Objectives: Gyejibokryeong-hwan (GBH), a traditional Korean herbal medicine, has been widely used for the treatment of the blood stasis syndrome. This study is purposed to analyze the experimental research trend of GBH in Korea for developing further research plan. Methods: A search of Korean resear...
Objectives: Gyejibokryeong-hwan (GBH), a traditional Korean herbal medicine, has been widely used for the treatment of the blood stasis syndrome. This study is purposed to analyze the experimental research trend of GBH in Korea for developing further research plan. Methods: A search of Korean research database-Oasis, RISS and KISS- and Pubmed was carried out for publications until 2015, for the words, 'Guizhifulingwan', ‘Gyejibokryeonghwan’, or ‘Keishibukuryogan’. Then study selection is conducted according to PRISMA guidelines, studies not related or using modified formula or administered for human are excluded, 48 studies are included in this review, finally. We analyzed studies by research method, subject, outcome measure, and result of the study. Results: There were 31 in vivo studies about the effect of GBH on platelet aggregation, anti-oxidant, blood viscosity, and hypercholesterolemia, etc. 12 in vitro studies were about the effect of GBH on the cervical carcinoma, chronic kidney disease, uterine myoma, hepatocarcinoma, atherosclerosis, cancer chemo-prevent. 9 ex vivo studies were about the effect of GBH on the platelet aggregation, chronic kidney disease, ovaulatory disorder, and rheumarthritis.Conclusions: We proposed the translational research of GBH involving scientific discoveries and developing practical applications by investigating the concept of blood stasis syndrome in terms of current physiopathological mechanism.
Objectives: Gyejibokryeong-hwan (GBH), a traditional Korean herbal medicine, has been widely used for the treatment of the blood stasis syndrome. This study is purposed to analyze the experimental research trend of GBH in Korea for developing further research plan. Methods: A search of Korean research database-Oasis, RISS and KISS- and Pubmed was carried out for publications until 2015, for the words, 'Guizhifulingwan', ‘Gyejibokryeonghwan’, or ‘Keishibukuryogan’. Then study selection is conducted according to PRISMA guidelines, studies not related or using modified formula or administered for human are excluded, 48 studies are included in this review, finally. We analyzed studies by research method, subject, outcome measure, and result of the study. Results: There were 31 in vivo studies about the effect of GBH on platelet aggregation, anti-oxidant, blood viscosity, and hypercholesterolemia, etc. 12 in vitro studies were about the effect of GBH on the cervical carcinoma, chronic kidney disease, uterine myoma, hepatocarcinoma, atherosclerosis, cancer chemo-prevent. 9 ex vivo studies were about the effect of GBH on the platelet aggregation, chronic kidney disease, ovaulatory disorder, and rheumarthritis.Conclusions: We proposed the translational research of GBH involving scientific discoveries and developing practical applications by investigating the concept of blood stasis syndrome in terms of current physiopathological mechanism.
이에 본 연구에서는 계지복령환에 대한 국내외의 실험 연구를 조사하여 계지복령환의 효능과 기전을 확인하고 연구 주제별로 정리하고 고찰하였다.
제안 방법
선별된 48개의 논문을 in vitro 실험연구, ex vivo 실험연구, in vivo 실험연구로 분류하였고, 각 연구는 연구주제, 실험모델, 평가지표, 결과, 서지사항의 항목을 정리하고 연구주제와 발표년도 순으로 정렬하였다. 또한 연구를 통해 확인된 계지복령환의 생리활성기전과 병증에 대한 주요효과 및 반응지표를 범주를 나누어 분석하고 종합하였다.
선별된 48개의 논문을 in vitro 실험연구, ex vivo 실험연구, in vivo 실험연구로 분류하였고, 각 연구는 연구주제, 실험모델, 평가지표, 결과, 서지사항의 항목을 정리하고 연구주제와 발표년도 순으로 정렬하였다. 또한 연구를 통해 확인된 계지복령환의 생리활성기전과 병증에 대한 주요효과 및 반응지표를 범주를 나누어 분석하고 종합하였다.
연구 주제별 분석은 선별된 48개의 논문을 대상으로 in vitro⋅ex vivo⋅in vivo 실험연구로 나누어 논문의 주제별로 분석하였다.
