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문제 정의
- 이에 저자는 주목의 진통 효과를 검증하고 임상에서의 활용도를 높이는 방안을 모색하기 위해 연구를 시행하였다. Rat의 태계(KI03)에 서로 다른 추출 방식의 주목약침 (Taxus cuspidata pharmacopuncture, TCP)을 주입하고 formalin으로 통증을 유발시킨 후, USV 분석과 혈액 및 혈청학적 변화 등을 관찰하여 유의한 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.
- 특히, 주목 추출물 성분의 항암 효과가 알려지면서 이를 활용한 항암제 개발과 관련한 연구가 활발하게 진행되고 있으나32) , 암 환자 관리에 있어 중요한 통증 조절과 관련한 연구는 많이 부족한 실정이다. 이에 본 연구에서는 임상에서의 활용성을 높이기 위해 약침제제로써의 주목의 통증 조절 효과에 대하여 규명하고 추출 방식에 따른 효능의 차이를 알아보고자 실험을 진행하였다.
- 이에 저자는 주목의 진통 효과를 검증하고 임상에서의 활용도를 높이는 방안을 모색하기 위해 연구를 시행하였다. Rat의 태계(KI03)에 서로 다른 추출 방식의 주목약침 (Taxus cuspidata pharmacopuncture, TCP)을 주입하고 formalin으로 통증을 유발시킨 후, USV 분석과 혈액 및 혈청학적 변화 등을 관찰하여 유의한 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.
- Early phase는 formalin의 처치 후에 1차구심성 섬유의 활성도가 증가한 상태이고, late phase는 자극으로 인한 말초조직에서의 염증성 반응 또는 중추 신경계의 변화 등에 의해 early phase에 비해 활성도가 감소된 구심성섬유에도 불구하고 통증이 오랫동안 지속적으로 나타나는 상태이다33) .이와 같이 formalin 처치는 두 가지 형태의 통증 양상을 모두 관찰할 수 있는 통증 모델로써 많은 실험에 응용되고 있으며, 본실험에서는 유해자극 전체 내에 주입된 주목약침이 formalin으로 유도될 통증에 대하여 어떤 기전과 수준으로 예방적 진통 효과 혹은 지속적 진통 효과를 가지는지 알아보기 위해 적용되었다.
- 기본적으로 氣血의 순환장애를 증상 발생의 원인으로 보며, 구체적으로 寒, 熱, 七情, 痰飮, 瘀血, 飮食 및 勞倦 등에 의해서 발생하는 것으로 여긴다25) . 치료는 병인 제거를 위주로 하되 증상의 완화를 부수적으로 겸하며, 원인에 따라 적절하게 치료법을 선택하여 氣血暢達과陰陽調和 하는 것을 최종 목표로 한다. 치료 방법에는 침구치료, 한약치료, 약침치료 및 추나치료 등이 있으며, 최근에는 침구치료와 한약치료의 장점을 결합한 약침요법에 대한 관심도가 높아져 이에 대한 연구 및 임상활용이 많아지고 있다9) .
제안 방법
- Avisoft RECORDER program을 이용하여 rat의 안정화를 확인하기 위한 base-line 분석 및 각 군별 처치가 끝난 후의 USV를 측정하였다. 일반적으로 rat이 고통을 느낄 때 내는 파장인 18~30 kHz20) 영역의 녹음된 파장을 잘라Pulse trainAnalysis하여 지정된 음역대에서 rat이 발성한소리의횟수를기록하였다.
- KI03에 처치한 주목약침의 진통효과 및 추출방식에 따른 효능의 차이를 알아보기 위하여 formalin으로 통증을 유발한 rat의 USV 분석과 혈액 및 혈청학적 변화 등을 관찰한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.
- 0으로 조정하였으며, 제조한 모든 약침액의 농도를 5 %로 동일하게하였다. Ministart syringe filter(0.2 um, Sartorius, Germany)로 필터 후 insulin syringe(0.3 mL, 31 gauge, BD Medical, France)를 사용하여 다음의 연구방법 중 각 군별 처치에 따라 처치하였다.
