미롭게도 레스베라트롤은 비만뿐만이 아닌 심장발작 및 뇌졸중과 같은 다양한 대사질환을 예방하는데 도움이 되고, 결장암 및 간암 세포의 성장을 억제하는 효능이 있다는 사실이 밝혀지기도 하였다. 하지만 인간에 대한 레스베라트롤의 명확한 메커니즘을 알지 못하고 인간에게 나타나는 부작용에 관한 연구가 없기 때문에, 안전성을 확보하기 위해서는 다양한 실험모델을 이용한 레스베라트롤의 단기간 및 장기간에 대한 깊은 연구가 요구된다.
Resveratrol is a non-flavonoid polyphenol which belongs to the stilbenes group and is naturally generated in several plants in response to damage or fungal invasion. It has been shown in published studies that resveratrol has an anti-adipogenic effect. A good consensus regarding the involvement of a...
Resveratrol is a non-flavonoid polyphenol which belongs to the stilbenes group and is naturally generated in several plants in response to damage or fungal invasion. It has been shown in published studies that resveratrol has an anti-adipogenic effect. A good consensus regarding the involvement of a down-regulation of $C/EBP{\alpha}$ and $PPAR{\gamma}$ in this effect has been reached. In addition, different metabolic pathways involved in triacylglycerol metabolism in white adipose tissue have been shown to be regulated by resveratrol. Concerning lipolysis, though this compound in itself seems to be unable to cause lipolysis, it increases lipid mobilization stimulated by ${\beta}-adrenergic$ agents. The increase in brown adipose tissue thermogenesis, and accordingly the associated energy dissipation, can attribute to accounting for the body-fat reducing effect of resveratrol. Besides its effects on adipose tissue, resveratrol can also acts on other organs and tissues. Therefore, it increases mitochondrial biogenesis and accordingly fatty acid oxidation in skeletal muscle and liver. This effect can also attribute to the body-fat reducing effect of this molecule. The present review purposes to collect the evidence concerning the potential mechanisms of action which underlie the anti-obesity effects of resveratrol, acquired either in cultured cells lines and animal models.
Resveratrol is a non-flavonoid polyphenol which belongs to the stilbenes group and is naturally generated in several plants in response to damage or fungal invasion. It has been shown in published studies that resveratrol has an anti-adipogenic effect. A good consensus regarding the involvement of a down-regulation of $C/EBP{\alpha}$ and $PPAR{\gamma}$ in this effect has been reached. In addition, different metabolic pathways involved in triacylglycerol metabolism in white adipose tissue have been shown to be regulated by resveratrol. Concerning lipolysis, though this compound in itself seems to be unable to cause lipolysis, it increases lipid mobilization stimulated by ${\beta}-adrenergic$ agents. The increase in brown adipose tissue thermogenesis, and accordingly the associated energy dissipation, can attribute to accounting for the body-fat reducing effect of resveratrol. Besides its effects on adipose tissue, resveratrol can also acts on other organs and tissues. Therefore, it increases mitochondrial biogenesis and accordingly fatty acid oxidation in skeletal muscle and liver. This effect can also attribute to the body-fat reducing effect of this molecule. The present review purposes to collect the evidence concerning the potential mechanisms of action which underlie the anti-obesity effects of resveratrol, acquired either in cultured cells lines and animal models.
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문제 정의
본 총설에서는 비-플라보노이드 폴리페놀인 레스베라트롤이 간, 골격근 및 지방조직에서 지질대사에 관계된 다양한 신호전달체계를 조절하여 지질 대사 효과를 유발시키는 과정에 관해 고찰하였다. 구체적으로 in vitro 연구에서 레스베라트롤은 지방생성을 줄여주고 apoptosis를 증가시켜 지방세포의 발달과정에 기인하며, 지방세포의 분화에 있어 중요한 전사인자인 C/EBPβ, C/EBPα, SREBP1c 및 PPARγ의 활성을 감소시켜 항 비만 효과를 유발하는 효과가 있다는 것이 많은 논문들을 통해 증명되었다(Fig.