대상 데이터
국내의 연구는 한국 학술 정보(KISS), 한국 교육 학술 정보원(KERIS), 전통의학정보포털(OASIS)에서 검색 범위를 2015년까지 발표된 학위논문 및 학회지에 게재된 논문으로 제한하고 ‘계지복령환’, ‘Gyejibokryeong-hwan’, ‘Gyejibokryeonghwan’, ‘桂枝茯苓丸’으로 검색하여 수집하였다. 국외의 연구는 Pubmed에서 검색 범위를 2015년까지 발표된 논문으로 제한하고 ‘Guizhifulingwan’, ‘Gyejibokryeonghwan’ ‘Keishibukuryogan’로 검색하여 원문이 지원되는 논문으로 한정하여 수집하였다.
국내의 연구자료는 OASIS에서 26개, RISS에서 51개, KISS에서 13개의 논문이 검색되어 총 90개의 논문 중 각각의 데이터베이스에서 중복 검색된 50개의 논문을 제외하고 40개의 논문의 제목과 초록을 검토하여 계지복령환과 관계가 없는 연구 7건, 효능과 관계가 없는 연구 2건, 인체 대상으로 투여한 경우 5건, 실험연구가 아닌 연구 2건, 전문을 열람할 수 없는 2개의 논문을 제외한 후 22개의 논문을 연구 대상으로 선정하였다.
국내의 연구는 한국 학술 정보(KISS), 한국 교육 학술 정보원(KERIS), 전통의학정보포털(OASIS)에서 검색 범위를 2015년까지 발표된 학위논문 및 학회지에 게재된 논문으로 제한하고 ‘계지복령환’, ‘Gyejibokryeong-hwan’, ‘Gyejibokryeonghwan’, ‘桂枝茯苓丸’으로 검색하여 수집하였다. 국외의 연구는 Pubmed에서 검색 범위를 2015년까지 발표된 논문으로 제한하고 ‘Guizhifulingwan’, ‘Gyejibokryeonghwan’ ‘Keishibukuryogan’로 검색하여 원문이 지원되는 논문으로 한정하여 수집하였다.
국외의 연구자료는 Pubmed에서 63개의 논문이 검색되어 제목과 초록을 검토하여 계지복령환과 관계가 없는 연구 3건, 효능과 관계가 없는 연구 1건, 인체 대상으로 투여한 경우 25건, 전문을 열람할 수 없는 8개를 제외한 후 26개의 논문을 연구 대상으로 선정하였다.
성능/효과
* TC : Total Cholesterol † LDL : Low-density Lipoprotein Cholesterol ‡ HDL : High-density Lipoprotein Cholesterol § 8-OHdG : 8-hydroxy-2-deoxyguanosine ∥ VCAM-1 : Vascular Adhesion Molecule-1 ¶ NOS : Nitric Oxide Synthase ** FDP : Fibrinogen Degradation Product ++ PT : Prothrombin Time ‡‡ PTT : Partial Thromboplastin Time §§ SOD : Super Oxide Dismutase ¶¶ CGRP : Calcitonin Gene-related Peptide *** ICAM-1 : Intercellular Adhesion Molecule-1 ††† RMP4 : Retinol-binding Protein 4 ‡‡‡ AGEs : Advanced Glycation End Products
* TC : Total Cholesterol † LDL : Low-density Lipoprotein Cholesterol ‡ HDL : High-density Lipoprotein Cholesterol § 8-OHdG : 8-hydroxy-2-deoxyguanosine ∥ VCAM-1 : Vascular Adhesion Molecule-1 ¶ NOS : Nitric Oxide Synthase ** FDP : Fibrinogen Degradation Product ++ PT : Prothrombin Time ‡‡ PTT : Partial Thromboplastin Time §§ SOD : Super Oxide Dismutase ¶¶ CGRP : Calcitonin Gene-related Peptide *** ICAM-1 : Intercellular Adhesion Molecule-1 ††† RMP4 : Retinol-binding Protein 4 ‡‡‡ AGEs : Advanced Glycation End Products
2. 계지복령환 실험연구를 정리한 결과 활용가능한 질환의 범위는 동맥경화증, 혈전증, 자궁의 양성 및 악성종양, 간의 악성종양, 지방간 및 간염, 신기능부전, 당뇨 및 고지혈증 등의 대사질환, 갱년기의 안면홍조, 배란장애, 발기장애 등으로 조사되었다.