- Rat은 USV 분석 동안 일반적인 통증 행동의 양상과 유사한패턴을보였고, 피부의 이상반응은 관찰되지 않았다. Rat에 formalin을 처치하여 통증을 유발한 후 18~30 kHz 영역의 USV를 분석 프로그램을 이용하여 측정한 결과, 그 파형 및 수치는 다음과 같았다(Fig. 2).
- Substance P의 활성도는 혈장substance P의 농도측정을 통해 분석하였다.
- USV 분석 종료 후 rat에 isoflurane 흡입마취를 진행후 개복하여 복부 하대정맥으로부터 혈액을 채취하였다. 채취된 혈액은 EDTA 처리 후 4 ℃에서 15분간 원심분리한 후 혈장을 수집하여 시료 분석 실시 전까지 –80 ℃에 보관하였다.
- Formalin test를 시행하기 전, normal saline과 주목약침은 rat의 우측 KI03에 처치하였고, 이후 normal saline과 formalin은 rat의 우측 뒷발에 처치하였다. 결과는 USV 분석과 혈액 및 혈청학적 변화를 측정하여 분석하였다.
- 두 번째 처치에 해당하는 formalin test는 약침 자극에 의한 통증을 배제하기 위하여 첫번째 처치 후 35분간의 흡수 및 진정과정을 거친 후 5 % formalin을 처치하여 통증을 유발시켰고, 유도된 통증의 적절성 여부는 정상군과 대조군을 비교하여 확인했다.
- 두번째처치에서각각의 normal saline 과 formalin은 모두 rat의 우측 뒷발에2㎜ 깊이로 40uL 용량을 처치하였다. 두 차례의 처치에서 물질의 주입은 모두 동일한 제품의 insulin syringe로 진행했다.
- 혈청 AST와 ALT를 각각의 기질액(Asan kit, 서울, 대한민국)에 가하여 일정한 온도(37 ℃)와 시간(AST : 60분, ALT : 30분) 동안 반응시켜 pyruvate로전환되게 하였고, 여기에 발색용액을 각각 가하여 실온에서 반응시켰다. 발색용액첨가20분 후에 0.4 N NaOH 10 mL와 혼합하여 다시 10분 동안 반응시킨 후, 분광 광도계를 통해 490~530 nm에서 흡광도의 측정을 시행하였고, 표준곡선과 비교하여 농도를 환산하였다. 혈장은각각200 uL, 기질액과 발색용액은 각각 1 mL를 사용하였고, 기질액은모두혼합전37℃에서5분정도방치한 후 사용하였다.
- lab-chow 식이[㈜제일사료, 경기도, 대한민국]로 1주 동안 안정화시킨 후 사용하였다. 사육 기간 동안 온도 24℃, 상대습도 55 %를 유지시키고 오전 8시에서 오후 8시까지 12시간 명암주기를 유지하여 3마리씩 케이지에서 사육하였으며, 1주간의 적응기간 후 randomized block design에 의해 각각의 군으로 나누어 실험하였다. 실험 진행 시 rat의 스트레스를 최소화시키기 위하여 각각 방음케이지에 넣어 최소 40분 이상의 적응시간을 가진 후 Avisoft RECORDER program(Avisoft bioacoustics, Germany)을 사용하여 base line을 20분간 측정하여 안정화를 확인하였다.
- 사육 기간 동안 온도 24℃, 상대습도 55 %를 유지시키고 오전 8시에서 오후 8시까지 12시간 명암주기를 유지하여 3마리씩 케이지에서 사육하였으며, 1주간의 적응기간 후 randomized block design에 의해 각각의 군으로 나누어 실험하였다. 실험 진행 시 rat의 스트레스를 최소화시키기 위하여 각각 방음케이지에 넣어 최소 40분 이상의 적응시간을 가진 후 Avisoft RECORDER program(Avisoft bioacoustics, Germany)을 사용하여 base line을 20분간 측정하여 안정화를 확인하였다.
- 실험은 정상군과 대조군에는 normal saline을 처치하고열수추출군, 에탄올추출군및초음파추출군에는각각의 주목약침을 처치하여 35분 후 정상군은 다시 normal saline을처치하고, 정상군을 제외한 나머지 군은 formalin test를 진행하여 통증을 유발하였다. Formalin test를 시행하기 전, normal saline과 주목약침은 rat의 우측 KI03에 처치하였고, 이후 normal saline과 formalin은 rat의 우측 뒷발에 처치하였다.