최근 연구에서는 레스베라트롤이 인슐린 저항성이 있거나 당뇨병을 앓는 동물 또는 피실험자들의 glycaemic control을 향상시켜 비만을 예방한다고 보고되었다8-11). 본 총설에서는 세포주와 동물 모델에서 항비만에 대한 레스베라트롤의 기능과 생리적 작용에 관하여 adipogenesis, lipolysis, thermogenesis, fatty acid oxidation 및 metabolic pathways 수준에서 설명하고자 한다.
대상 데이터
이 연구에서는 3T3 F442A pre-adipocytes에 20 μM의 레스베라트롤을 8일 동안 배양하였을 때 clonal expansion과 지질축적이 줄어든 현상이 관찰되었다20).
성능/효과
Lasa 등은 Wild-type C57BL/6, ATGL knockout 및 HSL knockout mice에서 분리한 지방 조직에 레스베라트롤을 처리하여 ex vivo 실험을 진행하였는데 in vitro와 비슷한 연구결과를 얻었다37). 구체적으로 Wild-type과 HSL knockout mice에서 분리된 지방 조직에 레스베라트롤을 12, 24 및 48시간 동안 처리하였을 때 유리지방산 방출이 대조군에 비해 증가되었는데, 이것은 레스베라트롤에 의해 지방조직의 지방 분해가 증가되었다는 것을 의미한다. Rosenow 등은 Human SGBS 지방세포에 다양한 농도(10, 20, 40, 60 및 80 μM)의 레스베라트롤을 처리하여 세포 내 TG양이 감소 됨을 관찰하였으며, 감소된 TG의 양이 세포 내 지방분해의 증가로 연결된다는 것을 증명하였다38).
Chen 등은 3T3-L1 pre-adipocytes에 다양한 농도의 레스베라트롤(10, 20, 40 및 80 μM)을 48시간 동안 처리하였을 때, 10 μM이 아닌 다른 농도에서 농도 의존적으로 지질 축적이 줄어드는 것을 관찰하였고 그 결과, 지방생성조절에 연관된 세 가지 전사 인자인 PPARγ, C/EBPα 및 SREBP1c의 단백질 발현이 감소되어 지방생성이 억제됨을 관찰하였다. 또한, 레스베라트롤의 항비만 효과에 대한 메커니즘을 알아보기 위해 AMP-activated protein kinase (AMPK)의 인산화를 측정하였는데, 레스베라트롤 처리가 AMPK를 활성화시키지만 지방 생성과 관계된 다양한 전사인자의 발현에는 영향을 주지 못함을 증명하였다17). Rayalam 등은 3T3-L1 mature adipocytes에서 레스베라트롤(10, 25 및 50 μM)을 처리하였을 때 세포 독성이 나타나지 않았지만 100 μM 이후의 농도에서는 독성이 나타나는 것을 관찰하였다.
또한, 레스베라트롤이 농도 의존적으로 3T3-L1 mature adipocytes의 지질 축적을 억제함을 관찰하였고, PPARγ, C/EBPα 및 SREBP1c의 유전자 발현이 모두 down-regulation됨을 확인하였다18).
기본적으로 compound C가 3T3-L1 pre-adipocytes의 배지에 첨가되었을 때, isoproterenol에 의한 유리지방산 방출이 레스베라트롤에 의해 억제됨을 확인하였다. 또한, 이 연구에서는 Human SGBS 지방세포에서 HSLi에 의한 HSL활성이 억제되었을 때, 레스베라트롤에 의해 발생한 isoproterenol의 지방분해 증가가 유지됨을 관찰하였으며, 이 결과는 레스베라트롤에 의한 유리지방산 방출이 AMPK에 의해 매개되었다는 것을 증명하였다37). Lasa 등은 Wild-type C57BL/6, ATGL knockout 및 HSL knockout mice에서 분리한 지방 조직에 레스베라트롤을 처리하여 ex vivo 실험을 진행하였는데 in vitro와 비슷한 연구결과를 얻었다37).