계지복령환의 효능에 따른 주요 실험지표의 변화를 살펴보면 platelet, fibrinogen, PATI value를 증가시키고 혈소판 응집, PT, PTT, FDP, 혈액점도를 감소시켜 항혈전 효능을 나타냈으며, Lipid peroxide, 8-OHdG, Atherosclerotic area, Endothelial celluar damage, cAMP, cGMP, Tyrosyl-phosphorylation을 감소시키고 LDL oxidation resistancy, Antihaemolysis 활성도를 증가시켜 항동맥경화 효능을 확인하였다. 또한 glutathion, SOD 유전자 발현 및 활성도, catalase 활성도를 증가시키고 Lipid peroxide, NO, NOS, VCAM-1을 감소시켜 항산화 효능을 나타내었고, caspase-3, caspase-9 활성도와 Bcl-2 발현을 증가시키고 세포증식, COX-1, COX-2, MAP Kinase 활성도를 감소시켜 항종양 효능을 보였으며, TC, LDL, Leptin, 지방세포크기를 감소시키고 leptin, insulin, adiponectin 를 감소시켜 항지질 효능을, IL-6, IL-8, TNF-α를 감소시켜 항염증 효능을 보이는 것으로 확인 되었다(Fig.
계지복령환의 효능에 따른 주요 실험지표의 변화를 살펴보면 platelet, fibrinogen, PATI value를 증가시키고 혈소판 응집, PT, PTT, FDP, 혈액점도를 감소시켜 항혈전 효능을 나타냈으며, Lipid peroxide, 8-OHdG, Atherosclerotic area, Endothelial celluar damage, cAMP, cGMP, Tyrosyl-phosphorylation을 감소시키고 LDL oxidation resistancy, Antihaemolysis 활성도를 증가시켜 항동맥경화 효능을 확인하였다. 또한 glutathion, SOD 유전자 발현 및 활성도, catalase 활성도를 증가시키고 Lipid peroxide, NO, NOS, VCAM-1을 감소시켜 항산화 효능을 나타내었고, caspase-3, caspase-9 활성도와 Bcl-2 발현을 증가시키고 세포증식, COX-1, COX-2, MAP Kinase 활성도를 감소시켜 항종양 효능을 보였으며, TC, LDL, Leptin, 지방세포크기를 감소시키고 leptin, insulin, adiponectin 를 감소시켜 항지질 효능을, IL-6, IL-8, TNF-α를 감소시켜 항염증 효능을 보이는 것으로 확인 되었다(Fig. 2).
1. 실험적 연구에서 계지복령환은 항염, 항지질, 항산화, 항종양, 면역증강, 호르몬 및 사이토카인 분비 조절능을 가진 것을 확인하였다.
어혈증의 대표적인 처방인 계지복령환에 대하여 선정된 48편을 통하여 기존의 국내외 연구 동향을 분석한 결과, 현재까지 실험연구를 통해 항동맥경화, 항혈전, 항산화, 항지질, 항염증, 종양증식억제, 진통, 신경세포 보호, 혈관기능 개선, 배란기능개선 등의 효능이 확인되었으며 활용가능한 질환의 범위는 동맥경화증, 혈전증, 자궁의 양성 및 악성종양, 간의 악성종양, 지방간 및 간염, 신기능부전, 당뇨 및 고지혈증 등의 대사질환, 갱년기의 안면홍조, 배란장애, 발기장애 등으로 조사되었다(Table 1, 2, 3).