- 열수 및 에탄올 추출법으로 추출한 용액은 모두부크너깔 때기(Single Piece, 1000 mL, 제이오텍, 대전, 대한민국)에 와트만 여과지(No. 2)(GE Healthecare, USA)를 깔고 감압여과 후 농축기(COSMOS660, 경서 E&P, 인천, 대한민국)에서 1차 농축을 실시하였고, 약5~10 brix 정도의 1차 농축액은 7,000 rpm 에서 20분 동안 원심분리기(Hanil Continent-R, 한일과학산업, 인천, 대한민국)로 원심분리하여 2차 여과한 후 동결건조기(Pilot, 일신바이오베이스, 경기도, 대한민국)에서 건조하여 시료를 초음파 추출법의 경우, 열수 추출한 동결건조물에 70 % 에탄올을 원료의 10배가 되도록 용매로 사용하여 초음파추출기(NXCS-1200, 고도 기연, 경기도, 대한민국)로 2시간 동안 추출하였고, 45~50 ℃ 수욕상에서 4시간 동안 감압 농축시킨 후 –84 ℃, 압력 0.12mbar로 동결건조시켰다.
- 주목약침의 진통 효과와 함께 추출 방식에 따른 효능 차이를 비교하기 위해 정상군(NOR)과 대조군(CON), 주목의 열수 추출군(W), 에탄올 추출군(E) 및 초음파 추출군(U)등 총 5개의 군으로 분류하였으며, 각 군마다 6마리의 rat 으로 구성하였다.
- 첫 번째 처치에서 각각의 normal saline과 주목약침은 모두 rat의 우측 KI03에 피부로부터 3~4 ㎜ 깊이로 40 uL 용량을처치하였고, rat의KI03 위치는골도분촌에의해 인체에 상응하는 부위인 뒷발 경비골 내과의 후방 함요처를취하였다19) .두번째처치에서각각의 normal saline 과 formalin은 모두 rat의 우측 뒷발에2㎜ 깊이로 40uL 용량을 처치하였다.
- 혈장 Substance P 농도의 측정은 Substance P와 Substance P AChE의Substance P결합특정항체로의 경쟁결합원리를 이용한 Substance P EIA Kit(Caymanchem, USA)를 사용하여 분석하였고, Substance P 항체가 부착된 96-well plate에 표본 및 Substance EIA 항혈청을 분주하여 4 ℃에서 1일 동안 보관한 후 5회 세척하여 Ellman's Reagent(5,5' - dithiobis - (2 - nitrobenzoic acid), DTNB)와 상온에서 90분 동안 반응 시킨 후 405 nm에서 흡광도를 측정하였다.
- 을 적용하였다. 혈청 AST와 ALT를 각각의 기질액(Asan kit, 서울, 대한민국)에 가하여 일정한 온도(37 ℃)와 시간(AST : 60분, ALT : 30분) 동안 반응시켜 pyruvate로전환되게 하였고, 여기에 발색용액을 각각 가하여 실온에서 반응시켰다. 발색용액첨가20분 후에 0.
대상 데이터
- ㈜토종마을(서울, 대한민국)에서 구입한 건조된 주목(충청북도, 대한민국)의 수피 및 가지와 잎을 물로 세척한 후 사용하였다.
- 본 연구의 실험동물은 ㈜효창사이언스(대구, 대한민국)에서 구매한 총 30마리의 체중 200~250 g인 7주령 수컷 SD-rat이었다. lab-chow 식이[㈜제일사료, 경기도, 대한민국]로 1주 동안 안정화시킨 후 사용하였다.
- 해부학적으로는 경골신경이 지나가는 부위로 발바닥과 연관성이 있다8) . 이러한 경혈학, 신경생리학적인 근거와 더불어 본 실험에서의 유효성 검정을 위해 실시한 사전 검사에서 족삼리(足三里,ST36)와 KI03에 각각 주목약침을 단회처치한 후 USV 결과를 비교했을 때 상대적으로 높은 진통 효과를 보인 KI03를 실험에 사용할 혈위로 선정하였다.
- 혈청 AST에 처치한 기질액은 αKetoglutarate, L-aspartate이고, 혈청 ALT에 처치한 기질액은 α-Ketoglutarate, D,L-alanine이며, 발색용액은2, 4-dinitrophenylhydrazine을 사용하였다.