이 연구에서는 레스베라트롤이 SIRT-1을 활성화시키고, PGC-1α는 deacetylation되어 SIRT-1의 활성을 조절하며, PGC-1α는 UCP enhancer에 결합하는 PPARγ, retinoic acid receptor (RAR) 및 thyroid receptor (TR)와 같은 전사인자를 활성화시킴으로써 UCP의 발현이 증가된다는 것을 증명하였다43). 이 연구에서 골격근의 TFAM 유전자 발현의 뚜렷한 증가는 관찰되지 않았고, SIRT-1 및 PGC-1a의 변화도 없었지만 레스베라트롤을 처리한 쥐에서 acetylated-PGC-1a/total PGC-1a 단백질의 비율이 감소된것을 관찰할 수 있었는데, 이는 열생성에 관한 co-activator가 활성화 되었다는 것을 의미한다. 비슷한 결과로서 Lagouge 등은 레스베라트롤을 처리한 mice의 골격근에서 미토콘드리아와 UCP3의 유전자 발현이 증감됨을 관찰하였다47).
Alberdi 등은 rat을 사용하여 레스베라트롤의 지질분해 효과를 조사하였다. 이 연구에서는 30 mg으로 처리된 레스베라트롤이 부고환 지방 조직의 크기를 줄여주었으며, ATGL mRNA level의 변화 없이 HSL 유전자 발현을 증가시킴을 관찰하였다41). 유전적인 비만 모델인 Zucker rat (fa/fa)을 사용한 또 다른 연구에서는 15 mg의 레스베라트롤을 6주간 처리한 결과 ATGL이나 SIRT-1 유전자 발현 변화 없이 부고환 지방 조직에서 HSL mRNA level의 증가로 인해 지방량의 감소가 일어남이 관찰되었다42).
이 연구에서는 돼지 지방전구세포를 성숙화 시킨 후 25 μM 및 50 μM 농도의 레스베라트롤을 24시간 및 48시간 동안 처리하였는데, 배지에서 글리세롤 방출을 증가시키는데 관련된 SIRT-1과 ATGL 유전자 발현이 조절됨을 확인하였다36).
이 연구에서는 레스베라트롤이 SIRT-1을 활성화시키고, PGC-1α는 deacetylation되어 SIRT-1의 활성을 조절하며, PGC-1α는 UCP enhancer에 결합하는 PPARγ, retinoic acid receptor (RAR) 및 thyroid receptor (TR)와 같은 전사인자를 활성화시킴으로써 UCP의 발현이 증가된다는 것을 증명하였다43).
이 연구에서는 여성의 지방세포에서 4시간 동안 레스베라트롤(0.1 μM 및 10 μM)를 처리하여 배양하였을 때 글리세롤 방출은 촉진되지 않았지만, 아드레날린 자극 후에 첨가한 10 uM의 레스베라트롤에 의해 글리세롤 방출이 증가됨을 관찰하였다.
이 연구에서는 지방세포가 분화하는 4일 동안 10, 30, 50 및 100 μM의 레스베라트롤을 처리하였는데, 10 μM보다 높은 농도에서 지방세포의 분화 과정이 억제됨을 관찰하였으며 또한, 분화 10일차에 GLUT4, FAS 및 PPARγ와 같은 지방생성 전사인자의 발현이 대조군에 비해 감소됨을 확인하였다21).
Alberdi 등은 6주 동안 고지방 식이를 먹인 C57BL/6J mice에 레스베라트롤 30 mg/kg을 처리하였는데, 백색 지방에서 CPT-1α및 ACO의 활성이 대조군에 비해 감소됨을 관찰하였다54). 이러한 연구의 결과들은 레스베라트롤이 지방산 산화를 촉진시켜 anti-adipogenic 효과에 기여할 수 있다는 것을 의미하며 또한, 레스베라트롤이 미토콘드리아 발생을 증가시킴으로써 간 및 골격근과 같은 산화성 조직에서 지방산 소비를 증가시킬 수 있음을 의미한다.