정 등6)의 연구에 따르면, 국내에 발표된 계지복령환 임상연구는 월경통, 갱년기증후군, 교통사고 후 통증을 대상으로 하였고, 월경통, 불임, 붕루 등 부인과 질환과 전립선 질환, 뇌경색에 대한 치험례가 있는 것으로 조사되었다. 이를 바탕으로 고찰해볼 때, 다수의 실험 연구에서 계지복령환이 어혈증에 효과가 있다는 가설에서 어혈을 혈액순환장애의 개념으로 이해하고 동맥경화 및 혈전생성을 억제하는 효능을 확인하였으나 상기 주제의 다수의 실험연구가 임상연구까지 이어지지는 않았다는 점을 알 수 있었다. 또한 고전적으로 계지복령환의 적응증으로 알려져 있는 자궁경부암, 자궁근종 및 간암, 만성신부전 등에 대한 계지복령환의 효과가 실험연구를 통해 밝혀진 바 있으나 임상연구를 통해 확인된 것을 발견하기는 어려웠다.
후속연구
본 연구는 고찰의 범위를 실험연구에 한정하여 임상연구의 동향을 체계적으로 분석하지 못했다는 점, 국외 연구의 검색 데이터 베이스를 Pubmed에 한정하였다는 부족한 점이 있으나, 현재까지 진행된 계지복령환 실험연구의 동향을 파악하여 향후 실험연구 및 임상연구를 계획할 때 참고할 수 있는 기초자료를 확보하고, 효율적인 연구를 위한 몇 가지 의견을 제시했다는 점에서 의의가 있다. 본 연구 결과를 바탕으로 계지복령환의 어혈증 개념을 확대한 다양한 만성 난치성 질환에 대한 연구, 전임상과 임상의 연계성이 강화된 중개연구를 제안하는 바이다.
현재 식약처에 등록된 계지복령환의 효과57)는 비교적 체력이 있고 때로는 하복부통, 어깨결림, 머리 무거움, 어지러움, 상기되어 발의 차가움 등을 호소하는 사람의 월경이상, 월경불순, 월경통, 갱년기장애, 어깨결림, 어지러움, 머리 무거움, 타박상, 동창, 기미 등으로 한정되어 있는데, 위의 실험연구 결과를 바탕으로 임상에 적용할 수 있도록 중개연구가 진행되어 그 유효성을 확인한다면 고지혈증, 동맥경화증, 자궁근종 및 종양, 배란장애 등의 각종 어혈 병증에 활용 범위를 확대할 수 있는 근거를 마련할 수 있을 것으로 생각된다.
Jung H. Review on the study of Gyejibokryeong-hwan. Thesis collection of research institute of Korean medicine of Daejeon university. 2015;24(1):47-60.
Kim YG, et al. A study on inhibitory effects of Gaejiboknyunghwan on growth of uterine cancer cell and activity of MAP kinase. The Journal of Oriental Obstetrics & Gynecology. 2002;15(1):31-43.
Chae HJ. The Study of Ge-Jee-Bok-Ryung-Hwan-induced Apoptosis in Human cervical carcinoma Hela cells. The Graduate School of Won Kwang University. 2004.
Hwang DS, et al. Inhibitory Effects of Gaejibokryunghwan on Cell Proliferation in HeLa Cells. J Korean Oriental Med. 2006;27(1):23-35.
Lee SK, et al. Effect of Geijibokryunghwan on human hepatocarcinoma cells. Korean J. Oriental Physiology & Pathology. 2003;17(2):568-73.
Joo ST. Effects of the Geijibokryunghwan on carrageenan-induced inflammation and COX-2 in hepatoma cells. The Graduate School of Dongguk University. 2002.
Kim KH. The antiplatelet activity of Geijibokryunghwan by inhibition of phospholipase C and TxB2 synthetase. The Graduate School of Dongguk University. 2003.
Sekiya N, et al. Inhibitory effects of Keishi-bukuryo-gan on free radical induced lysis of rat red blood cells. Phytotherapy Research. 2002;16(4):373-6.
Jeong SJ, et al. Anti-inflammatory Actions of Herbal Formula Gyejibokryeong-hwan Regulated by Inhibiting Chemokine Production and STAT1 Activation in HaCaT Cells. The Pharmaceutical Society of Japan. 2015;38(3):425-34.
Yoshihisa Y, et al. The Traditional Japanese Formula Keishibukuryogan Inhibits the Production of Inflammatory Cytokines by Dermal Endothelial Cells. Mediators of Inflammation. 2010; 2010:1-8.
Kim JH, Baek SH. A study on inhibitory effects of Gaejiboknyunghwan on growth of uterine myoma cell and activity of MAP kinase. The Journal of Oriental Obstetrics & Gynecology. 2001;14(2):85-101.