데이터처리
- 모든 실험결과는 mean±standarderror(S.E.)로 표시하였고, IBM SPSS Statistics 22.0 program(Statistical package for the social sciences, SPSS Inc. Chicago)을 통해 산출되었다.
- 정상군과 대조군간의 유의성검정을 위해Student’s ttest를 실시하였고, 각 군간의 평균차이에 대한 유의성검정은 One-way ANOVA를 실시하였으며, Duncan’s multiple range test에 의해 p ＜ 0.05 이상의 수준에서 사후검정을 실시하였다.
이론/모형
- 본 연구의 실험동물은 ㈜효창사이언스(대구, 대한민국)에서 구매한 총 30마리의 체중 200~250 g인 7주령 수컷 SD-rat이었다. lab-chow 식이[㈜제일사료, 경기도, 대한민국]로 1주 동안 안정화시킨 후 사용하였다. 사육 기간 동안 온도 24℃, 상대습도 55 %를 유지시키고 오전 8시에서 오후 8시까지 12시간 명암주기를 유지하여 3마리씩 케이지에서 사육하였으며, 1주간의 적응기간 후 randomized block design에 의해 각각의 군으로 나누어 실험하였다.
- 간 독성 분석에는 간세포의 손상과 관련이 있는 AST와 ALT의 활성도를 측정하였고, 분광 광도계(Sunrise, TECAM, Austria)를 사용하여 Reitman-Frankel의 비색 분석법22) 을 적용하였다. 혈청 AST와 ALT를 각각의 기질액(Asan kit, 서울, 대한민국)에 가하여 일정한 온도(37 ℃)와 시간(AST : 60분, ALT : 30분) 동안 반응시켜 pyruvate로전환되게 하였고, 여기에 발색용액을 각각 가하여 실온에서 반응시켰다.
- 추출 방식으로 열추출법, 에탄올 추출법 및 초음파 추출법을 선택하였다. 열수 추출법의 경우, 주목을 부직포에 싸고 원료 중량의 15배에 해당하는 100 % 물을 용매로 사용하여 100 ℃ 상승 후 3시간 동안 추출하였다.
- 혈청 AST에 처치한 기질액은 αKetoglutarate, L-aspartate이고, 혈청 ALT에 처치한 기질액은 α-Ketoglutarate, D,L-alanine이며, 발색용액은2, 4-dinitrophenylhydrazine을 사용하였다.측정에 사용한 표준곡선은 혈청 transaminase 측정용 시약의 매뉴얼을 따랐다.
성능/효과
- 1. 주목약침은 formalin으로 유도된 통증 초기에만 유의한 진통효과를 보였다.
- 2. 주목약침이 진통효과를 보였던 통증 초기에서 추출 방식에 따른 효능의 차이는 없었다.
- 3. 주목약침을 열수 추출법으로 얻은 경우에만 혈장 Substance P의 농도를 유의성 있게 감소시켰다.
- 4. AST와 ALT로 알아본 주목약침의 간독성여부는 추출 방식에 상관없이 정상군이나 대조군과의 유의성 있는 차이가 없었다.
- Late phase의경우, 열수추출군에서197.24 ± 29.91 counts/Num, 에탄올 추출군에서 145.58 ± 49.44 counts/Num로 두 군 모두 대조군의 275.85 ± 84.89 counts/Num와 비교하여 낮게 측정되었고, 초음파 추출군에서 334.10 ± 10.78 counts/Num로 대조군에 비해 높게 측정되었으나 열수 추출군, 에탄올 추출군 및 초음파 추출군 모두 대조군과 비교하여 유의성 있는 차이는 없었다.
- 간 독성 여부를 알아보기 위해 AST와 ALT의 활성도를 분석한 결과 주목약침의 추출 방식에 상관없이 군 간 유의성 있는 차이가 없었다. 이를 통해, 주목약침이 간 독성에 영향을 미치지 않는다는 점을확인 할 수 있었다.