후속연구
또한, 위와 같은 동물 모델을 사용했지만 고농도의 레스베라트롤(1000 mg/kg)를 사용한 Oliveira 등은 IBAT에서 UCP1 및 SIRT-1 유전자 발현의 증가를 보고하였으며, 이 연구에서 UCP3 유전자 발현에 대한 레스베라트롤의 잠재적인 효과는 관찰이 되지 않았다48). 결과적으로 열 생성에 관한 레스베라트롤의 효과는 IBAT에서는 UCP1를, 골격근에서는 UCP3를 증가시킬 수 있고, 이 과정에서 SIRT-1이 관여하는 것으로 사료되지만 레스베라트롤의 direct 또는 indirect 효과에 관한 많은 연구를 통해 과학적 증거를 확보할 필요가 있다.
흥미롭게도 3T3-L1 mature adipocytes에서 세포사멸은 SIRT-1/AMPK 경로를 통해 매개된다고 보고되어지고 있지만29), Pang 등은 돼지 등지방의 pre-adipoyctes에서는 세포사멸이 SIRT-1에 의존하지 않는다고 보고하였다30). 따라서, 다양한 지방조직 및 지방세포를 이용한 연구를 진행하여 정확한 레스베라트롤의 독성기전을 밝히는 연구가 필요하다고 사료된다.
유전적인 비만 모델인 Zucker rat (fa/fa)을 사용한 또 다른 연구에서는 15 mg의 레스베라트롤을 6주간 처리한 결과 ATGL이나 SIRT-1 유전자 발현 변화 없이 부고환 지방 조직에서 HSL mRNA level의 증가로 인해 지방량의 감소가 일어남이 관찰되었다42). 이상의 결과들은 다양한 농도의 레스베라트롤이 지방분해에 매우 효과적이며 향후 비만 환자의 체중 감소에 도움을 줄 수 있을 것이라 사료 된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
레스베라트롤이란 무엇인가?
레스베라트롤(trans-3,4',5-trihydroxystilbene) (Fig. 1)은 스틸벤(stilbene)과에 속해있으며 몇몇 식물에서 상처나 균에 반응하여 자연적으로 생겨나는 비-플라보노이드 폴리페놀이다1). 레스베라트롤은 흰색 백합의 뿌리에서 발견되었고 포도, 베리, 레드 와인 및 견과류 같은 다양한 식품에 함유되어 있다2).
장과 간에서 레스베라트롤 대사에 관여하는 효소는 무엇인가?
분자의 형태는 trans-레스베라트롤과 cis-레스베라트롤의 두 개의 이형체로 존재하는데, 이 2가지 중 trans의 형태가 상대적으로 안정하다3). 특히, 레스베라트롤은 phase II 효소에 의해 장과 간에서 빠르게 대사된다4). 이 대사작용의 최종 산물은 주로 glucuronide와 sulfate derivatives이고, 이 물질들은 결장의 미생물에 의해 대사산물인 dihydroresveratrol로 생성되어 진다5).
레스베라트롤 대사작용의 최종 산물은 무엇인가?
특히, 레스베라트롤은 phase II 효소에 의해 장과 간에서 빠르게 대사된다4). 이 대사작용의 최종 산물은 주로 glucuronide와 sulfate derivatives이고, 이 물질들은 결장의 미생물에 의해 대사산물인 dihydroresveratrol로 생성되어 진다5). 레스베라트롤은 심혈관 질환 및 암과 같은 다양한 질병을 예방하거나 감소시킬 수 있고 염증과 산화 스트레스를 감소시키고, 수명을 연장 시킨다6,7).
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