Noguchi M, et al. Skin temperature rise induced by calcitonin gene-related peptide in gonadotropin-releasing hormone analogue-treated female rats and alleviation by Keishi-bukuryo-gan, a Japanese herbal medicine. Life Sci. 2005;76(18):2079-90.
Shimada Y, et al. Protective effect of Keishi-bukuryo-gan and its constituent medicinal plants against nitric oxide donor-induced neuronal death in cultured cerebellar granule cells. Phytomedicine. 2004;11:404-10.
Choi MH. Effect of the Geijibokryunghwan water extracts on stimulus-induced superoxide generation and tyrosyl phosphoylation in human neutrophils. The Graduate School of Dongguk University. 2002.
Kim HG, et al. Influence of Geijibokryunghwan on Platelet Aggregation, Cyclic AMP, Cyclic GMP, TXA2, Cs2+ Mobilization, Tyrosine Phosphorylation of PLC-γ2 and IP3 in Activated Platelets. Korean J. Oriental Physiology & Pathology. 2004;18(6):1860-8.
Kim JG, et al. An Experimental Study on the Effect of Geijibokryunghwan, Dangguijakyaksan and Each Constituent Herb on Inhibition of Platelet Aggregation. The Journal of The Korea Institute of Oriental Medical Diagnosis. 2000;4(2):71-84.
Kim JG, Park SD, Park WH. Effect of Geijubokryunghwan and each constituent herb on inhibition of platelet aggregation. Dongguk J. The Institute of Oriental Medicine. 2000;8(2):115-29.
Terawaki K, et al. Keishibukuryogan, a Traditional Japanese Medicine, Inhibits Platelet Aggregation in Guinea Pig Whole Blood. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2015;2015:1-8.
Yi IH. A Study on the inhibitory effect of Gaejibokryungwhan on the growth of Human Uterine Myomal Cells. The Graduate School of Kyung Hee University. 2002.
Yasui T, et al. Stimulatory effect of the herbal medicine Keishi-bukuryo-gan on a cytokine-induced neutrophil chemoattractant, in rat ovarian cell culture. American Journal of Reproductive Immunology. 2003;50(1):90-7.
Kwon YK, et al. The Experimental Studies Of The Kaejibokryungwhan, Sobokchugeotang And Dohongsamultang On The Mesangial Cell Proliferation And Fibronectin Synthesis. Korean J Orient Int Med. 2003;24(1):94-103.
Ogawa K, et al. Identification of a predictive biomarker for the beneficial effect of a Kampo(Japanese traditional) medicine Keishibukuryogan in rheumatoid arthritis patients. Clinical Biochemistry. 2007;40(15):1113-21.
Kim BJ. A study on reduction of atherosclerosis and hypercholesteremia by Geijibokryunghwan in cholesterol-fed rabbits. The Graduate School of Dongguk University. 2003.
Sekiya N, et al. Keishi-bukuryo-gan Preserves the Endothelium Dependent Relaxation of Thoracic Aorta in Cholesterol-fed Rabbit by Limiting Superoxide Generation. Phytotherapy Research. 2002;16(6):524-8.
Sekiya N, et al. Oren-gedoku-to and Keishi-bukuryo-gan-ryo Inhibit the Progression of Atherosclerosis in Diet-Induced Hypercholesterolemic Rabbits. Biological & Pharmaceutical bulletin. 2005;28(2):294-8.
Nozaki K, et al. Effects of Keishibukuryogan on vascular function in adjuvant-induced arthritis rats. Biological & Pharmaceutical bulletin. 2007;30(6):1042-7.
Han SS. A study on the effects of Guizhifulingwan on thrombosis and elevated blood viscosity. The Graduate School of Kyung Hee University. 1992.
Kim SH, Moon JM. Effects of Kyejibokryounghwan, Jeodangtang, Kyejibokryounghwan & Jeodangtangon on Intravasclar Coagulation Induced by Endotoxin in Rats. Korea Institute of Science and Technology Information. 1996;4(2):91-103.