- 이에 주목약침 중 열수추출법을 이용한 약침은 초기 통증 혹은 1차 구심로와 관련된 통증에 확실한 진통 효과가있을 것으로 기대된다. 반면,에탄올추출법과 초음파추출법을 이용한 약침은 USV 분석과 Substance P의 분석결과가 다소 차이가 있고, 대조군과의 비교가 아닌 약침 처치 군 간 비교에서 효과의 유의성 있는 차이가 관찰되었다. 이에 주목의 추출방식에 따라 Substance P 활성에 영향을 주는 약리성분의 수득차이가 있다고 사료되며, 추가적인 연구가 필요할 것으로 판단된다.
- 본 실험의 USV 분석에서 정상군과 대조군을 비교해보면 early phase 혹은 late phase와 무관하게 대조군이 정상군에 비해 모두 유의적으로 높게 측정되어 formalin 처치로 인한 통증이 적절하게 유도되었음을 알 수 있었다.
- 본 실험의 혈장 Substance P의 활성도 분석에서 대조군의 농도가 정상군에 비해 유의하게 높은것을 알 수 있었고, 이는 formalin 통증모델에서 Substance P의 농도가 증가되는 기전이 작용함을 나타낸다. 혈장 Substance P 의 농도는 열수 추출군과 에탄올 추출군에서는 대조군에 비해 감소하였고 초음파추출군에서는 대조군에 비해 증가하였으나, 유의성은 열수추출군에서만 나타났으므로 열수추출법을 통해 추출한 주목약침은 혈장 Substance P의 농도를 효과적으로 감소시켰다고 볼 수 있다.
- 열수 추출군과 에탄올 추출군의 Substance P 농도는 각각11.31±0.73pg/mL, 11.54±0.42pg/mL로 대조군과 비교하여 두 군 모두 농도가 낮았으나 열수 추출군에서만 유의성 있게 낮은 것을 알 수 있었다.
- 간 독성 여부를 알아보기 위해 AST와 ALT의 활성도를 분석한 결과 주목약침의 추출 방식에 상관없이 군 간 유의성 있는 차이가 없었다. 이를 통해, 주목약침이 간 독성에 영향을 미치지 않는다는 점을확인 할 수 있었다.
- 029).이를통해, phase에 상관없이 대조군이 정상군에 비해 모두 유의적으로 높으므로 formalin 처치로 인한 통증이 적절하게 유도되었음을 확인 할 수 있었다.
- 12mbar로 동결건조시켰다. 이에 추출물의 수득률은 열수추출법이 8.5 %, 에탄올 추출법이 7.15 %, 초음파 추출법이 6.53 %였다(Table 1).
- 정상군과 대조군의 earlyphase(0~5분) 및 latephase (20~40분)에 대한 음파측정 비교 시, USV의 측정값이 early phase에서 대조군은 809.25 ± 35.23 counts/ Num로정상군의391.00 ± 57.92 counts/Num보다높 았고(p = 0.001), late phase에서 대조군은 275.85 ±84.89 counts/Num로 정상군의 19.23 ± 2.43 counts/ Num보다 높게 측정되었다(p=0.029).
- 정상군과 대조군의 혈장 Substance P의 농도를 비교했을 때 정상군에서 10.98 ± 0.64 pg/mL, 대조군에서 13.31 ± 0.74 pg/mL로 정상군에 비해 대조군의 Substance P의 농도가 유의성 있게 높은 것을 알 수 있었다(p = 0.038).
- 또한 열수 추출군, 에탄올 추출군 및 초음파 추출군 각각의군간비교에서는유의한차이를보이지않았다. 하지만 late phase(20~40분)에서는 열수 추출군과 에탄올 추출군은 대조군에 비해 수치가 낮았고, 초음파 추출군은 대조군에 비해 수치가 높았으나, 결과적으로 열수 추출군, 에탄올 추출군 및 초음파 추출군 모두 대조군과 비교하여 유의성 있는 차이가없었다. 이를통해 주목약침의 진통효과는 통증 초기에 유효하며 후기에는 유의성이 떨어짐을알 수 있었고, 초기 진통에서도 주목의 추출 방식에 따른 효능의 차이는 적다고 생각된다.