Lee PR, Ahn GS, Choi SH. Study on the Effects of Guizhifulingwan and Its Components on Dextran-Induced Blood Stasis and HA-Induced Elevated Blood Viscosity Models. Journal of Kyung Hee Oriental Medicine College. 1996;19(2):39-67.
Goto H, et al. Effects of Keishi-bukuryo-gan on vascular function and hemorheological factors in spontaneously diabetic(WBN/kob) rats. Phytomedicine. 2004;11(2-3):188-95.
Hong YP, RO SH. Effects of Geagibokrounghwan on superoxide dismutase gene expression in experimental mouse fed cholesterol. The Korean Journal of Oriental Medical Prescription. 1998;6(1):215-26.
Lee SH, Park SD, Park WH. Antiocidant effects of Geagibokrounghwan in experimental mouse fed cholesterol. Dongguk J. The Institute of Oriental Medicine. 1999;8(1):35-49.
Noguchi M, et al. Effects of the Japanese herbal medicine Keishi-bukuryo-gan and 17β-estradiol on calcitonin gene-related peptide-induced elevation of skin temperature in ovariectomized rats. Journal of Endocrinology. 2003;176(3):359-66.
Noguchi M, et al. Effects of 17β-estradiol and the Japanese herbal medicine Keishi-bukuryo-gan on the release and synthesis of calcitonin gene-related peptide in ovariectomized rats. Journal of Pharmacological Sciences. 2003;93(1):80-6.
Qian W, et al. Effects of Kampo Formulas on the Progression of Hypercholesterolemia and Fatty Liver Induced by High-Cholesterol Diet in Rats. Yonago Acta medica. 2014;57(4):147-58.
Fujimoto M, et al. Evidence-Based Efficacy of Kampo Formulas in a Model of Non Alcoholic Fatty Liver. Experimental Biology&Medicine. 2008;233(3):328-37.
Takahashi Y, et al. Inhibitory effects of Japanese herbal medicines Sho-saiko-to and Juzen-taiho-to on nonalcoholic steatohepatitis in mice. PLoS ONE. 2014;9(1):1-9. Available from: URL: http://journals.plos.org/plosone/article/asset?id10.1371%2Fjournal.pone.0087279.PDF
Takahashi Y, et al. Japanese herbal medicines Shosaikoto, Inchinkoto, and Juzentaihoto inhibit high-fat diet-induced nonalcoholic steatohepatitis in db/db mice. Pathology International. 2014;64(10):490-8.
Nakagawa T, et al. Protective effects of Keishibukuryogan on the kidney of spontaneously diabetic WBNKob rats. Journal of Ethnopharmacology. 2007;110(2):311-7.
Nakagawa T, et al. Keishibukuryogan Reduces Renal Injury in the Early Stage of Renal Failure in the Remnant Kidney Model. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2011;2011:1-8.
Ha DJ, Jeong KS, Lee KN. Kaejibokryungwhan on analgesic, anti-inflammation, anti-convulsion, muscle relaxation and changes of body temperature through experimental animals. The Journal of Korean Oriental Medical Society. 1995;16(1):339-50.
Mori T, et al. Suppression of Spontaneous Development of Uterine Adenomyosis by a Chinese Herbal Medicine, Keishi-Bukuryo-Gan, in Mice. Planta Medica. 1993;59(4):308-11.
Kim JW. Effects of Geiji-BokryungHwan on the smooth muscle cell and endothelial cells of the corpus cavernosum in hypercholesterolemic rat. The Graduate School of Dongguk University. 2004.
Norimoto H, et al. Effects of Keishibukuryoganryokayokuinin(Gui-zhi-fu-ling-wanliao-jia-yiyiren) on the epidermal pigment cells from DBA2 mice exposed to ultraviolet B(UVB) and or progesterone. The Pharmaceutical Society of Japan. 2011;131(11):1613-9.
Park B, et al. Conceptualization and utilization of blood stasis syndrome among doctors of Korean medicine: results of a web-based survey. Am J Transl Res. 2014;22:6(6):857-68.
Park BK, et al. Korean studies on blood stasis: an overview. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:1-7.
Ministry of Food and Drug Safety. Online Medicine library(cited Nov 20, 2013). Available from: URL: http://drug.mfds.go.kr/html/bxsSearchDrugProduct.jsp?item_Seq201310189
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.