- 본 실험의 혈장 Substance P의 활성도 분석에서 대조군의 농도가 정상군에 비해 유의하게 높은것을 알 수 있었고, 이는 formalin 통증모델에서 Substance P의 농도가 증가되는 기전이 작용함을 나타낸다. 혈장 Substance P 의 농도는 열수 추출군과 에탄올 추출군에서는 대조군에 비해 감소하였고 초음파추출군에서는 대조군에 비해 증가하였으나, 유의성은 열수추출군에서만 나타났으므로 열수추출법을 통해 추출한 주목약침은 혈장 Substance P의 농도를 효과적으로 감소시켰다고 볼 수 있다. 다만, 열수 추출군 혹은 에탄올 추출군을 초음파 추출군과 비교했을 때 혈장 Substance P의 농도 차이가 유의성이 있으므로 추출 방식에 따라 Substance P와 관련된 약리 성분의 수득 차이가 있을 것으로 생각된다.
후속연구
- 다만, 열수 추출군 혹은 에탄올 추출군을 초음파 추출군과 비교했을 때 혈장 Substance P의 농도 차이가 유의성이 있으므로 추출 방식에 따라 Substance P와 관련된 약리 성분의 수득 차이가 있을 것으로 생각된다. Substance P 농도의 감소는 초기 통각신호 전달을 억제하여 통증의 정도가 완화되었음을 의미하는데, 열수 추출법으로 추출한 주목약침의 경우가 이와 관련된 과정을 통해 진통 효과가 나타났다고 볼수있고, 에탄올 및 초음파추출법으로 추출한 주목약침의 경우는 Substance P와 관련된 1차 구심로 경로에 대한 영향력은 떨어지는 것으로 보여 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
- 또한, 주목약침의 농도를 조절하거나 다른 약물을 배합하는 실험 등을 통해 진통 정도와 지속력을 높이는 연구가 필요하며, 수득률과 효능을 높일 수 있는 다양한 추출 방식의개발 및 기존에 밝혀진 항암치료 효과와 더불어 암 환자의 초기 통증 관리와 관련된 연구가 추가적으로 필요할 것으로 사료된다.
- 이상의 실험결과는 KI03에 처치한 주목약침이 formalin으로 유도된 통증모델의 초기통증에 대하여 유의성 있는 진통 효과를 가진 것을 의미하며, 간 독성의 가능성이 없을 것으로 예상되어 추후 임상에서 활용도가 높을 것으로 사료된다. 통증의 기전은 여러가지로 설명되며 formalin 유도 통증의 경우는 앞에서 언급한 early phase와 late phase로 나뉘는데 USV 분석을 통해 얻은 결과를 살펴봤을 때, 주목약침은 early phase에서 말초감작의 1차 구심성 c-fiber 의 활성화를 떨어뜨려 진통효과를 보이나 상대적으로 late phase의 말초 조직에서의 염증성 반응 혹은 중추신경계 감작으로 인한 통증에는영향력이 적은 것으로 보인다.
- 반면에, 1차 감작 경로와 관련된 초기통증지표 중 하나인 혈장 Substance P 활성도의 분석에서는 열수 추출법으로 얻은 주목약침 처치군만 진통 효과의 유의성을보였다. 이에 주목약침 중 열수추출법을 이용한 약침은 초기 통증 혹은 1차 구심로와 관련된 통증에 확실한 진통 효과가있을 것으로 기대된다. 반면,에탄올추출법과 초음파추출법을 이용한 약침은 USV 분석과 Substance P의 분석결과가 다소 차이가 있고, 대조군과의 비교가 아닌 약침 처치 군 간 비교에서 효과의 유의성 있는 차이가 관찰되었다.
- 이에 주목의 추출방식에 따라 Substance P 활성에 영향을 주는 약리성분의 수득차이가 있다고 사료되며, 추가적인 연구가 필요할 것으로 판단된다.
- 향후 Substance P 외에 통증과 관련된 성분 및 반응에 대한 실험을 추가하고 실험 개체수를 늘려서 주목약침에 대한 심화관찰이 필요할 것으로 보인다. 또한, 주목약침의 농도를 조절하거나 다른 약물을 배합하는 실험 등을 통해 진통 정도와 지속력을 높이는 연구가 필요하며, 수득률과 효능을 높일 수 있는 다양한 추출 방식의개발 및 기존에 밝혀진 항암치료 효과와 더불어 암 환자의 초기 통증 관리와 관련된 연구가 추가적으로 필요할 것으로 사료된다.
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